腸道菌群對(duì)機(jī)體營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的代謝研究

郭慧慧，黃帥，王璐璐，韓燕星，蔣建東

·綜述·

腸道菌群對(duì)機(jī)體營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的代謝研究

郭慧慧，黃帥，王璐璐，韓燕星，蔣建東

人體腸道內(nèi)寄居的微生物種類繁多，主要以厭氧菌為主，而且數(shù)量巨大，約為人體細(xì)胞總和的 10 倍［1］。正常的腸道菌群按一定的比例棲息于腸道內(nèi)部，彼此之間互相制約，互相依存，共同維持人體腸道系統(tǒng)的平衡和穩(wěn)定。

人類機(jī)體通過(guò)攝食從外界獲得的各種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)經(jīng)過(guò)胃腸道的消化、吸收供給機(jī)體各種生命活動(dòng)，而那些未消化、吸收的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)入結(jié)腸后，將主要通過(guò)結(jié)腸內(nèi)厭氧菌對(duì)其進(jìn)行發(fā)酵，產(chǎn)生各種代謝產(chǎn)物［2］。這些代謝產(chǎn)物對(duì)維持腸道內(nèi)環(huán)境起著不可忽視的作用。而且，腸道菌群可以利用機(jī)體提供的代謝產(chǎn)物合成多種氨基酸和維生素，補(bǔ)充人體生長(zhǎng)所需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)［3］。但是，一旦宿主與腸道微生物之間的穩(wěn)態(tài)被打破，可能會(huì)誘發(fā)多種疾病，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)腸道菌群的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝與糖尿病、血脂異常、慢性心腦血管疾病、結(jié)腸炎甚至癌癥的發(fā)生、進(jìn)展和預(yù)后都有密切關(guān)系。本文主要介紹腸道菌群對(duì)糖類、膳食纖維、蛋白質(zhì)、氨基酸、脂質(zhì)和維生素等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的代謝以及對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的影響。

1　糖和膳食纖維代謝

食物中的抗性淀粉、低聚糖、非淀粉多糖和膳食纖維等進(jìn)入人體后，不能在胃腸道酶的作用下消化吸收，它們經(jīng)消化道進(jìn)入結(jié)腸內(nèi)，在結(jié)腸厭氧菌作用下，生成含 1 ～ 6 個(gè)碳原子的短鏈脂肪酸（short chain fatty acid，SCFA），其中最主要的是乙酸、丙酸和丁酸，三者比例大約為 3∶1∶1［4-6］。不同的腸道菌群產(chǎn)生不同種類的 SCFA，擬桿菌門以生成乙酸和丙酸為主，而厚壁菌門以生成丁酸為主［7］。那些未消化、吸收的糖和纖維素首先被腸道菌水解成單糖，然后經(jīng)過(guò)菌群無(wú)氧糖酵解途徑生成丙酮酸，再在不同菌群內(nèi)經(jīng)過(guò)不同的代謝途徑生成不同種類的 SCFA［6-7］，詳細(xì)代謝過(guò)程和代謝關(guān)鍵酶分別如圖 1 和表 1 所示。

圖1　乙酸、丙酸和丁酸在腸道菌群內(nèi)的合成途徑

擬桿菌門細(xì)菌首先將丙酮酸氧化成乙酰輔酶 A，然后經(jīng)磷酸乙酰轉(zhuǎn)移酶、乙酸激酶生成乙酸［8］，在生成乙酸時(shí)會(huì)產(chǎn)生 H2和 CO2，而 CO2經(jīng) Wood-Ljungdahl 通路也可生成乙酸，具體為：CO2首先被還原成 CO，然后經(jīng)甲基轉(zhuǎn)移酶與甲基結(jié)合形成乙酸［9］。而且 H2和 CO2在古生菌內(nèi)可生成甲烷，以免副產(chǎn)物堆積阻礙乙酸的生成。

表1　腸道菌產(chǎn) SCFA 的基本情況

在擬桿菌門內(nèi)生成的丙酮酸能與 CO2羧化形成草酰乙酸，經(jīng)加氫、脫水和還原反應(yīng)生成琥珀酸，然后轉(zhuǎn)化成甲基丙二酰輔酶 A 后，再經(jīng)甲基丙二酰輔酶 A 脫氫酶生成丙酰輔酶 A，最后在丙酰輔酶 A∶琥珀酰輔酶 A 轉(zhuǎn)移酶作用下生成丙酸［10］；此外，丙酮酸還可通過(guò)丙烯酸途徑形成丙酸（丙酮酸在乳酸菌內(nèi)被還原成乳酸，經(jīng)脫水、加氫還原生成丙酸）［8］。

丁酸是厚壁菌門的主要代謝產(chǎn)物，丙酮酸首先轉(zhuǎn)化成乙酰輔酶 A，經(jīng)硫解、加氫、脫水、再加氫生成丁酰輔酶 A后，通過(guò)兩種途徑生成丁酸：①丁酰輔酶 A 通過(guò)磷酸丁酰轉(zhuǎn)移酶形成丁酰磷酸，然后在丁酸激酶作用下生成丁酸，其中丁酸激酶是該途徑的限速酶［8， 11］；②丁酰輔酶 A 和乙酸直接經(jīng)丁酰輔酶 A∶乙酰輔酶 A 轉(zhuǎn)移酶生成丁酸和乙酰輔酶 A［12］，該通路將乙酸與丁酸的生成聯(lián)系在一起。而且，乳酸菌也可利用乳酸轉(zhuǎn)化成乙酰輔酶 A，再通過(guò)以上途徑生成丁酸［13］。研究還發(fā)現(xiàn)，有些產(chǎn)丁酸的腸道菌如Clostridium a cetobutylicum 有兩種丁酸激酶 BUK-1 和BUK-2，其中 BUK-1 對(duì)乙酰磷酸也有較高親和性，能催化乙酰磷酸生成乙酸，而 BUK-2 卻只能生成丁酸，基于此，敲除該菌的 buk-1 基因能大大提高丁酸產(chǎn)量［14］。

腸道菌群生成的 SCFA，約 95% 被宿主結(jié)腸細(xì)胞攝取，只有 5% 隨糞便排出體外，吸收的 SCFA 可為結(jié)腸細(xì)胞和機(jī)體其他組織提供能量，未吸收部分可調(diào)節(jié)腸道內(nèi)環(huán)境的氧化還原平衡。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，短鏈脂肪酸對(duì)肥胖、II 型糖尿病、胰島素抵抗代謝綜合征有顯著影響；乙酸和丙酸可抑制 TNF-α 的釋放，對(duì)結(jié)腸炎有良好的治療效果；而且研究發(fā)現(xiàn)丁酸能有效抑制結(jié)腸腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化的凋亡、影響原癌基因的表達(dá)，從而預(yù)防和治療結(jié)腸癌［15-19］。

2　蛋白質(zhì)和氨基酸代謝

腸道中未消化的蛋白質(zhì)和未吸收的氨基酸在腸道菌群作用下可生成多種活性代謝產(chǎn)物，主要包括 NH3、H2S、短鏈脂肪酸、多胺化合物、吲哚及酚類化合物。未消化的蛋白質(zhì)先在腸道菌作用下分解成氨基酸，然后再進(jìn)行氨基酸酵解，而且不同種類的氨基酸經(jīng)腸道菌內(nèi)的酶產(chǎn)生不同類型的產(chǎn)物（表 2）。

2.1芳香氨基酸代謝

芳香氨基酸經(jīng)某些腸道厭氧菌如擬桿菌、乳酸菌、雙歧桿菌、梭狀芽孢桿菌、消化鏈球菌等代謝，主要生成酚類和吲哚類物質(zhì)，但研究發(fā)現(xiàn)，僅約 10% 的腸道厭氧菌能代謝芳香氨基酸［20］。酪氨酸和苯丙氨酸經(jīng)腸道厭氧菌群代謝主要生成苯酚、對(duì)甲酚、苯乙酸、苯丙酸等。測(cè)定結(jié)腸內(nèi)這些物質(zhì)的濃度時(shí)，發(fā)現(xiàn)在結(jié)腸近端這些產(chǎn)物的含量微量，而在結(jié)腸遠(yuǎn)端產(chǎn)物的量明顯升高，說(shuō)明能酵解酪氨酸和苯丙氨酸的腸道菌群主要位于結(jié)腸遠(yuǎn)端［21］。

表2　腸道菌對(duì)氨基酸的代謝情況

色氨酸在腸道菌群的作用下生成吲哚、吲哚乙酸、吲哚-3-乳酸、3-甲基吲哚（糞臭素）等多種吲哚類化合物（圖 2）。色氨酸在色氨酸酶的作用下分解為吲哚、丙酮酸和氨，色氨酸酶是生成吲哚的關(guān)鍵酶，酶的活性易受底物色氨酸的誘導(dǎo)，因此當(dāng)結(jié)腸環(huán)境內(nèi)色氨酸的量發(fā)生改變時(shí)，機(jī)體吲哚的含量會(huì)有較大的波動(dòng)［22］；而色氨酸與 α-酮戊二酸在轉(zhuǎn)氨酶作用下生成吲哚-3-丙酮酸，然后再經(jīng)吲哚丙酮酸脫羧酶生成吲哚乙酸，吲哚乙酸作為糞臭素的前體物質(zhì)，可在某些腸道菌群如梭菌屬和桿菌屬作用下脫羧生成具有惡臭味的糞臭素，其中吲哚丙酮酸脫羧酶是生成吲哚乙酸和糞臭素的關(guān)鍵酶［23］。研究發(fā)現(xiàn)，能產(chǎn)生糞臭素的腸道菌群在腸道內(nèi)并不廣泛存在，因此正常情況下，人體內(nèi)糞臭素的量較少［24］。雖然糞臭素是由色氨酸代謝產(chǎn)生，但是大量研究發(fā)現(xiàn)，在腸道菌培養(yǎng)基中加入過(guò)量的色氨酸并不會(huì)顯著增加糞臭素的含量，但是當(dāng)增加吲哚乙酸時(shí)，糞臭素的產(chǎn)生量顯著增加［25］。正常生理濃度下，這些吲哚類物質(zhì)并不會(huì)對(duì)機(jī)體造成傷害，但是如果在結(jié)腸內(nèi)過(guò)量集聚，會(huì)造成人結(jié)腸上皮細(xì)胞的損傷，甚至引發(fā)結(jié)腸癌［26］，而且如果過(guò)量的糞臭素進(jìn)入血液循環(huán)，易引發(fā)肺氣腫等呼吸道疾病［25］。

腸道菌群除了自身對(duì)色氨酸代謝影響機(jī)體生理功能外，還可通過(guò)其產(chǎn)生的各種代謝產(chǎn)物如 SCFA、脫氧膽酸、γ-氨基丁酸和酪胺等影響腸嗜鉻細(xì)胞對(duì)色氨酸代謝成 5-羥色胺［27］；而且某些腸道菌自身也可利用色氨酸轉(zhuǎn)化為 5-羥色胺，但兩者的代謝方式不同，在腸道菌內(nèi)，色氨酸首先經(jīng)過(guò)脫羧反應(yīng)生成色胺，再羥化成 5-羥色胺，而在腸嗜鉻細(xì)胞內(nèi)，首先是在色氨酸羥化酶（限速酶）作用下生成 5-羥色氨酸，然后再脫羧生成 5-羥色胺［28］。腸道菌自身生成和腸道菌介導(dǎo)腸嗜鉻細(xì)胞生成的 5-羥色胺共同影響機(jī)體的腸道運(yùn)動(dòng)、血小板聚集和止血等生理功能。

圖2　色氨酸在腸道菌的主要代謝途徑

2.2含硫氨基酸代謝

半胱氨酸、甲硫氨酸等含硫氨基酸在腸道菌作用下產(chǎn)生比較特殊的產(chǎn)物——硫化物，它們主要是經(jīng)過(guò)腸道菌群脫硫反應(yīng)產(chǎn)生。半胱氨酸在半胱氨酸脫巰基酶作用下生成H2S［29］；甲硫氨酸可在腸道菌作用下轉(zhuǎn)化成 α-酮丁酸、甲硫醇［30］。研究發(fā)現(xiàn)大腸內(nèi)的大腸桿菌、沙門菌、梭狀菌和產(chǎn)氣腸桿菌等菌群可酵解含硫氨基酸［31］。H2S 在結(jié)腸內(nèi)含量較高時(shí)，可穿透結(jié)腸上皮細(xì)胞的脂質(zhì)雙分子層進(jìn)入細(xì)胞，抑制線粒體內(nèi)膜上細(xì)胞色素 C 氧化酶活性，干擾結(jié)腸細(xì)胞呼吸，影響能量代謝，甚至可以造成 DNA 鏈斷裂［32］；但是生理濃度下的 H2S 對(duì)維持結(jié)腸細(xì)胞的正常能量供應(yīng)和生命活動(dòng)有非常重要的作用，因此飲食中含硫氨基酸的過(guò)多或過(guò)少都會(huì)引發(fā)機(jī)體結(jié)腸功能的紊亂，從而引發(fā)腸道甚至全身疾病［33］。

2.3脂肪族氨基酸代謝

精氨酸、鳥氨酸和甲硫氨酸在腸道菌群的作用下可產(chǎn)生多胺化合物，包括精胺、亞精胺、腐胺、尸胺，體外培養(yǎng)的類桿菌、乳酸菌、雙歧桿菌和梭狀菌等多種腸道菌都可產(chǎn)生多胺化合物［34］；體內(nèi)研究也發(fā)現(xiàn)對(duì)無(wú)菌鼠接種不同種類的腸道菌，其腸道內(nèi)的多胺物質(zhì)含量都會(huì)發(fā)生變化［35］。在正常生理濃度范圍內(nèi)，這些多胺類物質(zhì)可與周圍結(jié)腸細(xì)胞內(nèi)的多種大分子物質(zhì)結(jié)合，影響細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖［36-37］，如腐胺可促進(jìn)結(jié)腸細(xì)胞的有絲分裂，誘發(fā)結(jié)腸癌［33， 38］。組氨酸、酪氨酸、賴氨酸經(jīng)腸道菌脫羧反應(yīng)可分別產(chǎn)生組胺、酪胺、胍丁胺等胺類物質(zhì)［33， 39］。當(dāng)菌群發(fā)生較大變化時(shí)，這些代謝產(chǎn)物作為神經(jīng)遞質(zhì)或生理活性物質(zhì)作用于機(jī)體，產(chǎn)生不同的效應(yīng)，如組胺與腸道內(nèi)的組胺受體結(jié)合，使腸道平滑肌收縮，增強(qiáng)胃動(dòng)力，引發(fā)腹痛、腹瀉；胍丁胺可抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖，發(fā)揮體外抗結(jié)腸癌活性［40］。

NH3是幾乎所有氨基酸都會(huì)產(chǎn)生的一種重要代謝產(chǎn)物。隨著飲食中蛋白質(zhì)含量的增加，大腸內(nèi)的氨濃度會(huì)顯著升高［41］。腸道內(nèi)的 NH3主要是通過(guò)腸道菌對(duì)氨基酸脫氨或水解尿素所產(chǎn)生。氨在機(jī)體有非常重要的作用，如果結(jié)腸內(nèi)產(chǎn) NH3的腸道菌群過(guò)量繁殖，過(guò)量的氨可引發(fā)中樞性的氨中毒，影響大腦供能［42］；過(guò)量的氨還會(huì)影響腸道內(nèi)短鏈脂肪酸的氧化，干擾結(jié)腸細(xì)胞和某些腸道菌群的能量供應(yīng)，引發(fā)機(jī)體的不良反應(yīng)［17， 43］；而且氨還有誘發(fā)結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)［44］。

各種氨基酸經(jīng)腸道菌脫氨、轉(zhuǎn)氨作用可產(chǎn)生多種結(jié)構(gòu)不同的 α-酮酸或 α-羥基酸，然后再經(jīng)過(guò)一系列復(fù)雜的氧化還原反應(yīng)產(chǎn)生多種短支鏈脂肪酸［45］，與糖類物質(zhì)產(chǎn)生的短鏈脂肪酸一起發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。

3　脂代謝

腸道內(nèi)寄生的腸道菌群在膽固醇的代謝過(guò)程中占有一席之地。腸道菌群對(duì)膽固醇的代謝有直接代謝和間接代謝兩種形式。直接代謝是指腸道內(nèi)的某些正常菌群可產(chǎn)生膽固醇氧化酶，可將腸道內(nèi)的膽固醇氧化成膽固烯酮，進(jìn)而被降解成糞固醇和膽固烷醇，隨糞便排出體外，加速膽固醇的降解［46］；間接代謝是指腸道菌群對(duì)膽固醇的肝臟代謝產(chǎn)物初級(jí)膽汁酸的代謝。正常腸道菌產(chǎn)生的初級(jí)膽汁酸水解酶能將結(jié)合膽汁酸轉(zhuǎn)變成游離膽汁酸，影響膽汁酸的腸肝循環(huán)，使血中的膽固醇更多的被轉(zhuǎn)化，從而降低血膽固醇［47］。而且，某些腸道菌可表達(dá)羥化類固醇 7α-脫氫酶，促進(jìn)初級(jí)膽汁酸轉(zhuǎn)化成次級(jí)膽汁酸［47］，抑制艱難梭狀芽胞桿菌的生長(zhǎng)和繁殖，有效治療艱難梭狀芽孢桿菌感染［48］；但也有研究稱，腸道菌產(chǎn)生的次級(jí)膽汁酸增多會(huì)對(duì)機(jī)體造成潛在的致癌效應(yīng)［49］。

腸道菌對(duì)食物中的卵磷脂代謝與某些慢性心血管疾病有關(guān)。卵磷脂在體內(nèi)水解形成膽堿后進(jìn)入腸道，經(jīng)由腸道菌的作用生成三甲胺，之后三甲胺被吸收進(jìn)入血液，隨血流進(jìn)入肝臟，在肝臟黃素單加氧酶作用下形成 N-氧化三甲胺。目前研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)體 N-氧化三甲胺的增多與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病、慢性收縮性心力衰竭等都有重要的關(guān)系［50-51］。

4　維生素的代謝

機(jī)體自身缺乏合成大多數(shù)維生素的能力，所需維生素主要由食物供給，因此當(dāng)營(yíng)養(yǎng)不良或者有不良的飲食習(xí)慣時(shí)，很容易造成維生素的缺乏。但研究發(fā)現(xiàn)，人體腸道內(nèi)的微生物也是供給機(jī)體維生素的一種重要途徑，人體腸道內(nèi)的正常菌群如雙歧桿菌、乳酸桿菌等可合成多種 B 組維生素（如維生素 B1、B2、B6、B12、維生素 PP、葉酸、泛酸、生物素）和維生素 K等。

腸道菌合成葉酸主要是利用人腸道提供的 6-羥甲基-7，8-蝶呤焦磷酸（DHPPP）和對(duì)氨基苯甲酸（PABA）合成的。雙歧桿菌屬和乳酸桿菌屬內(nèi)的多種菌都含有合成葉酸的多種酶，而且不同種的菌合成葉酸的能力也大不相同［52-53］。但是 PABA 和 DHPPP 是合成葉酸所必需的底物，當(dāng)腸道內(nèi)缺乏這兩種物質(zhì)時(shí)，幾乎所有菌株都無(wú)法合成葉酸［54］。

腸道菌群在機(jī)體提供 GTP 和 5-磷酸-D-核酮糖的基礎(chǔ)上依靠多種菌群產(chǎn)生的多種酶合成維生素 B2。研究發(fā)現(xiàn)，合成維生素 B2的酶并不存在同一種菌株內(nèi)，而是一種菌只能合成其中的一個(gè)或者某幾個(gè)酶，因此，它的生物合成需要多種菌株共同協(xié)作完成［55-56］。目前已知枯草芽孢桿菌、大腸桿菌和沙門菌等可以合成維生素 B2［57］。

生物素可在多種腸道菌如大腸桿菌、球形芽孢桿菌和枯草芽孢桿菌中合成。研究發(fā)現(xiàn)，球形芽孢桿菌和枯草芽孢桿菌可利用自身合成的庚二酸，在菌體 bioW 基因編碼的庚二酰輔酶 A 合成酶作用下合成庚二酰輔酶 A，之后再在多種氨基酸及各種酶作用下合成生物素［58］；而大腸桿菌體內(nèi)缺乏合成庚二酸的酶，需依賴另外兩種基因 bioC 和 bioH表達(dá)的酶合成庚二酰輔酶 A 后，再按上述步驟合成生物素［59］。

維生素 K 在維持血液的正常凝固方面有非常重要的生理意義。人體缺乏合成維生素 K 的酶，機(jī)體所需主要由食物和腸道菌群供給。而且發(fā)現(xiàn)維生素 K1主要由植物合成，而 K2主要由人體腸道細(xì)菌合成。腸道中的一些專性厭氧菌如擬桿菌屬、真細(xì)菌屬、丙酸菌屬和蛛網(wǎng)菌屬是合成維生素 K2的主要菌群，而兼性厭氧菌如大腸桿菌、雙歧桿菌屬、乳酸菌屬、梭菌屬等不能合成［60］。

其他 B 族維生素如 B1、B6、B12等也可以在腸道菌群的某種或多種菌株內(nèi)合成，如在腸道內(nèi)含有嗜熱鏈球菌ST5 和瑞士乳桿菌 R0052 的動(dòng)物比不含有這些菌株的動(dòng)物體內(nèi)的維生素 B1和 B6的含量要高［61］。

腸道菌群合成的維生素是機(jī)體補(bǔ)充維生素、維持維生素水平穩(wěn)定的一種非常重要的方式，當(dāng)疾病、抗生素治療導(dǎo)致腸道菌群失衡時(shí)，機(jī)體內(nèi)的維生素水平有可能發(fā)生較大的波動(dòng)，此時(shí)，一旦食物無(wú)法及時(shí)供應(yīng)足夠量的維生素，機(jī)體就會(huì)出現(xiàn)各種維生素缺乏癥狀，影響機(jī)體的生命活動(dòng)。

5　展望

Science 就曾預(yù)測(cè)腸道微生物研究可能成為世界范圍內(nèi)的新熱點(diǎn)課題，而且隨著腸道微生物基因組計(jì)劃的實(shí)施和腸道宏基因組學(xué)、功能基因組學(xué)、代謝組學(xué)以及蛋白質(zhì)組學(xué)的不斷發(fā)展，腸道微生物研究越來(lái)越受到眾多學(xué)者的重視［62］。調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，近期有多個(gè)國(guó)家的研究組在 Nature、Science等頂尖雜志上發(fā)表了有關(guān)這一領(lǐng)域的最新研究成果。腸道菌群對(duì)機(jī)體營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝產(chǎn)生的各種代謝產(chǎn)物與肥胖、II 型糖尿病、血脂異常、慢性心腦血管疾病、結(jié)腸炎和結(jié)腸癌等密切相關(guān)，因此在腸道微生物的研究中，腸道菌對(duì)機(jī)體營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的代謝研究將會(huì)越來(lái)越受到關(guān)注。

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10.3969/j.issn.1673-713X.2016.04.010

北京市科委重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室項(xiàng)目（Z141102004414062）

100050 北京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所藥理室（郭慧慧、黃帥、王璐璐、韓燕星、蔣建東）；100050 北京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所病毒室（黃帥、蔣建東）

韓燕星，Email：hanyanxing@imm.ac.cn；蔣建東，Email：jiang.jdong@163.com

2016-03-04