抗結(jié)核藥物研究新進(jìn)展

任金鳳，趙躍，王菊仙

·綜述·

抗結(jié)核藥物研究新進(jìn)展

任金鳳，趙躍，王菊仙

結(jié)核?。╰uberculosis，TB）是由結(jié)核分枝桿菌（mycobacterium tuberculosis，MTB）引起的一種在全球范圍內(nèi)流行的慢性致死傳染性疾病。MTB 主要通過(guò)侵襲肺部形成肺結(jié)核，也可能侵入人體其他器官（如骨骼、關(guān)節(jié)、淋巴結(jié)和腸道等）形成肺外結(jié)核。結(jié)核病主要通過(guò)呼吸道傳播，故肺結(jié)核占臨床 TB 的 80% 以上。據(jù) WHO 最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2014 年，全球新增結(jié)核病例 600 萬(wàn)，其中 150 萬(wàn)人死亡；耐多藥結(jié)核（multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB）病例高達(dá) 48 萬(wàn)，其中包括艾滋病陽(yáng)性患者 39 萬(wàn)人，結(jié)核/艾滋?。∕TB/HIV）雙重感染將嚴(yán)重威脅人類的健康［1］。在中國(guó)，結(jié)核病被列為重大傳染病之一，2012 年中國(guó)疾病預(yù)防控制中心的調(diào)查報(bào)告顯示，未來(lái)數(shù)年內(nèi)中國(guó)將可能出現(xiàn)以耐藥菌為主的結(jié)核病流行態(tài)勢(shì)，耐藥結(jié)核病的危害日益凸顯。

傳統(tǒng)的抗結(jié)核藥物包括鏈霉素（streptomycin，1944年）、異煙肼（isoniazid，1952 年）、吡嗪酰胺（pyrazinamide，1954 年）、利福平（rifampicin，1965 年）和乙胺丁醇（ethambutol，1968 年）等一線藥物，以及乙硫異煙胺（ethinamide）、對(duì)氨基水楊酸（4-aminosalicylic acid）、環(huán)絲氨酸（L-cycloserine）、氨硫脲（thiacetazone）、卡那霉素（kanamycin）、阿米卡星（amikacin）和卷曲霉素（capreomycin）等二線藥物。這些抗結(jié)核藥物的使用時(shí)間已長(zhǎng)達(dá)半個(gè)世紀(jì)，臨床應(yīng)用中也存在諸多問(wèn)題，如治療周期長(zhǎng)、且對(duì) MDR-TB 無(wú)效，同時(shí)對(duì)潛伏態(tài)的結(jié)核分枝桿菌（latent tuberculosis infection，LTBI）作用也不強(qiáng)，為了有效避免治療期間出現(xiàn)耐藥性而導(dǎo)致治療失敗，目前臨床上普遍采用 3 種或 4 種抗 TB 藥物的聯(lián)合給藥方案，其治療周期通常為 6 ～ 9 個(gè)月以上。而針對(duì) MDR-TB 的治療方案更復(fù)雜，治療周期更長(zhǎng)。因此，亟需研發(fā)出新型抗結(jié)核藥物以應(yīng)對(duì)耐藥結(jié)核的挑戰(zhàn)。近年來(lái)，抗結(jié)核研究領(lǐng)域出現(xiàn)了很多活性優(yōu)秀的新型藥物以及候選物，本文將對(duì)這些藥物及候選物的最新研究進(jìn)展作一綜述。

1　二芳基喹啉類抗結(jié)核藥物

2012年12月，F(xiàn)DA 加速審批了強(qiáng)生公司的 Sirturo（貝達(dá)喹啉，bedaquiline）（圖 1）。貝達(dá)喹啉是 40 多年以來(lái)第一種以新機(jī)制上市的抗結(jié)核藥物，也是首個(gè)被 FDA 批準(zhǔn)上市的治療耐多藥結(jié)核的藥物。貝達(dá)喹啉作用機(jī)制新穎，通過(guò)靶向作用于 MTB 中 ATP 合成酶，阻止結(jié)核分枝桿菌利用 ATP 產(chǎn)生能量，進(jìn)而發(fā)揮抗 MTB 作用［2］。藥理學(xué)研究結(jié)果表明，貝達(dá)喹啉可高度選擇性地作用于 MTB（選擇性系數(shù)大于 20 000），幾乎不對(duì)宿主細(xì)胞產(chǎn)生毒性［3］。且能夠有效對(duì)抗復(fù)制期和休眠期的 MTB［4］。臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，貝達(dá)喹啉與異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、鏈霉素、阿米卡星和莫西沙星聯(lián)合使用治療 TB 和 MDR-TB 的療效顯著，且無(wú)交叉耐藥性［5］。遺憾的是，在貝達(dá)喹啉臨床研究中，有患者死亡和心臟 QT 間期延長(zhǎng)的報(bào)道，這較嚴(yán)格地限制了貝達(dá)喹啉的使用［6］。目前，貝達(dá)喹啉還在進(jìn)行臨床III 期安全性評(píng)價(jià)。

2　硝基咪唑類抗結(jié)核藥物

與傳統(tǒng)抗結(jié)核藥物相比，硝基咪唑類化合物具有全新的抗菌機(jī)制及全新的結(jié)構(gòu)，對(duì) MTB 有很好的抑制效果，在抗結(jié)核藥物研究中非常具有開發(fā)前景。該類化合物主要包括PA-824、TBA-354、delamanid 等（圖 2）。

硝基咪唑并吡喃類化合物 PA-824 屬于第一代硝基咪唑類抗 TB 候選物，由瑞士諾華制藥公司研發(fā)，2002 年全球結(jié)核病研發(fā)聯(lián)盟獲得 PA-824 及硝基咪唑衍生物開發(fā)權(quán)，2008 年，PA-824 獲得美國(guó) FDA“罕用藥物”身份，用于結(jié)核病的治療。2014 年，上海復(fù)星醫(yī)藥公司獲得 PA-824 在中國(guó)的獨(dú)家授權(quán)，相關(guān)研究工作正在進(jìn)行。機(jī)制研究表明，PA-824 為前體藥物，需經(jīng)細(xì)菌代謝活化發(fā)揮療效，其具有抑制細(xì)胞壁脂質(zhì)和蛋白質(zhì)合成的雙重作用機(jī)制［7］。體外研究結(jié)果顯示，PA-824 具有廣譜抗 MTB 活性，對(duì) MTB 的MIC 值為（0.015 ～ 0.25）μg/ml［8］，與目前一、二線抗結(jié)核藥物無(wú)交叉耐藥性；與莫西沙星和吡嗪酰胺聯(lián)用療效最顯著［9］；在感染結(jié)核動(dòng)物模型試驗(yàn)中，口服效果也較為理想［10］。然而，致突變性成為 PA-824 在臨床應(yīng)用中的突出問(wèn)題［11］。不過(guò)該問(wèn)題有可能通過(guò)聯(lián)合用藥方案中藥物的協(xié)調(diào)作用來(lái)克服。PA-824 現(xiàn)處于 III 期臨床試驗(yàn)，有望成為具有良好臨床應(yīng)用前景的新型抗結(jié)核藥物，被認(rèn)為是近幾年抗結(jié)核藥物研究領(lǐng)域的重大突破。

圖2　硝基咪唑類化合物的結(jié)構(gòu)

TBA-354，是在 PA-824 基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化得到的第二代硝基咪唑類化合物。TBA-354 除對(duì)結(jié)核分枝桿菌敏感外，對(duì)其他大多數(shù)細(xì)菌不敏感；體外抗結(jié)核效果與抗結(jié)核新藥 delamanid 相似，優(yōu)于同處于 III 期臨床研究的PA-824［12］。吡啶環(huán)的引入使得 TBA-354 具有更好的溶解性和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，肺結(jié)核小鼠模型研究表明，TBA-354 具有較好的生物利用度和較長(zhǎng)的半衰期，其最終半衰期為 8 ～12 h，適合每日 1 次的給藥方式［13］。TBA-354 較高的抗結(jié)核活性和優(yōu)良的代謝性質(zhì)使其成為下一代具有開發(fā)潛力的硝基咪唑類化合物。

Delamanid（OPC-67683）是 Otsuka 制藥公司為克服硝基咪唑類化合物的致突變性，而對(duì)該類化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾開發(fā)得到的硝基二氫咪唑并噁唑類化合物。2014 年 5 月，delamanid 獲得歐盟委員會(huì)的上市許可，在其他療法因耐藥或耐受性原因而無(wú)效的情況下，該藥可以作為適當(dāng)?shù)穆?lián)合治療方案的組成部分用于成人 MDR-TB 的治療。目前，我國(guó)南京長(zhǎng)澳醫(yī)藥科技有限公司也正在對(duì)其進(jìn)行研究。相關(guān)機(jī)制研究表明，delamanid 通過(guò)抑制細(xì)胞壁上霉菌酸的生物合成來(lái)殺滅 MTB［14］。無(wú)論是在體外還是體內(nèi)，delamanid 對(duì)MTB 敏感型和耐藥型菌株均有良好的活性，其最小抑菌濃度（MIC）為 0.006 ～ 0.024 μg/ml［15］。Delamanid 耐藥突變率大大降低，具有比 PA-824 更有效的抗 MTB 活性與更高的安全性，目前處于 III 期臨床試驗(yàn)［16-17］。

3　噁唑烷酮類抗結(jié)核藥物

圖3　噁唑烷酮類化合物的結(jié)構(gòu)

噁唑烷酮類抗結(jié)核藥物（圖 3）的典型代表是利奈唑胺（linezolid），2000 年，利奈唑胺獲得美國(guó) FDA 批準(zhǔn)，用于治療耐革蘭陽(yáng)性球菌引起的感染。后來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，利奈唑胺具有很好的抗 MTB 作用，但其同時(shí)具有骨髓抑制等不良反應(yīng)［18-19］，限制了它的使用。多名研究者對(duì)利奈唑胺進(jìn)行了一系列的結(jié)構(gòu)改造，并獲得了幾個(gè)具有深入研究?jī)r(jià)值的抗 TB 候選物，如 sutezolid、AZD-5847、radezolid 和tedizolid［20-25］。其中，sutezolid 和 AZD-5847 已進(jìn)入 II 期臨床試驗(yàn)。據(jù)報(bào)道，sutezolid 對(duì)臨床分離的敏感 MTB 和MDR-TB 均表現(xiàn)出較好的體外活性（MIC ≤ 0.5 μg/ml），其口服給藥時(shí)的體內(nèi)療效與異煙肼相當(dāng)。臨床研究結(jié)果表明，sutezolid 600 mg 每天兩次的用藥方案殺菌效果優(yōu)于 1200 mg每天四次，但有 14% 的病患出現(xiàn)短暫性的肝谷丙轉(zhuǎn)氨酶和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高［26］。AZD-5847 是由阿斯利康公司研制的首個(gè) TB 候選藥物，其 II 期臨床研究已在南非展開，但目前還沒(méi)有相關(guān)研究結(jié)果報(bào)道［27］。

4　乙二胺類抗結(jié)核藥物

SQ109（圖 4）是目前唯一一個(gè)進(jìn)入臨床研究的乙二胺類抗 TB 候選物。2007 年 1 月，美國(guó) FDA 通過(guò)其快速通道藥認(rèn)定，同年，歐洲藥物管理局（EMA）和 FDA 又通過(guò)了其孤兒藥的審核。眾多研究表明，乙胺丁醇的抗結(jié)核分枝桿菌作用機(jī)制是抑制 MTB 中阿拉伯半乳聚糖和脂質(zhì)阿拉伯甘露聚糖的合成，與之不同，SQ109 的作用靶點(diǎn)則是 MTB 的霉菌酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 MmpL3，這種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在細(xì)胞壁合成過(guò)程中扮演著不可或缺的角色［28］。體外活性測(cè)試結(jié)果顯示，SQ109 對(duì) MDR-TB 和廣泛耐藥結(jié)核（XDR-TB）均有效，而且與現(xiàn)有一線抗結(jié)核藥物（異煙肼、利福平、乙胺丁醇和鏈霉素）聯(lián)合用藥時(shí)顯示出協(xié)同或增強(qiáng)作用，尤其與利福平聯(lián)合時(shí)，在極低濃度下，SQ109 對(duì)結(jié)核分枝桿菌生長(zhǎng)的抑制率超過(guò) 99%，更重要的是對(duì)耐利福平菌株同樣有效。小鼠模型數(shù)據(jù)顯示，SQ109 10 mg/kg 的給藥方案殺菌效果優(yōu)于乙胺丁醇 100 mg/kg 的給藥方案。目前，SQ109處于 II 期臨床試驗(yàn)［29-31］。

圖4　SQ109 的結(jié)構(gòu)

5　吩嗪類抗結(jié)核藥物

吩嗪類抗結(jié)核藥物的典型代表是氯法齊明（CFM），氯法齊明可縮短多藥耐藥結(jié)核的治療周期，但在隨后使用過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，氯法齊明很容易在脂質(zhì)組織和器官中蓄積而造成皮膚變色，因此限制了它的臨床應(yīng)用［32］。為了解決這個(gè)問(wèn)題，研究者們?cè)O(shè)計(jì)合成了一系列吩嗪類化合物，并從中篩選出了TBI-166（圖 5）。研究結(jié)果顯示，TBI-166 顯示出了比氯法齊明更好的抗結(jié)核活性，同時(shí)又能夠改善皮膚變色問(wèn)題，目前，TBI-166 已進(jìn)入臨床前研究階段，有望成為新一代吩嗪類抗結(jié)核藥物［33-35］。

6　咪唑并吡啶氨基類抗結(jié)核藥物

咪唑并吡啶氨基化合物 Q203（圖 6），通過(guò)封閉呼吸細(xì)胞色素 bc1 復(fù)合體（為維持質(zhì)子梯度和 ATP 的合成所必需）來(lái)抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)。Q203 抗菌活性潛力高，MIC 可達(dá)到納摩爾級(jí)別。小鼠模型試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，Q203 具有良好的藥代性質(zhì)和安全性，是一個(gè)非常具有開發(fā)前景的抗結(jié)核候選物［36］。

7　苯并噻嗪酮類抗結(jié)核藥物

圖5　氯法齊明和 TBI-166 的結(jié)構(gòu)

圖6　Q203 的結(jié)構(gòu)

圖7　BTZ-043 和 PBTZ-169 的結(jié)構(gòu)

苯并噻嗪酮類（BTZ）化合物主要包括兩個(gè)處于臨床前研究的化合物 BTZ-043 和 PBTZ-169（圖 7）。該類化合物通過(guò)抑制 MTB 中的 DprE1 酶，阻止十異戊二烯磷酸阿拉伯糖（一種細(xì)胞壁阿拉伯多糖生物合成的必要前體）的合成，使其細(xì)胞壁溶解，最終導(dǎo)致 MTB 死亡。苯并噻嗪酮類化合物對(duì)快速生長(zhǎng)復(fù)制期的 MTB 殺滅效果優(yōu)于休眠期的MTB［37］。BTZ-043 對(duì)臨床分離的多重耐藥及廣泛耐藥菌株均有活性，其抗結(jié)核分枝桿菌 H37Rv 的 MIC 為 1 ng/ml，而異煙肼對(duì) MTB 的 MIC 為 0.02 ～ 0.2 μg/ml。PBTZ-169是新一代苯并噻嗪酮類化合物，抗結(jié)核活性是 BTZ-043 的3 ～ 7 倍，其水溶性也較前者有了很大的提高，PBTZ-169 顯示出更加優(yōu)良的抗結(jié)核活性［38］。

8　氟喹諾酮類抗結(jié)核藥物

氟喹諾酮類（fuoroquinolones，F(xiàn)Qs）藥物中環(huán)丙沙星（CPLX）、氧氟沙星（OFLX）、左氧氟沙星（LVLX）、加替沙星（GTLX）、司帕沙星（SPLX）、莫西沙星（MXLX）、格林沙星（GRN）、西他沙星（STFX）均具有抗 MTB 活性。該類藥物主要通過(guò)抑制 DNA 促旋酶對(duì) MTB 發(fā)揮作用。

目前對(duì)氟喹諾酮類藥物的研究主要分為兩個(gè)方向：①繼續(xù)對(duì)已上市氟喹諾酮類藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾得到新 FQs 類修飾物；②研究結(jié)構(gòu)變幅更大的新型 2-吡啶酮（2-pyridones）化合物，開發(fā)新一代的 FQs 類藥物。

莫西沙星和加替沙星為近年上市的第四代 8-位甲氧基FQs 類藥物，因具有較好的抗 MTB 活性和較低的 MIC值，現(xiàn)作為 TB 短程治療候選藥物，正處于 III 期臨床試驗(yàn)［39-40］。

圖8　DC-159a 的結(jié)構(gòu)

DC-159a（圖 8）是一種新型 8-甲氧基 FQs 類化合物，對(duì)藥物敏感和喹諾酮類多重耐藥菌株有效，其抗 MTB 活性比莫西沙星、左氧氟沙星高。DC-159a 抗結(jié)核分枝桿菌的 MIC 為 0.06 μg/ml，活性分別是莫西沙星、左氧氟沙星的 4 倍和 8 倍；抗多重耐藥菌的 MIC 為 0.5 μg/ml，而莫西沙星、左氧氟沙星則分別為 4、16 μg/ml［41］。在應(yīng)用于MTB 及其他常見細(xì)菌感染中，DC-159a 比其他喹諾酮類藥物篩選出耐藥菌的幾率更小。小鼠感染模型數(shù)據(jù)顯示，DC-159a 用莫西沙星的一半劑量，便可達(dá)到同莫西沙星一樣的抗 TB 活性，DC-159a 是新一代比較有潛力的 FQs類抗結(jié)核藥物，目前處于臨床前研究階段［42］。

9　新型利福霉素類抗結(jié)核藥物

利福霉素類藥物主要有利福平、利福定、利福布汀、利福噴汀等，其中利福平仍是最經(jīng)典的抗 TB 藥物［43］。該類藥物是細(xì)菌 DNA 依賴 RNA 聚合酶（DDRP）抑制劑，通過(guò)抑制細(xì)菌 DDRP 而阻止 mRNA 合成，最終導(dǎo)致細(xì)菌死亡。目前，研究較多的新型利福霉素類衍生物主要有利福美坦和利福拉齊（圖 9）。利福美坦為新的高效、長(zhǎng)效連氮甲基利福霉素類衍生物，與利福平相比，利福美坦抗 MTB 活性更強(qiáng)，動(dòng)物體內(nèi) t1/2更長(zhǎng)，對(duì)利福平耐藥 MTB 具有特殊活性。利福美坦安全性與藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)均優(yōu)于利福平，現(xiàn)處于 III 期臨床試驗(yàn)［44-45］。利福拉齊的抗菌活性優(yōu)秀，活性比利福平強(qiáng) 16 ～ 25 倍，t1/2長(zhǎng)，可用于縮短 TB 療程。遺憾的是，利福拉齊在 II 期臨床試驗(yàn)中顯示出一定毒性而導(dǎo)致開發(fā)停止［46］。

圖9　利福美坦和利福拉齊的結(jié)構(gòu)

10　其他具有開發(fā)前景的抗結(jié)核藥物

近幾年，在抗結(jié)核領(lǐng)域還出現(xiàn)了很多其他具有抗結(jié)核潛力的化合物，包括：吡咯類衍生物中的 sudoterb（LL-3858）、BM-212；開普拉霉素核苷類天然抗生素中的移位酶 1 （TL-1）抑制劑 SQ641；肽脫甲酰酶抑制劑中的 BB3497、PDF709、PDF611；天然來(lái)源的新型抗結(jié)核抗生素硫內(nèi)酯霉素；烷磺酸基乙酸胺類中的辛磺酰基乙酰胺；RNA 多聚酶抑制劑中的黏派洛寧 B、克拉派洛寧 A 以及從植物與海洋生物等提取的抗結(jié)核活性成分等。

11　結(jié)語(yǔ)

近年來(lái)，新型抗結(jié)核藥物的研發(fā)取得了顯著成果。其中，最引人注意的是首個(gè)被 FDA 批準(zhǔn)上市用于治療耐多藥結(jié)核的藥物貝達(dá)喹啉以及硝基咪唑類抗結(jié)核藥物中的delamanid；另外，化合物 PA-824、TBA-354、SQ109、Q203以及 BM-212、硫內(nèi)酯霉素等均表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗結(jié)核活性，是比較有潛力的抗 TB 候選藥物，這些抗結(jié)核藥物及候選物為結(jié)核病的治療提供了新方案，尤其使多重耐藥、廣泛耐藥結(jié)核的有效治療以及療程的縮短成為可能，為人類有效控制結(jié)核病奠定了基礎(chǔ)。

［1］ Global tuberculosis report 2014. World Health Organization， 2014. （2014-10-22） ［2016-03-20］. http：//reliefweb.int/report/world/globaltuberculosis-report-2014.

［2］ Koul A， Vranckx L， Dhar N， et al. Delayed bactericidal response of Mycobacterium tuberculosis to bedaquiline involves remodelling of bacterial metabolism. Nat Commun， 2014， 5：3369.

［3］ Haagsma AC， Abdillahi-Ibrahim R， Wagner MJ， et al. Selectivity of TMC207 towards mycobacterial ATP synthase compared with that towards the eukaryotic homologue. Antimicrob Agents Chemother，2009， 53（3）：1290-1292.

［4］ Dhillon J， Andries K， Phillips PP， et al. Bactericidal activity of the diarylquinoline TMC207 against Mycobacterium tuberculosis outside and within cells. Tuberculosis （Edinb）， 2010， 90（5）：301-305.

［5］ Centers for Disease Control and Prevention. Provisional CDC guidelines for the use and safety monitoring of bedaquiline fumarate （Sirturo） for the treatment of multidrug-resistant tuberculosis. MMWR Recomm Rep， 2013， 62（RR-09）：1-12.

［6］ Kwon YS， Jeong BH， Koh WJ. Tuberculosis： clinical trials and new drug regimens. Curr Opin Pulm Med， 2014， 20（3）：280-286.

［7］ Singh R， Manjunatha U， Boshoff HI， et al. PA-824 kills nonreplicating Mycobacterium tuberculosis by intracellular NO release. Science，2008， 322（5906）：1392-1395.

［8］ Stover CK， Warrener P， Vandevanter DR， et al. A small-molecule nitroimidazopyran drug candidate for the treatment of tuberculosis. Nature， 2000， 405（6789）：962-966.

［9］ Baker WR， Shaopei C， Keeler EL. Nitroimidazole antibacterial compounds and methods of use thereof： Europe， EP0866793. 2004-10-27.

［10］ Lenaerts AJ， Gruppo V， Marietta KS， et al. Preclinicaltesting of the nitroimidazopyran PA-824 for activity against Mycobacterium tuberculosis in a series of in vitro and invivo models. Antimicrob Agents Chemother， 2005， 49（6）：2294-2301.

［11］ Boshoff HI， Barry CE 3rd. Tuberculosis - metabolism and respiration in the absence of growth. Nat Rev Microbiol， 2005， 3（1）：70-80.

［12］ Upton AM. TBA-354： a next generation nitroimidazole for treatment of drug sensitive and drug-resistant tuberculosis//52nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy， San Francisco， CA， USA， 2012.

［13］ Upton AM， Cho S， Yang TJ， et al. In vitro and in vivo activities of the nitroinidazoleTBA-354against Mycobacteriun tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother， 2015， 59（1）：136-144.

［14］ Gler MT， Skripconoka V， Sanchez-Garavito E， et al. Delamanid for multidrug-resistant pulmonary tuberculosis. N Engl J Med， 2012，366（23）：2151-2160.

［15］ Matsumoto M， Hashizume H， Tomishige T， et al. OPC-67683， a nitro-dihydro-imidazooxazole derivative with promising action against tuberculosis in vitro and in mice. PLoS Med， 2006， 3（11）：2131-2144.

［16］ Tomioka H. Development of new antituberculous agents based on new drug targets and structure-activity relationship. Expert Opin Drug Discov， 2008， 3（1）：21-49.

［17］ Tomioka H， Tatano Y， Yasumoto K， et al. Recent advances in antituberculous drug development and novel drug targets. Expert Rev Resp Med， 2008， 2（4）：455- 471.

［18］ Sotgiu G， Centis R， D'Ambrosio L， et al. Efficacy， safety and tolerability of linezolid containing regimens in treating MDR-TB and XDR-TB： systematic review and meta-analysis. Eur Respir J， 2012，40（6）：1430-1442.

［19］ Jankowski A， Stefanik W. Linezolid--novel antibiotic for the treatment of gram-positive bacterial infections. Wiad Lek， 2006， 59（9-10）：727-731.

［20］ Jadhavar PS， Vaja MD， Dhameliya TM， et al. Oxazolidinones as anti-tubercular agents： discovery， development and future perspectives. Curr Med Chem， 2015， 22（38）：4379-4397.

［21］ Grosset JH， Singer TG， Bishai WR. New drugs for the treatment of tuberculosis： hope and reality. Int J Tuberc Lung Dis， 2012，16（8）：1005-1014.

［22］ Barbachyn MR， Hutchinson DK， Brickner SJ， et al. Identification of a novel oxazolidinone （U-100480） with potent antimycobacterial activity. J Med Chem， 1996， 39（3）：680-685.

［23］ Gravestock MB. Oxazolidinone derivatives， process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them： U S A，6617339. 2003-09-09.

［24］ Burak E， Bortolon E， Molstad D， et al. Radezolid， a novel oxazolidinone， accumulates in infected thigh tissue//49th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy， San Francisco， CA， USA： 2009. http：//melinta.com/wp-content/uploads/ 2015/08/Rib-X_Radezolid_ICAAC-2009_A1-1938.pdf.

［25］ Kanafani ZA， Corey GR. Tedizolid （TR-701）： a new oxazolidinone with enhanced potency. Expert Opin Investig Drugs， 2012， 21（4）：515-522.

［26］ Zhu T， Friedrich SO， Diacon A， et al. Population pharmacokinetic/ pharmacodynamic analysis of the bactericidal activities ofsutezolid （PNU-100480） and its major metabolite against intracellular Mycobacterium tuberculosis in ex vivo whole-blood cultures of patients with pulmonary tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother，2014， 58（6）：3306-3311.

［27］ Zumla AI， Gillespie SH， Hoelscher M， et al. New antituberculosisdrugs， regimens， and adjunct therapies： needs， advances， and future prospects. Lancet Infect Dis， 2014， 14（4）：327-340.

［28］ Tahlan K， Wilson R， Kastrinsky DB， et al. SQ109 targets MmpL3， a membrane transporter of trehalose monomycolate involved in mycolic acid donation to the cell wall core of Mycobacterium tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother， 2012， 56（4）：1797-1809.

［29］ Sacksteder KA， Protopopova M， Barry CE 3rd， et al. Discovery and development of SQ109： a new antitubercular drug with a novel mechanism of action. Future Microbiol， 2012， 7（7）：823-837.

［30］ Nikonenko BV， Protopopova M， Samala R， et al. Drug therapy of experimental tuberculosis （TB）： improved outcome by combining SQ109， a new diamine antibiotic， with existing TB drugs. Antimicrob Agents Chemother， 2007， 51（4）：1563-1565.

［31］ Sacksteder KA， Protopopova M， Barry CE 3rd， et al. Discovery and development of SQ109： a new antitubercular drug with a novel mechanism of action. Future Microbio， 2012， 7（7）：823-837.

［32］ Xu HB， Jiang RH， Xiao HP. Clofazimine in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis. Clin Microbiol Infect， 2012， 18（11）：1104-1110.

［33］ Li D， Sheng L， Liu X， et al. Determination of TBI-166， a novel antituberculotic， in rat plasma by liquid chromatography-tandem mass spectrometry. Chromatographia， 2014， 77（23）：1697-1703.

［34］ Lu Y， Zheng M， Wang B， et al. Clofazimine analogs with efficacy against experimental tuberculosis and reduced potential for accumulation. Antimicrob Agents Chemother， 2011， 55（11）：5185-5193.

［35］ Zhang D， Lu Y， Liu K， et al. Identification of less lipophilic riminophenazine derivatives for the treatment of drug-resistant tuberculosis. J Med Chem， 2012， 55（19）：8409-8417.

［36］ Pethe K， Bifani P， Jang J， et al. Discovery of Q203， a potent clinical candidate for the treatment of tuberculosis. Nat Med， 2013， 19（9）：1157-1160.

［37］ Makarov V， Manina G， Mikusova K， et al. Benzothiazinones kill Mycobacterium tuberculosis by blocking arabinan synthesis. Science，2009， 324（5928）：801-804.

［38］ Zumla AI， Gillespie SH， Hoelscher M， et al. New antituberculosis drugs， regimens， and adjunct therapies： needs， advances， and future prospects. Lancet Infect Dis， 2014， 14（4）：327-340.

［39］ van den Boogaard J， Kibiki GS， Kisanga ER， et al. New drugs against tuberculosis： problems， progress， and evaluation of agents in clinical development. Antimicrob Agents Chemother， 2009， 53（3）：849-862.

［40］ Conde MB， Efron A， Loredo C， et al. Moxifloxacin versus ethambutol in the initial treatment of tuberculosis： a double-blind， randomised，controlled phase II trial. Lancet， 2009， 373（9670）：1183-1189.

［41］ Disratthakit A， Doi N. In vitro activities of DC-159a， a novel fluoroquinolone， against mycobacterium species. Antimicrob Agents Chemother， 2010， 54（6）：2684-2686.

［42］ Ahmad Z， Minkowski A， Peloquin CA， et al. Activity of the fluoroquinolone DC-159a in the initial and continuation phases of treatment of murine tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother， 2011，55（4）：1781-1783.

［43］ Lu Y， Duan LS. Trends and advances in antituberculosis agents. Chin J Antibiot， 2005， 30（4）：250-253. （in Chinese）陸宇， 段連山. 抗結(jié)核藥物的研究進(jìn)展和發(fā)展趨勢(shì). 中國(guó)抗生素雜志， 2005， 30（4）：250-253.

［44］ Tu XY， Zhang JX， Cao SH. Progress in studies of rifamycin derivatives. World Notes Antibiot， 2008， 29（6）：255-261. （in Chinese）土欣瑜， 張靜霞， 曹勝華. 利福霉素類衍生物的研究進(jìn)展. 國(guó)外醫(yī)藥抗生素分冊(cè)， 2008， 29（6）：255-261.

［45］ Chen GL， Tan GL， Sun PH. Research and development of anti-tuberculosis drugs. Prog Pharm Sci， 2004， 28（12）：529-537. （in Chinese）陳國(guó)良， 譚國(guó)良， 孫平華. 抗結(jié)核藥物的研究與開發(fā). 藥學(xué)進(jìn)展，2004， 28（12）：529-537.

［46］ Portero JL， Rubio M. New anti-tuberculosis therapies. Expert Opin Ther Patents， 2007， 17（6）：617-637.

10.3969/j.issn.1673-713X.2016.04.014

十二五“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)（2014ZX09201001-011）；國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（81473098）

100050 北京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所合成室

王菊仙，Email：imbjxwang@163.com

2016-04-22