非布司他片聯(lián)合貝前列素鈉片對(duì)高尿酸血癥合并慢性腎臟病患者療效觀察

卞志翔,陳佩華,顧慧益,朱士建

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院腎臟內(nèi)科,上海 201900)

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)的患病率近10余年來(lái)仍持續(xù)增長(zhǎng)，目前全球腎臟疾病患者超過(guò)5億人。CKD病程進(jìn)展導(dǎo)致腎功能損害，表現(xiàn)為水、電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂，各種代謝產(chǎn)物潴留，以及腎臟內(nèi)分泌功能紊亂。研究表明，高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)既是CKD的原發(fā)病之一，也是加重CKD病情進(jìn)展的主要因素，且是CKD患者動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、腦卒中和心血管疾病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]。而隨著經(jīng)濟(jì)不斷發(fā)展、生活節(jié)奏加快及飲食習(xí)慣改變，HUA合并CKD的發(fā)病率在全世界均逐漸升高。因此，尋找一種簡(jiǎn)便有效的治療方法一直是腎臟科醫(yī)師的當(dāng)務(wù)之急。近年來(lái)，治療痛風(fēng)藥物的非布司他片逐漸進(jìn)入了臨床應(yīng)用，其主要成分為非布佐司他，為黃嘌呤氧化酶(XO)抑制劑，適用于具有痛風(fēng)癥狀的高尿酸血癥的長(zhǎng)期治療。非布司他降尿酸效果明顯，不良反應(yīng)小，且大部分不經(jīng)過(guò)腎臟排泄，更有研究顯示非布司他能顯著降低CKD患者血尿酸水平，同時(shí)具有保護(hù)HUA合并CKD患者腎功能的作用[2]。而貝前列素鈉片能夠改善微循環(huán)、減少尿蛋白、降低高凝狀態(tài)、修復(fù)腎臟損傷，在慢性腎臟病治療方面歷來(lái)受到極大的認(rèn)可。HUA合并CKD患者更易處于高凝狀態(tài)，因此在臨床上應(yīng)用口服非布司他片聯(lián)合貝前列素鈉片治療HUA合并CKD，收到了較好的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年9月至2017年3月在本科門(mén)診就診患者中符合高尿酸血癥(HUA)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：兩次非同日血尿酸值(空腹)女性大于360 μmol/L，男性大于420 μmol/L；并且同時(shí)符合慢性腎臟病(CKD)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：出現(xiàn)尿檢異常、腎功能異常、病理檢查異常、腎臟結(jié)構(gòu)異?；騁FR小于60 mL·min-1·1.73 m-2持續(xù)3個(gè)月及以上[2]的患者共90例。排除標(biāo)準(zhǔn)：已行血液透析、腹膜透析及腎移植的患者；近期出現(xiàn)急性腎損傷、各系統(tǒng)出血或高出血傾向、休克、心力衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥的患者。90例患者血肌酐值平均(198.27±61.45)μmol/L，血尿酸值平均(489.72±115.61)μmol/L。其中男47例，女43例；年齡22～75歲，平均(48.46±17.24)歲。3組的所有患者入組起始時(shí)的一般情況包括年齡、性別及相關(guān)腎臟指標(biāo)如血清蛋白、尿素、肌酐、尿酸和尿蛋白定量(24 h)等方面的基線值均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

1.2治療方法 將患者根據(jù)隨機(jī)分配序列，分別分配到對(duì)照組、非布司他組和聯(lián)合治療組。3組中的所有患者觀察療程均為12周，所有觀察患者的飲食均給予低嘌呤、低優(yōu)蛋白，存在糖尿病的患者另加以糖尿病飲食。對(duì)照組予常規(guī)藥物治療。且治療期間根據(jù)患者相應(yīng)病情口服復(fù)方α-酮酸片、VitD制劑、皮下注射促紅細(xì)胞生成素(EPO)等治療。非布司他組在常規(guī)基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上予口服非布司他片(江蘇萬(wàn)邦生化醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20130058)每次40 mg，每天1次；聯(lián)合治療組在非布司他組的基礎(chǔ)上加予口服貝前列素鈉片(北京泰德制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10980023)每次40 μg，每天3次。對(duì)照組未予口服“非布司他、貝前列素鈉”及類似藥物。

表1 3組患者治療前指標(biāo)情況

表2 3組患者治療前后指標(biāo)的變化比較

表3 3組治療前后相應(yīng)指標(biāo)的差值比較

1.3觀察指標(biāo) 治療前后分別檢查觀察對(duì)象的尿蛋白定量(24 h)、血清尿素、肌酐、尿酸及血清蛋白值，并記錄與治療藥物可能相關(guān)的不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.13組患者治療前后指標(biāo)的變化比較 與治療前相比，經(jīng)過(guò)12周治療后，對(duì)照組患者治療前后各項(xiàng)指標(biāo)變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。非布司他組患者血尿酸值治療后比治療前下降明顯(P<0.05)，同時(shí)尿蛋白(24 h)定量、血肌酐、尿素、血清蛋白值治療前后變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。而聯(lián)合治療組患者與治療前相比，血清蛋白值在治療后上升明顯，且血肌酐值、血尿酸值及尿蛋白(24 h)定量值在治療后下降明顯(P<0.05)，同時(shí)，血尿素值治療前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

2.23組患者治療后各項(xiàng)指標(biāo)的差值比較 聯(lián)合治療組患者血肌酐及血尿酸值下降、血清蛋白值上升的水平與另兩組相比較更加明顯(P<0.05)，而其余血尿素值及尿蛋白定量(24 h)3組間治療前后的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

3 討 論

如前所述，HUA合并CKD的發(fā)病率和患病率在不斷升高，因此，探索安全有效的治療方式，對(duì)相關(guān)患者進(jìn)行安全、積極的治療，以延緩腎功能進(jìn)展成為腎內(nèi)科醫(yī)生感興趣的醫(yī)療問(wèn)題，是腎內(nèi)科臨床工作的重點(diǎn)。

高尿酸血癥的發(fā)生是因?yàn)轶w內(nèi)嘌呤代謝紊亂和(或)尿酸排泄障礙，慢性腎臟病患者因?yàn)槟I小球?yàn)V過(guò)率下降、近曲小管對(duì)尿酸重吸收增多，導(dǎo)致尿酸排泄功能減退，所以慢性腎臟病患者普遍合并有繼發(fā)性高尿酸血癥。而尿酸沉積于腎臟，能誘發(fā)氧化應(yīng)激,導(dǎo)致炎癥反應(yīng)、并激活腎素-血管緊張素-醛固酮(RAAS)系統(tǒng)和(或)抑制一氧化氮合酶等，各因素相互影響，引發(fā)腎血管病變及腎小管間質(zhì)受損，是CKD的發(fā)生及導(dǎo)致病情進(jìn)展的重要原因，一項(xiàng)對(duì)6 403例患者的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥對(duì)腎功能的影響甚至超過(guò)了尿蛋白[3]。一項(xiàng)大規(guī)模(共納入48 177例患者)臨床研究發(fā)現(xiàn)．當(dāng)女性患者的血尿酸大于6.0 mg/dL時(shí)，出現(xiàn)終末期腎病的概率將高出5.77倍之多[4]。另一項(xiàng)納入65歲以上老年人群580例的研究發(fā)現(xiàn)，血尿酸每升高1.0 mg/dL，腎功能惡化的風(fēng)險(xiǎn)將增加14%[5]。同時(shí)，已有大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)，降低血尿酸可以有效延緩CKD患者腎功能進(jìn)展。例如曾有一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，治療組患者口服安全劑量別嘌醇片治療1年后，在血尿酸下降的同時(shí)，84.0%的患者腎功能能夠維持穩(wěn)定，而僅有53.8%的對(duì)照組患者腎功能能夠維持穩(wěn)定[6]。這充分說(shuō)明降低血尿酸水平有助延緩腎臟疾病的進(jìn)展。因此控制HUA的同時(shí)能有效的延緩CKD的進(jìn)程。

非布司他作為一種新型非嘌呤類選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑，其降尿酸作用很強(qiáng)，并且不受酶的氧化還原過(guò)程影響，對(duì)嘌呤代謝過(guò)程中的其他各類酶基本不產(chǎn)生影響，不良反應(yīng)小。歐美多中心的臨床對(duì)照研究(APEX和FAC)結(jié)果顯示對(duì)慢性腎臟病患者分別口服80、120和240 mg/d的非布司他片后患者血尿酸值分別降低48%、55%和68%，且對(duì)輕中度、甚至重度腎損害的患者，其劑量和療效均影響較小[7]。

慢性腎臟病患者因?yàn)槎喾N病理作用，常常處于高凝狀態(tài)，而同時(shí)高尿酸血癥能夠促進(jìn)血小板活化、黏附。高尿酸血癥時(shí)脂肪組織合成的纖溶酶原激活物抑制因子增多，同時(shí)因一氧化氮合成減少，血管內(nèi)皮細(xì)胞功能受損，使機(jī)體處于高凝狀態(tài)。過(guò)高的尿酸還能夠通過(guò)嘌呤代謝途徑直接促使血管內(nèi)血栓形成，從而導(dǎo)致腎小球損傷和尿蛋白漏出，進(jìn)一步加速腎功能惡化，并增加心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。有研究顯示，腎臟病變的嚴(yán)重性與血液的高黏滯度相關(guān)[8]。綜上所述，HUA合并CKD患者高凝狀態(tài)更為嚴(yán)重，更易導(dǎo)致腎功能的惡化及各類并發(fā)癥的發(fā)生。

在多種常用的相關(guān)治療藥物中，貝前列素鈉是一種目前臨床較為推薦的藥物。貝前列素鈉是前列環(huán)素(PGI2)類似物，其具有主要的優(yōu)點(diǎn)有結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、半衰期長(zhǎng)、口服簡(jiǎn)便等。藥理研究顯示，與前列環(huán)素一樣，貝前列素同樣能夠作用于血管平滑肌，使腎小球入、出球小動(dòng)脈擴(kuò)張，使腎動(dòng)脈血流阻力降低，腎血流動(dòng)力學(xué)得到改善；同時(shí)，還能使緩激肽等物質(zhì)的釋放得到增加，并且對(duì)血栓素A的合成產(chǎn)生抑制，達(dá)到抗血小板聚集的重要作用，進(jìn)一步地，更能促使血栓逆轉(zhuǎn)，減輕腎臟高凝狀態(tài)。研究證實(shí)，貝前列素鈉還能使氧自由基減少，腎小管細(xì)胞膜穩(wěn)定，防止再灌注損傷的發(fā)生。另外，貝前列素鈉尚能有效減輕患者多種炎性因子如腫瘤壞死因子(TNF)和白細(xì)胞介素-1等表達(dá)水平，并能減少炎性細(xì)胞生成及浸潤(rùn)，發(fā)揮血管內(nèi)皮保護(hù)作用，延緩腎臟病變進(jìn)展[9-11]。

根據(jù)上述藥理作用，本文選取目前臨床常用藥物中代表性的非布司他片和貝前列素鈉片聯(lián)合應(yīng)用，以研究其對(duì)于高尿酸血癥合并慢性腎臟病患者的療效。

本項(xiàng)研究結(jié)果證明，與治療前相比，在經(jīng)過(guò)12周的口服藥物治療后，聯(lián)合治療組患者血清蛋白值上升明顯，血尿酸值、血肌酐值及尿蛋白(24 h)定量值下降明顯(P<0.05)，有效證明了應(yīng)用非布司他片及貝前列素鈉片能夠有效地改善腎臟功能。而此兩者聯(lián)合效用更在使得患者血尿酸值及血肌酐值降低方面彰顯了顯著積極的臨床療效 (P<0.05)。說(shuō)明非布司他片與貝前列素鈉片聯(lián)合應(yīng)用，能夠產(chǎn)生協(xié)同增效，使療效優(yōu)于單藥口服應(yīng)用。該兩種藥物在治療HUA合并CKD病理過(guò)程中多項(xiàng)藥理機(jī)制均能產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，是一項(xiàng)針對(duì)合并此兩種疾病患者切實(shí)有效的治療方案。

綜上所述，口服非布司他片聯(lián)合貝前列素鈉片能有效治療HUA合并CKD，具有較大的臨床應(yīng)用及推廣價(jià)值。