中藥穴位貼敷佐治糖尿病腎?、?Ⅳ期的Meta分析

●吳曉蕓 董必成 劉麗婷 羅學(xué)文

糖尿病腎病（Diabetic kidney disease，DKD）是糖尿病最主要的并發(fā)癥之一，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，迄今尚無定論，目前認(rèn)為DKD 的發(fā)病主要與血流動(dòng)力學(xué)、代謝和炎癥等多種途徑相關(guān)[1]。有研究發(fā)現(xiàn)，在導(dǎo)致慢性腎臟病的多因素回歸分析中糖尿病患者的發(fā)病幾率顯著增加[OR=1.75,95%CI(1.62，1.89)][2]。我國的一項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估管理項(xiàng)目的橫斷面研究也發(fā)現(xiàn)，在15856名糖尿病患者中，慢性腎病的患病率為38.8%[3]，DKD正在嚴(yán)重威脅中國人的生命健康。當(dāng)下并無治療DKD的特效藥，西醫(yī)治療主要包括控制血糖、降壓、降尿蛋白以及調(diào)控血脂等方面。中醫(yī)藥治療慢性腎臟疾病有其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，既包括中藥湯劑口服，又涵蓋各種獨(dú)具特色的中醫(yī)外治方法，其中中藥穴位貼敷治療因其有效、安全、無創(chuàng)的優(yōu)勢(shì)而被廣泛應(yīng)用于DKD 的臨床輔助治療中。本項(xiàng)研究按照嚴(yán)格的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，深入探究中藥穴位貼敷治療DKD 的臨床療效，以期為其臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索方法網(wǎng)絡(luò)檢索萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang Data）、維普數(shù)據(jù)庫（VIB）、中國知網(wǎng)（CNKI）、The Cochrane Library、BubMed、EMbase 等數(shù)據(jù)庫從建庫以來至2020年4月發(fā)表的關(guān)于Ⅲ-Ⅳ期糖尿病腎病的穴位貼敷治療的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。中文檢索詞包括:糖尿病、糖尿病腎病、穴位、穴位貼敷、中藥、中醫(yī)、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；英文檢索詞包括:Diabetes、Diabetic Nephropathy、Diabetic Kidney Disease、Acupoint、Blastering on acupoint、Acupoint Application、Traditional Chinese Medicine、RCT。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）研究對(duì)象:在臨床上被確診為糖尿病腎?、?Ⅳ期的患者。糖尿病診斷符合美國糖尿病學(xué)會(huì)(ADA)標(biāo)準(zhǔn)[4]或1999 年WHO 糖尿病專家委員會(huì)確立的診斷標(biāo)準(zhǔn)；糖尿病腎病診斷符合2014 年版《糖尿病腎病防治專家共識(shí)》提供的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；糖尿病腎病分期以Mogensen 分期為依據(jù)[6]；（2）實(shí)驗(yàn)類型:臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；（3）干預(yù)措施:治療組給予中藥穴位貼敷療法，或者治療組采用中藥穴位貼敷療法聯(lián)合其它陽性干預(yù)措施；對(duì)照組的干預(yù)方法不限（常規(guī)治療方法、安慰劑療法、假貼敷療法或其它貼敷治療），但未采用中藥穴位貼敷療法；（4）結(jié)局指標(biāo):臨床療效、24 小時(shí)尿蛋白定量（24h UTB）、血肌酐(Scr)、白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子（TNF-α）等。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）無明確診斷標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)；（2）會(huì)議文獻(xiàn)；（3）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（4）無明確結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評(píng)價(jià)首先，2名研究人員獨(dú)自對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選和提取，過程中存在的分歧經(jīng)討論后無法協(xié)商決定的則由第三方協(xié)商判斷；其次，選擇Cochrane 協(xié)作網(wǎng)推薦的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具”進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，依次從隨機(jī)分配方法、分配隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果和其他偏倚來源對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)定。對(duì)上述每一項(xiàng)若判定為“是”則評(píng)定為“低風(fēng)險(xiǎn)”，若判定為“否”則評(píng)定為“高風(fēng)險(xiǎn)”，對(duì)于文章缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定的則判定為“不清楚”。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法選擇RevMan5.3 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta 分析，對(duì)二分類變量采用比值比（RR）為效應(yīng)量，連續(xù)型變量以均數(shù)差（MD）或者標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）為效應(yīng)量，并計(jì)算95%可信區(qū)間（CI）的P值，通過I2檢驗(yàn)評(píng)估各研究之間的異質(zhì)性。若P>0.05，I2<50%，認(rèn)為研究間不存在異質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若P<0.05，I2>50%，認(rèn)為各研究之間存在異質(zhì)性，使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。當(dāng)納入任何研究結(jié)果指標(biāo)的文獻(xiàn)數(shù)量超過10 篇時(shí)，使用漏斗圖檢測(cè)發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果初步網(wǎng)絡(luò)檢索共獲取文獻(xiàn)262篇，通過NoteExpress 去重后獲取文獻(xiàn)126 篇，閱讀題目和摘要后獲取文獻(xiàn)86 篇，閱讀全文后獲取文獻(xiàn)16篇。檢索流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量總體不高，16 個(gè)研究[7-22]都為臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；有7 篇文獻(xiàn)[9-10,12-14,17,19]提到使用隨機(jī)數(shù)字表法，有9 篇文獻(xiàn)[7-8,11,15-16,18,20-22]僅提到“隨機(jī)”字樣；16篇文獻(xiàn)均未提及使用盲法；所有研究都提到基線可比性，但都沒有提到分配隱藏；所有研究都沒有失訪或退出人員。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1，納入研究的具體風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)見圖2。

表1 納入研究的文獻(xiàn)基本信息

圖2 納入文獻(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 有效率 納入的16 項(xiàng)RCT 中，有12 項(xiàng)研究[7-17,20]報(bào)告了總有效率，組間同質(zhì)性好（P=0.48,I2=0），選擇固定效應(yīng)模型，結(jié)果為[RR=1.40，95%CI(1.30，1.51)，Z=8.60，P<0.00001]，說明兩組間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖3。

圖3 試驗(yàn)組與對(duì)照組總有效率比較的森林圖

2.3.2 24 小時(shí)尿蛋白定量 有8 項(xiàng)研究[9-11,13,18-20,22]報(bào)告了24小時(shí)尿蛋白定量，組間存在較大的異質(zhì)性（P<0.00001，I2=95%），但具有臨床同質(zhì)性，故選擇隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果為[SMD=-2.09，95%CI（-3.01，-1.18），Z=4.47，P<0.00001]，說明兩組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖4。

2.3.3 血清肌酐 有13 項(xiàng)研究[8-10,12-16,18-22]報(bào)告了血清肌酐，組間存在較大的異質(zhì)性（P<0.00001，I2=96%），但具有臨床同質(zhì)性，故選擇隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果為［MD=-11.31，95%CI（-16.74，-5.87），Z=4.08，P<0.0001］，說明兩組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖5。

圖4 試驗(yàn)組與對(duì)照組24h UTB比較的森林圖

圖5 試驗(yàn)組與對(duì)照組Scr比較的森林圖

2.3.4 血清腫瘤壞死因子、白介素-6 水平 有4 項(xiàng)研究[8-10,14]報(bào)告了血清腫瘤壞死因子，組間存在較大的異質(zhì)性（P=0.07，I2=57%），但具有臨床同質(zhì)性，故選擇隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果為[MD=-2.41，95%CI（-3.36，-1.46），Z=4.98，P<0.00001]，兩組之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖6。

有4 項(xiàng)研究[8-10,14]報(bào)告了血清白介素-6，兩組之間異質(zhì)性較?。≒=0.40，I2=0%），選擇固定效應(yīng)模型合并分析，結(jié)果為[MD=-1.20，95%CI（-1.77，-0.62），Z=4.10，P<0.0001]，兩組之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖7。

圖6 試驗(yàn)組與對(duì)照組TNF-α比較的森林圖

圖7 試驗(yàn)組與對(duì)照組IL-6比較的森林圖

2.3.5 發(fā)表偏倚評(píng)價(jià) 對(duì)納入總有效率的12 篇文獻(xiàn)選擇漏斗圖檢測(cè)發(fā)表偏倚，結(jié)果表明:圖中圓點(diǎn)并非完全對(duì)稱，提示存在一定的發(fā)表偏倚，分析其中緣由，很大幾率是因?yàn)榧{入的文獻(xiàn)數(shù)量不足。見圖8。

3 討論

糖尿病腎病是因糖尿病逐步發(fā)展而來，其發(fā)病的具體機(jī)制并不明確，有學(xué)者認(rèn)為可能與糖代謝紊亂(蛋白激酶C 的激活、多元醇通絡(luò)的活化、糖基化終末產(chǎn)物的積聚)、氧化應(yīng)激、血流動(dòng)力學(xué)異常、細(xì)胞因子參與和遺傳因素有關(guān)，其病理表現(xiàn)主要為細(xì)胞外基質(zhì)的增多、腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化[23-24]。目前，中藥穴位貼敷療法并未廣泛應(yīng)用于臨床，因而對(duì)其療效以及安全性的客觀評(píng)價(jià)將有助于該療法的臨床推廣。

圖8 總有效率漏斗圖

本項(xiàng)研究搜索了中藥穴位貼敷療法治療糖尿病腎病的相關(guān)文獻(xiàn)，按照嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)共納入文獻(xiàn)16篇，經(jīng)過文獻(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)后進(jìn)行了Meta分析，有利于對(duì)穴位貼敷療法進(jìn)一步深入探究。按Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)被評(píng)為高風(fēng)險(xiǎn)的有3篇，其余多數(shù)文獻(xiàn)為不清楚或低風(fēng)險(xiǎn)。有7篇文獻(xiàn)描述了具體的隨機(jī)方法，整體的質(zhì)量一般，Meta分析結(jié)果基本可信。本項(xiàng)研究所納入的文獻(xiàn)都未提到不良反應(yīng)，結(jié)果證明，在合并了不同研究中的效應(yīng)量后顯示，穴位貼敷療法聯(lián)合中藥或者西藥相較于單純使用中藥或者西藥更具優(yōu)勢(shì)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究中有9篇文獻(xiàn)提到隨機(jī)，但未說明具體隨機(jī)方法，所有文章都未提到盲法?？傆行拾l(fā)表偏倚的漏斗圖不是完全對(duì)稱的，并且糖尿病腎病治療難度大、周期長，當(dāng)下并無治療DKD 的特效藥，這提示在選擇、實(shí)施、檢測(cè)和跟進(jìn)等方面可能存在偏差，需要引起重視。

綜上所述，中藥穴位貼敷療法在糖尿病腎病治療中的應(yīng)用具有相對(duì)優(yōu)勢(shì)，能提高有效率、改善腎功能、減少尿蛋白、改善炎性指標(biāo)；但由于文獻(xiàn)質(zhì)量偏低、方法不一致，運(yùn)用不當(dāng)或缺少描述、診斷標(biāo)準(zhǔn)不同和有效性判斷標(biāo)準(zhǔn)差異等因素，嚴(yán)重影響了循證證據(jù)的形成。未來對(duì)于中藥穴位貼敷療法治療糖尿病腎病的研究，首先需要預(yù)估樣本量，設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案，尤其要注重多中心、大樣本的RCT 研究；其次要正確運(yùn)用隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法以及隨訪等，進(jìn)一步提高文獻(xiàn)質(zhì)量，為臨床應(yīng)用提供更有力的證據(jù)支持。