聯(lián)合利妥昔單抗治療對高齡DLBCL的療效及安全性影響

汪弘毅 壽黎紅 方遒 韓書文 施雪霏

[摘要] 目的 探究聯(lián)合利妥昔單抗的治療方案對我國75歲及以上老年彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）患者的預(yù)后是否有改善。 方法 回顧性分析2013年1月～2019年5月我院診治的69例75歲及以上老年DLBCL患者病例資料，根據(jù)治療方式分為免疫化療組和對癥支持組，比較兩組一般資料及總生存，多因素分析影響患者預(yù)后的相關(guān)因素。免疫化療組根據(jù)2療程治療后疾病是否進(jìn)展分為未進(jìn)展組和進(jìn)展組，比較兩組總生存情況。 結(jié)果 全部患者中位隨訪時間為447 d，免疫化療組2個療程后13例患者完全緩解（27.1%），17例部分緩解（35.4%），預(yù)計平均生存時間為1925.582 d，對癥支持治療組為122.985 d，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.000）。多因素分析發(fā)現(xiàn)，僅治療方式對OS的影響有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.000），僅對癥支持治療患者的死亡風(fēng)險是免疫化療患者的37.473倍。免疫化療組未出現(xiàn)治療相關(guān)死亡，其未進(jìn)展組和進(jìn)展組3年生存率比較（87.5% vs 50.0%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.023）。 結(jié)論 對于75歲及以上老年彌漫大B淋巴瘤患者，與僅對癥支持治療相比，聯(lián)合利妥昔單抗的治療可顯著提高患者總生存率，且相對安全。對此類患者，治療上不能一味追求疾病完全緩解，而是維持疾病不要進(jìn)展對于患者預(yù)后有重要意義。

[關(guān)鍵詞] 老年;彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤;利妥昔單抗;預(yù)后

[中圖分類號] R733.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）33-0118-05

[Abstract] Objective To explore whether the treatment regimen with rituximab can improve the prognosis of diffuse large B-cell lymphoma（DLBCL） patients aged 75 years or above in China. Methods A total of 69 DLBCL patients aged 75 and over who were treated in our hospital from January 2013 to May 2019 were retrospectively analyzed. According to the treatment methods， they were divided into the immunochemotherapy group and the symptomatic support group. The general data and overall survival of the two groups were compared， and the related factors affecting the prognosis of the patients were analyzed by multivariate analysis. The immunochemotherapy group was divided into the non-progressive group and progressive group according to whether the disease progressed after two courses of treatment， and the overall survival of the two groups was compared. Results The median follow-up time of all patients was 447 days. After two immunochemotherapy courses， 13 patients achieved a complete response（27.1%）， and 17 patients achieved partial response（35.4%）. The average estimated survival time was 1，925.582 days in the immunochemotherapy group， and 122.985 days in the symptomatic support group， with statistically significant differences（P=0.000）. Multivariate analysis found that the effect of treatment alone on OS was statistically significant（P=0.000）， and the risk of death in patients receiving symptomatic support therapy alone was 37.473 times higher than that in patients receiving immunochemotherapy. There was no treatment-related death in the immunochemotherapy group， and the difference in the 3-year survival rate between the non-progressive group and the progressive group was statistically significant（87.5% vs 50.0%， P=0.023）. Conclusion In patients with diffuse large B lymphoma aged 75 years and older， rituximab combined with symptomatic support therapy significantly improves overall survival and is relatively safe. For such patients， treatment does not blindly pursue the complete remission of the disease， and maintaining the disease not to progress is of great significance to the patient's prognosis.

[Key words] Old age; Diffuse large B-cell lymphoma; Rituximab; Prognosis

隨著中國人民生活水平及醫(yī)療水平的發(fā)展，目前人均壽命已明顯增高，截至2018年底，60歲及以上老年人口為2.49億人，占總?cè)丝诘?7.9%。國家衛(wèi)健委分析2018年我國居民預(yù)期人均壽命為77.0歲。預(yù)計到2020年，高齡老年人將增加到2900萬人[1]。據(jù)浙江省湖州市疾控中心分析，2018年湖州戶籍人口人均預(yù)期壽命再創(chuàng)新高，達(dá)到81.89歲，其中男性79.95歲、女性83.94歲。隨著老年人口的日益增多，如何改善老年人疾病的預(yù)后成為重中之重。彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤是我國最常見淋巴瘤[2-3]。我國2011年1項由24個中心聯(lián)合進(jìn)行、共收集10 002例病例樣本的分析報告指出，在中國DLBCL占所有NHL的45.8%，占所有淋巴瘤的40.1%[4]。對于彌漫大B細(xì)胞瘤傳統(tǒng)治療方法是包含蒽環(huán)類藥物的化療[5]，但是對于較高齡的患者化療副反應(yīng)往往過大，不能耐受，并未明顯提高此類患者生存，故很多患者及家屬往往放棄積極治療。而利妥昔單抗的出現(xiàn)及應(yīng)用不僅提高了彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的治療效果，同時也給這部分老年患者的治療帶來曙光，是近20年來彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤治療最重要的進(jìn)步[6]。但是目前對于較高齡老年患者的臨床研究仍然缺乏，為探討聯(lián)合利妥昔單抗的化療對于此類患者的療效與安全性，本研究分析了6年半來于我院診治的75歲及以上老年患者的治療效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2013年1月～2019年5月在我院血液科收住的≥75歲的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者69例作為研究對象。所有患者均通過組織活檢及免疫組化確診為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，初診時均接受骨髓活檢及顯微鏡觀察骨髓細(xì)胞形態(tài)，流式細(xì)胞儀檢測細(xì)胞免疫表型，所有患者初診時均接受增強(qiáng)CT或PET-CT檢查評估病情。所有接受免疫化療的患者治療2個療程以后均行PET-CT或增強(qiáng)CT及骨穿評估病情?；颊咧心?8例，女41例，中位年齡78（15～94）歲。其中免疫化療組48例，對癥支持組21例，免疫化療組中位年齡77.5（75～87）歲，低于對癥支持治療組中位年齡85（75～94）歲，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.000）;性別及IPI評分、ECOG評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

1.2 方法

1.2.1 免疫化療組? 48例患者采用聯(lián)合利妥昔單抗的化療至少3個療程，為免疫化療組。其中大部分患者（37例）按照計劃完成6個療程聯(lián)合利妥昔單抗的化療及2療程利妥昔單抗單藥維持，化療周期為21 d。實際療程數(shù)根據(jù)患者緩解及耐受情況調(diào)整，部分復(fù)發(fā)患者再次使用聯(lián)合利妥昔單抗的化療方案誘導(dǎo)治療。利妥昔單抗[Roche Pharma（Schweiz）Ltd，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20120019、國藥準(zhǔn)字J20120020、國藥準(zhǔn)字J20170034，規(guī)格：100 mg/10 mL，500 mg/10 mL]的用法為375 mg/（m2·d）;具體劑量根據(jù)患者實際情況，所有患者的單次實際劑量在500 mg或600 mg，主要的化療方案為減低劑量的CHOP樣方案，以標(biāo)準(zhǔn)劑量的50%～75%為初始劑量;環(huán)磷酰胺（Baxter Oncology GmbH，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20110407＼H20160467，規(guī)格：200 mg/瓶）單療程總劑量為500～1000 mg×d1，長春地辛（杭州民生藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20057028，規(guī)格：1 mg/瓶）單療程總劑量為2～4 mg×d1，脂質(zhì)體阿霉素（石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20113320，規(guī)格：20 mg/10 mL，上海復(fù)旦張江生物醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20084432，規(guī)格：20 mg/10 mL）單療程總劑量為20～40 mg，地塞米松（廣州白云山天心制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H44022090，規(guī)格：5 mg/mL）單療程劑量為10～15 mg×d1～5，部分患者為R2（利妥昔單抗聯(lián)合來那度胺）方案，來那度胺（北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20170009，規(guī)格：25 mg/片）25 mg×d1～14，具體用藥時間根據(jù)患者血常規(guī)情況于門診調(diào)整。

1.2.2 對癥支持組? 另外21例患者采用對癥支持治療，包括增強(qiáng)免疫、促造血、抗感染及血制品輸注等治療，為對癥支持組。

1.3 觀察指標(biāo)

病例資料中的緩解標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National comprehensive cancer network，NCCN）頒布的指南[7]。通過電話、信件、病歷登記系統(tǒng)等對所有患者進(jìn)行隨訪，末次隨訪時間為2019年12月15日，中位隨訪時間為447 d（8～2326 d）。總生存（OS）時間指疾病確診后至患者死亡或末次隨訪的時間。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

所有統(tǒng)計均采用SPSS 23.0統(tǒng)計學(xué)軟件完成分析。分類變量比較采用χ2或精確檢驗，連續(xù)型變量采用非參數(shù)秩和檢驗。Kaplan-Meier法用于分析OS率，并采用Log-rank檢驗比較組間差異性;同時采用COX風(fēng)險模型完成OS單因素及多因素分析，單因素分析中P<0.10的變量進(jìn)入多因素模型，多因素以強(qiáng)迫代入法分析，P值采用雙側(cè)分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同治療方式對患者預(yù)后的影響

2.1.1 疾病反應(yīng)率? 聯(lián)合利妥昔單抗的免疫化療組2個療程治療后的總反應(yīng)率（OR）為62.5%，其中完全緩解（CR）率為27.1%，部分緩解（PR）率為35.4%，疾病穩(wěn)定（SD）率為20.8%，疾病進(jìn)展（PD）率為16.7%。對癥支持組共21例，其中13例在治療期間行影像學(xué)檢查評估病情（3例行PET-CT評估病情，10例行原病灶的增強(qiáng)CT檢查），10例疾病進(jìn)展（76.9%），剩余3例疾病穩(wěn)定（23.1%），無人疾病緩解（0.0%）。

2.1.2 總生存（OS）時間? 至隨訪終點，兩組患者總死亡率為36.2%（25/69），其中對癥支持組組內(nèi)死亡率為76.2%（16/21），免疫化療組組內(nèi)死亡率為18.8%（9/48）。免疫化療組預(yù)計平均生存時間為1925.582 d（95%CI：1690.618～2160.545），僅對癥支持組預(yù)計平均生存時間為122.985 d（95%CI：94.375～151.595），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.000）。見圖1。免疫化療組3年總生存率為79.3%，至隨訪結(jié)束，對癥支持組最長生存時間為199 d。

2.1.3 聯(lián)合利妥昔單抗免疫治療的安全性? 48例采用聯(lián)合利妥昔單抗化療的患者中，有6例患者治療過程中出現(xiàn)過Ⅳ級骨髓抑制，2例患者出現(xiàn)過Ⅲ級骨髓抑制，11例患者出現(xiàn)過Ⅱ級骨髓抑制，15例患者出現(xiàn)過Ⅰ級骨髓抑制。因骨髓抑制予以粒細(xì)胞集落刺激因子（G-csf）升白細(xì)胞針皮下注射者6例，其中繼發(fā)感染者5例，予以抗生素抗感染后好轉(zhuǎn)，因骨髓抑制予以紅細(xì)胞輸注者2例，無血小板輸注患者。見表2。

2.2 免疫化療組治療后緩解情況

根據(jù)2個療程治療后的緩解情況，將聯(lián)合利妥昔單抗患者分為四組，分別是2個療程完全緩解（CR）組、2個療程部分緩解（PR）組、2個療程疾病穩(wěn)定（SD）組、2療程疾病進(jìn)展（PD）組。3年生存率分別為：84.6%、94.1%、80.0%、50.0%，生存曲線見圖2，總體差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.112）。根據(jù)2個療程治療后疾病是否進(jìn)展，將其分為兩組，未進(jìn)展組和進(jìn)展組，未進(jìn)展組3年生存率為87.5%，進(jìn)展組3年生存率為50.0%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.023）。見圖3。

2.3 OS危險因素分析

單因素提示年齡（P=0.000）及治療方式（P=0.000）對OS均有一定程度影響。但通過多因素分析可發(fā)現(xiàn)，只有治療方式對OS的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.000）。僅對癥支持治療患者的死亡風(fēng)險是聯(lián)合利妥昔單抗化療患者的37.473（11.588～121.181）倍。見表3。

3 討論

世界許多國家正經(jīng)歷人口老齡化進(jìn)程，我國也不例外[8]。我國第六次全國人口普查（2010年11月1日開始）數(shù)據(jù)顯示，60歲及以上人口占比已經(jīng)達(dá)到13.3%[9]。并且老年人的數(shù)量及其在總?cè)丝谡急葘粩嘣鲩L。根據(jù)預(yù)測，到2020年60歲以上老年人口將達(dá)到2.5億人，其中80歲以上高齡老年人超過3000萬人，并且2050年60歲及以上人口占比約35%，80歲及以上高齡老年人口增長至8200多萬人，占老年人口的比重增長至21.3%，屆時中國將成為一個高齡化的社會[10-12]。所以老年人的健康問題是我國醫(yī)療衛(wèi)生工作的重中之重。對于較高齡患者，在傳統(tǒng)化療時代，不僅治療相關(guān)死亡率高，且治療反應(yīng)差，很大一部分家庭放棄了對此人群的治療[13]。然而利妥昔單抗的出現(xiàn)大大提高了患者的緩解率，并且由于減低了化療的劑量甚至達(dá)到無化療的聯(lián)合用藥，大大減少了此類患者治療相關(guān)的并發(fā)癥，極大提高了其生存時間及生活質(zhì)量[14]。

利妥昔單抗（Rituximab，RTX）是通過基因重組技術(shù)研究出的一種人/鼠嵌合型單克隆抗體，通過識別B細(xì)胞表面的CD20抗原發(fā)揮作用[15]，在與跨膜抗原CD20特異性結(jié)合后，通過補(bǔ)體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用、抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用與凋亡機(jī)制清除惡性B細(xì)胞[16-17]。目前國內(nèi)及國際上針對75歲及以上老年人（較高齡）罹患彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的治療相關(guān)研究還較缺乏。對于此人群治療策略的選擇目前尚無統(tǒng)一意見。為此本研究回顧性研究了我中心2013年1月～2019年5月就診的69例75歲及以上的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者。

通過對免疫化療組與對癥支持組生存分析比較，發(fā)現(xiàn)免疫化療組生存時間明顯延長，預(yù)計生存時間明顯長于對癥支持組（1925.582 d vs 122.985 d），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.000）。并且在利妥昔單抗等靶向藥物治療時代，化療藥物的地位也在不斷接受挑戰(zhàn)[18]，此研究中這些較高齡患者全部采用減低劑量的化療，甚至部分患者采用了利妥昔單抗聯(lián)合來那度胺的無化療治療，這極大地減輕了治療的副作用，減少了并發(fā)癥的發(fā)生，本研究證實了這一點，所有患者無因治療相關(guān)并發(fā)癥而死亡，部分患者出現(xiàn)了Ⅲ級及以上骨髓抑制（16.7%），但經(jīng)過對癥支持治療和調(diào)整化療藥物劑量均得到緩解。北京醫(yī)院血液內(nèi)科李江濤等[19]的一項回顧性研究也表明，對于這類老年患者，聯(lián)合利妥昔單抗的減輕劑量化療與聯(lián)合利妥昔單抗的足劑量化療對患者生存比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。以上研究表明，在利妥昔時代，以及接下來的免疫靶向治療時代（如利妥昔單抗聯(lián)合來那度胺等），即使對于較高齡（年齡≥75歲）患者，積極的治療仍是安全的，并且可以極大提高患者的生存期。

通過比較免疫化療組2個療程治療后緩解情況對患者預(yù)后的影響，將其分為四組，分別是完全緩解（CR）組、部分緩解（PR）組、疾病穩(wěn)定（SD）組、疾病進(jìn)展（PD）組。四組患者3年生存率分別為84.6%、94.1%、80.0%、50.0%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.112）。根據(jù)2個療程治療后疾病是否進(jìn)展，將其分為未進(jìn)展組和進(jìn)展組，未進(jìn)展組3年生存率為87.5%，進(jìn)展組3年生存率為50.0%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.023）。結(jié)果提示對于較高齡患者，不要一味追求疾病完全緩解，維持疾病不要進(jìn)展對于患者預(yù)后有重要意義。

遺憾的是由于數(shù)據(jù)來源時間跨度較大，免疫組化抗體標(biāo)志物種類不完全，以及部分患者未行病理組織的遺傳學(xué)檢測，故雙打擊/雙表達(dá)數(shù)據(jù)不完全，未能將其納入多因素生存分析。

綜上所述，隨著人民生活、經(jīng)濟(jì)水平的提高，高齡人群所占比越來越大，是醫(yī)療工作的新形勢、新特點。利妥昔單抗等靶向藥物的出現(xiàn)，減低甚至消除了傳統(tǒng)化療藥物的使用，極大地減輕了治療的副作用，為高齡人群積極的治療帶來福音[20]。通過對免疫化療組與對癥支持組生存分析比較，發(fā)現(xiàn)免疫化療組可以顯著提高患者預(yù)后，且較為安全，是高齡患者治療的重要選擇。通過免疫化療組2個療程治療后緩解情況分析，提示對于這類患者，不能一味追求疾病完全緩解，維持疾病不要進(jìn)展對于患者預(yù)后有重要意義。

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（收稿日期：2020-09-07）