重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)體和卡鉑治療老年晚期肺鱗癌的臨床療效觀察

黃萍 邱伊蓮 陳海龍 謝傳華 郭守俊

[摘要] 目的 觀察重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)體和卡鉑治療老年晚期肺鱗癌的臨床療效。 方法 選取2018年1月～2019年6月我院收治的老年晚期肺鱗癌患者40例為研究對象，所有患者均給予深靜脈或PICC置管。紫杉醇脂質(zhì)體135 mg/m2，靜滴d4;卡鉑300 mg/m2，靜滴d5;重組人血管內(nèi)皮抑制素30 mg，持續(xù)泵注，d1～d7。紫杉醇脂質(zhì)體前常規(guī)進行標準預(yù)處理，化療前常規(guī)予止吐治療。3～4周為1個周期，至少用藥2個周期。觀察患者治療前后腫瘤因子水平及臨床治療效果，隨訪患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。 結(jié)果 患者鱗狀上皮細胞癌抗原（SCC）、細胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）、癌胚抗原（CEA）及糖類癌抗原125（CA125）腫瘤因子水平經(jīng)過治療有所下降，與治療前比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;40例患者經(jīng)過治療，有18例部分緩解，16例疾病穩(wěn)定，6例疾病進展，總有效率為45.0%（18/40），臨床受益率為85.0%（34/40），1年生存率為62.5%（25/40）;患者不良反應(yīng)主要包括白細胞和血小板減少、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能受損、心電圖改變等。 結(jié)論 重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)體和卡鉑治療老年晚期肺鱗癌，有利于改善患者腫瘤因子水平，療效可靠、安全性高、不良反應(yīng)輕，能夠延長患者生存期，可予以推廣。

[關(guān)鍵詞] 重組人血管內(nèi)皮抑制素;紫杉醇脂質(zhì)體;卡鉑;老年晚期肺鱗癌;腫瘤因子;不良反應(yīng)

[中圖分類號] R734.2? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）33-0111-04

[Abstract] Objective To observe the clinical efficacy of recombinant human endostatin combined with paclitaxel liposome and carboplatin in the treatment of elderly patients with advanced lung squamous cell carcinoma. Methods A total of 40 elderly patients with advanced lung squamous cell carcinoma admitted to our hospital from January 2018 to June 2019 were selected as the research objects. All patients were given deep vein or PICC catheterization. Paclitaxel liposome 135 mg/m2， intravenous drip， d4; carboplatin 300 mg/m2， intravenous drip， d5; recombinant human endostatin 30 mg， continuously pumped， d1-d7. Routine standard pretreatment was conducted before paclitaxel liposomes， and routine antiemetic treatment was conducted before chemotherapy. 3-4 weeks is 1 cycle， at least 2 cycles of medication. The level of tumor factors and clinical therapeutic effect were observed before and after treatment， and the occurrence of adverse reactions was followed up. Results The levels of tumor factors of squamous cell carcinoma antigen （SCC）， cytokeratin 19 fragment（CYFRA21-1）， carcinoembryonic antigen（CEA） and carbohydrate cancer antigen 125（CA125） were decreased after treatment， and the differences were statistically significant compared with those before treatment（P<0.05）. Among the 40 patients， 18 had partial remission， 16 had stable disease， and 6 had disease progression. The total effective rate was 45.0%（18/40）， the clinical benefit rate was 85.0%（34/40）， and the 1-year survival rate was 62.5%（25/40）. The main adverse reactions included leukopenia， thrombocytopenia， gastrointestinal reactions， impaired liver and kidney function， and changes in electrocardiogram. Conclusion Recombinant human endostatin combined with paclitaxel liposome and carboplatin in the treatment of elderly patients with advanced lung squamous cell carcinoma is beneficial to improve the level of tumor factors， with reliable efficacy， high safety and mild adverse reactions， and can prolong the survival of patients. It is worthy of promotion.

[Key words] Recombinant human endostatin; Paclitaxel liposome; Carboplatin; Elderly patients with advanced lung squamous cell carcinoma; Tumor factors; Adverse reactions

作為臨床常見的惡性腫瘤疾病，肺癌多發(fā)于65歲以上老年群體，且男性發(fā)病率高于女性[1]。作為非小細胞肺癌的常見病理類型，肺鱗癌占總數(shù)的25%～30%[2]，其病因機制尚不明確，考慮與吸煙、環(huán)境污染及家族史等因素有關(guān)。肺鱗癌臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，其體征與病灶大小、是否壓迫及對周圍器官侵犯程度密切相關(guān)。化療是臨床治療老年中晚期肺鱗癌的首選方式，常用藥物包括吉西他濱、紫杉醇單一藥物治療及鉑類藥物等，效果達不到預(yù)期。且隨著年齡的增長，老年患者機體功能衰退，合并基礎(chǔ)疾病類型多，對化療藥物耐受性差，容易出現(xiàn)一系列不良反應(yīng)[3]，影響患者治療依從性及生活質(zhì)量。因此選擇一種安全、有效、毒副作用少的化療治療方案尤為迫切。近年來重組人血管內(nèi)皮抑制素應(yīng)用于肺鱗癌治療中，其主要通過抑制形成血管內(nèi)皮細胞的遷徙阻斷腫瘤新生血管生長，以達到治療目的。為探討其與紫杉醇脂質(zhì)體、卡鉑聯(lián)合治療的有效性，本研究收集老年晚期肺鱗癌病例40例，對其效果予以總結(jié)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

選擇2018年1月～2019年6月我院治療的老年晚期肺鱗癌患者40例為研究對象，其中男30例，女10例;年齡65～77歲;年齡（68.53±3.72）歲;腫瘤分期：ⅢB期25例，Ⅳ期15例;淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：有轉(zhuǎn)移37例，無轉(zhuǎn)移3例;腫瘤分化程度：高分化25例，中分化8例，低分化7例。

1.2 納入與排除標準

納入標準：（1）經(jīng)病理確診的晚期肺鱗癌（ⅢB、Ⅳ期）患者[4]，EGFR基因突變檢測陰性或未知，1個月內(nèi)未進行抗腫瘤治療;（2）體力狀況評分≥70分，預(yù)計生存時間≥3個月;（3）有影像學資料，可測量病灶;（4）血常規(guī)、肝腎功能及心電圖正常;（5）年齡≥65歲;（6）簽署治療知情同意書，經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。排除標準：（1）合并經(jīng)臨床診斷確診的心肝腎功能性疾病;（2）合并精神疾病或存在精神障礙;（3）近期接受過影響觀察指標的相關(guān)治療;（4）存在語言交流溝通障礙、聽力障礙或無法配合研究;（5）對研究藥物存在過敏史;（6）合并明顯咯血、心臟病或重度高血壓;（7）合并其他類型惡性腫瘤;（8）預(yù)計生存期≤3個月[5-7]。

1.3方法

所有患者均采用重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)體和卡鉑進行治療?；熐敖o予重組人血管內(nèi)皮抑制素（山東先聲生物制藥有限公司，國藥準字S20050088，規(guī)格：15 mg/2.4×105 U/3 mL/支）治療，30 mg/d，持續(xù)泵注，d1～d7，間歇7 d;給予紫杉醇脂質(zhì)體（南京綠葉制藥有限公司，國藥準字H20030357，規(guī)格：30 mg）靜脈滴注，135 mg/m2，靜脈滴注d4;用藥前30 min常規(guī)給予地塞米松[重慶萊美藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20052449，規(guī)格：2 mg（以地塞米松磷酸鈉計）]5～10 mg靜脈滴注，苯海拉明[葵花藥業(yè)集團（衡水）得菲爾有限公司，國藥準字H13024120，規(guī)格：鹽酸麻黃堿25 mg、鹽酸苯海拉明25 mg]50 mg肌內(nèi)注射;西咪替丁（江蘇寶盛龍城藥業(yè)有限公司，國藥準字H32021344）400 mg靜脈滴注;卡鉑AUC5（輔仁藥業(yè)集團熙德隆腫瘤藥品有限公司，國藥準字H20066752，規(guī)格：50 mg）300 mg/m2，d5。每3～4周為1個周期，至少治療2個周期，觀察療效和不良反應(yīng)。化療期間予恩丹西酮或托烷司瓊等止吐及其他支持、對癥治療。

1.4 觀察指標及評價標準

觀察患者治療前后鱗狀上皮細胞癌抗原（SCC）、細胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）、癌胚抗原（CEA）及糖類癌抗原125（CA125）腫瘤因子水平、臨床治療效果，隨訪患者不良反應(yīng)發(fā)生情況（包括白細胞下降、血小板下降、惡心、嘔吐、腹瀉、心臟毒性、外周神經(jīng)毒性、肝功能受損、腎功能受損、脫發(fā)、乏力）。（1）于清晨空腹狀態(tài)下采集患者靜脈血5 mL，經(jīng)過離心處理提取血清，采用eCL8000全自動電化學發(fā)光免疫分析儀（上海騰泉生物科技有限公司）檢測SCC、CYFRA21-1、CEA及CA125水平。（2）臨床療效包括完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定、疾病進展四個級別。①完全緩解：經(jīng)過治療，患者腫瘤病灶完全消失，體征恢復(fù)正常;②部分緩解：治療后腫瘤病灶縮小>75%～<100%，臨床癥狀明顯改善，體征基本正常;③疾病穩(wěn)定：治療后腫瘤病灶縮小>50%～75%，癥狀輕微緩解;④疾病進展：治療后腫瘤病灶縮小0%～50%，甚至增加或出現(xiàn)新病灶，癥狀加重。有效率=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/總例數(shù)×100%，臨床受益率=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)+疾病穩(wěn)定例數(shù)）/總例數(shù)×100%[8]。（3）不良反應(yīng)分級主要參照CTCAE第四版，共分為5級：0級：輕度，無癥狀或輕微癥狀，僅為臨床或診斷所見，無需治療;Ⅰ級：中度，需要較小、局部或非侵入性治療，與年齡相當?shù)墓ぞ咝匀粘Ｉ罨顒邮芟?Ⅱ級：嚴重或醫(yī)學上有重要意義但不會立即危及生命，導(dǎo)致住院或者延長住院時間，致殘，自理性日常生活活動受限;Ⅲ級：危及生命，需要緊急治療;Ⅳ級：與藥物不良反應(yīng)相關(guān)的死亡。

1.5統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計學軟件進行分析，計量資料用（x±s）表示，采用t檢驗;計數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 患者治療前后腫瘤因子水平比較

與治療前相比，患者SCC、CYFRA21-1、CEA及CA125腫瘤因子水平均降低，治療前后比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2患者臨床治療效果分析

40例患者經(jīng)過治療，有18例部分緩解，16例疾病穩(wěn)定，6例疾病進展，總有效率為45.0%（18/40），臨床受益率為85.0%（34/40），1年生存率為62.5%（25/40）。

2.3患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況分析

主要不良反應(yīng)為白細胞和血小板減少、胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)、周圍神經(jīng)毒性和乏力，以Ⅰ～Ⅱ度多見。部分患者出現(xiàn)膽紅素或轉(zhuǎn)氨酶輕度升高和腎功能輕度異常;心電圖改變3例，表現(xiàn)為T波或ST段改變和偶發(fā)性房性早搏，經(jīng)治療后好轉(zhuǎn);無化療相關(guān)性死亡;無過敏反應(yīng)和大咯血患者。見表2。

3 討論

肺癌是目前最常見的惡性腫瘤，發(fā)病率和死亡率均呈上升趨勢，非小細胞肺癌占其80%以上，而70%以上患者就診時已是晚期[9]。肺鱗癌是肺癌常見的病理類型，以往研究報道肺鱗癌與吸煙、空氣污染等因素有著密不可分的關(guān)系。肺鱗癌患者早期無明顯的特異性表現(xiàn)，隨著肺鱗癌組織持續(xù)增長，對周圍血管產(chǎn)生壓迫，引起呼吸困難的發(fā)生[10]。且大部分中晚期肺鱗癌容易發(fā)生轉(zhuǎn)移，不適宜手術(shù)治療。盡管目前有許多靶向治療和免疫治療方法問世，也取得了巨大的成功，但除EGFR基因突變患者可運用一代EGFR-TKI外，其他許多靶向藥物和免疫治療未在我國上市，且價格昂貴，少有患者能夠承擔其費用，且即使不考慮費用問題，適用這些靶向治療的患者也是少數(shù)，約占總體的20%[11]。因此，對于晚期肺癌患者，化療仍是目前最重要的治療手段，但是化療的不良反應(yīng)又使患者難以承受。

作為肺鱗癌的腫瘤標志物，SCC在細胞凋亡調(diào)控及腫瘤浸潤、轉(zhuǎn)移中有著重要的作用，在腫瘤進展階段呈升高趨勢。CYFRA21-1則是上皮細胞中間絲蛋白家族成員，在肺癌中表現(xiàn)為高表達[12]。CEA是廣譜腫瘤標志物，其作為一種酸性糖蛋白，在肺癌中表現(xiàn)為高表達，在非小細胞肺癌診斷中有一定的價值。以往研究顯示，CA125在卵巢癌中有升高趨勢，近年來研究發(fā)現(xiàn)，該指標在肺鱗癌患者中也呈現(xiàn)異常表達[13]。本研究引入重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)體和卡鉑的治療方式，研究結(jié)果顯示，患者SCC、CYFRA21-1、CEA及CA125腫瘤因子水平經(jīng)過治療有所下降，與治療前比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），體現(xiàn)該治療方案對患者腫瘤因子水平具有改善作用。紫杉醇是治療非小細胞肺癌的重要藥物，因其使用無水乙醇和聚氧乙基代蓖麻油作為溶媒載體，溶媒進入機體會引起神經(jīng)、免疫和過敏等不良反應(yīng)。紫杉醇脂質(zhì)體是以脂質(zhì)體作為藥物載體，延長了藥物的半衰期并降低藥物的不良反應(yīng)，可顯著提高藥物的治療指數(shù)[14]。卡鉑是治療肺癌的重要藥物，療效可靠，不良反應(yīng)較低，尤其胃腸道反應(yīng)較輕，患者易于接受。作為一種泛靶點類抗血管生成藥物，重組人血管內(nèi)皮抑素具有低毒性、廣譜性的特點，且不易產(chǎn)生耐藥，主要通過腫瘤血管的正常化與抑制腫瘤血管的生成，達到抗腫瘤作用。該藥物不僅能夠?qū)δ[瘤擴散起到抑制作用，而且能夠增強化療藥物敏感性，降低腫瘤內(nèi)血管密度，與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用，能夠發(fā)揮協(xié)同作用，延長患者帶瘤生存期，增強患者預(yù)后[15]。本研究對老年晚期肺鱗癌患者采用化療（紫杉醇脂質(zhì)體、卡鉑）聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑素進行治療，對其療效與安全性進行觀察，結(jié)果顯示40例患者經(jīng)過治療總有效率為45.0%（18/40），臨床受益率為85.0%（34/40），1年生存率為62.5%（25/40），顯示其臨床有效性?；颊咧饕涣挤磻?yīng)包括白細胞和血小板減少、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能受損、心電圖改變等。在今后的研究中應(yīng)進一步探究其藥理作用及對患者生存質(zhì)量的影響，并逐漸將該治療方案推廣到其他腫瘤的治療，如頭頸部腫瘤、食管腫瘤等，使更多患者獲益。

綜上所述，針對老年晚期肺鱗癌患者采用重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)體和卡鉑治療方案，是改善患者腫瘤因子水平的有效治療方案，且能夠減少藥物不良反應(yīng)，值得臨床推廣。

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（收稿日期：2020-07-15）