血尿酸及胱抑素C與急性缺血性腦卒中發(fā)病及預(yù)后的相關(guān)性研究

王一鳴 寇雪蓮 戴方瑜 王斌達(dá) 何松彬

[摘要] 目的 探討急性缺血性腦卒中患者尿酸和胱抑素C水平與疾病嚴(yán)重程度和短期預(yù)后等的關(guān)系。 方法 選取浙江省舟山醫(yī)院2018年1～12月間收入院的80例急性缺血性腦卒中患者進(jìn)行回顧性分析，按美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National institute of health stroke scale，NIHSS）評(píng)分將患者分為高、中、低三組及按影像學(xué)檢查腦梗死的面積分為大、中、小面積腦梗死三組，并于入院后24 h完善尿酸、胱抑素C檢測(cè)，將各組尿酸及胱抑素C的水平進(jìn)行比較;通過(guò)入院及治療2周后兩次NIHSS評(píng)分變化情況評(píng)估患者預(yù)后情況，比較尿酸及胱抑素C水平的高低與患者預(yù)后情況的關(guān)系;分析尿酸與胱抑素C指標(biāo)的內(nèi)在相關(guān)性。 結(jié)果 （1）高NIHSS評(píng)分患者的尿酸及胱抑素C水平均高于相對(duì)低NIHSS評(píng)分患者（P<0.05），且NIHSS評(píng)分與尿酸、胱抑素C水平呈正相關(guān)（均P<0.05）。（2）大面積腦梗死患者的尿酸及胱抑素C水平高于中、小面積腦梗死患者（P<0.05），中面積腦梗死患者也高于小面積腦梗死的患者。（3）急性缺血性腦卒中患者的尿酸及胱抑素C水平隨預(yù)后不同存在差異，但僅尿酸表現(xiàn)為疾病預(yù)后越良好（NIHSS評(píng)分改善），尿酸水平越高。 結(jié)論 尿酸及胱抑素C水平與急性缺血性腦卒中疾病嚴(yán)重程度密切相關(guān)，而在急性缺血性腦卒中患者中尿酸升高可能預(yù)示著神經(jīng)功能有著更良好的結(jié)局。

[關(guān)鍵詞] 急性缺血性腦卒中;尿酸;胱抑素C;NIHSS評(píng)分;腦梗死面積

[中圖分類號(hào)] R743.3? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2020）33-0068-05

[Abstract] Objective To explore the correlation between the levels of serum uric acid with cystatin C and disease severity and short-term prognosis in patients with acute ischemic stroke. Methods A total of 80 patients with acute ischemic stroke admitted to Zhoushan Hospital in Zhejiang Province from January to December 2018 were selected and retrospectively analyzed. According to the National Institute of Health Stroke Scale（NIHSS）， the patients were divided into the high score group， the medium score group and the low score group. Meanwhile， according to the area of cerebral infarction examined by medical imaging， the patients were divided into the large area of cerebral infarction group， the medium area of cerebral infarction group and the small area of cerebral infarction group. The detection of the levels of uric acid and cystatin C was improved 24 hours after admission， and the levels of uric acid and cystatin C in each group were compared. The prognosis of patients was evaluated by the changes of NIHSS scores after admission and 2 weeks of treatment， and the correlation between the levels of uric acid and cystatin C and the prognosis of patients was compared. The inner correlation between uric acid and cystatin C indexes was analyzed. Results（1）The levels of uric acid and cystatin C in patients with high NIHSS score were higher than those in patients with relatively low NIHSS score（P<0.05）， and NIHSS score was positively correlated with the levels of uric acid and cystatin C（all P<0.05）. （2）The levels of uric acid and cystatin C in patients with large area of cerebral infarction were higher than those in patients with medium and small area of cerebral infarction（P<0.05）， and those in patients with moderate area of cerebral infarction were also higher than those in patients with small area of cerebral infarction. （3）The levels of uric acid and cystatin C in patients with acute ischemic stroke were different with prognosis discrepancy， but only uric acid showed that the better the prognosis（NIHSS score improved），the higher the level of uric acid. Conclusion The levels of uric acid and cystatin C are closely related to the severity of acute ischemic stroke， and the increase of uric acid in patients with acute ischemic stroke may indicate a better outcome of neurological function.

[Key words] Acute ischemic stroke; Uric acid; Cystatin C; NIHSS score; Area of cerebral infarction

急性缺血性腦卒中是一種由多重因素引起的急性組織缺血缺氧，最終引起局灶發(fā)生不可逆損傷的腦部疾患。目前通過(guò)對(duì)該疾病研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)高血壓、糖尿病、吸煙、尿酸、同型半胱氨酸、胱抑素C等因素均對(duì)其在人群中的發(fā)病情況起到影響作用。而在這些因素當(dāng)中，嘌呤核苷酸代謝終產(chǎn)物之一的尿酸（Uric acid，UA）被發(fā)現(xiàn)在作為一種人體內(nèi)氧化劑的同時(shí)又作為一種極強(qiáng)的抗氧化劑發(fā)揮了重要作用，且臨床中尿酸與腎功能情況存在相關(guān)性，而胱抑素C（Cystatin C，Cys C）在臨床工作中則更多用于腎臟功能的評(píng)估，兩者存在一定聯(lián)系，故本文探討尿酸及胱抑素C水平的高低對(duì)急性缺血性腦卒中發(fā)病嚴(yán)重程度及預(yù)后的影響及兩者之間的內(nèi)在聯(lián)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇本院2018年1～12月間就診住院且診斷為急性缺血性腦卒中的患者80例進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：入組病例均需符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》對(duì)疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）急性發(fā)病;（2）存在神經(jīng)功能的局部受累，小部分出現(xiàn)全面損傷;（3）影像檢查能見符合癥狀表現(xiàn)的病灶或神經(jīng)功能缺損癥狀體征持續(xù)存在。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非血管因素引起的類似疾患;（2）出血性腦卒中;（3）腦卒中同時(shí)合并有腦出血、腦腫瘤、顱內(nèi)感染等重度顱腦疾病;（4）發(fā)病前已有嚴(yán)重感染存在;（5）發(fā)病前1個(gè)月有嚴(yán)重外傷或重大手術(shù)史;（6）既往存在嚴(yán)重心肺肝腎等其他臟器基礎(chǔ)疾患;（7）既往卒中史導(dǎo)致神經(jīng)功能已有累及的患者。

1.2 方法

入組患者均根據(jù)病情按照急性缺血性腦卒中診療指南給予相應(yīng)的抗血小板聚集、抗動(dòng)脈硬化、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)改善循環(huán)、保護(hù)腦細(xì)胞及相應(yīng)控制血壓、血糖等對(duì)癥支持治療，急性期均未予患者以降尿酸治療。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 觀察患者臨床神經(jīng)功能損害程度? 入組的急性缺血性腦卒中患者在入院后由神經(jīng)內(nèi)科主治以上醫(yī)師根據(jù)NIHSS評(píng)分量表對(duì)其神經(jīng)功能缺損程度進(jìn)行評(píng)價(jià)，并根據(jù)得到的NIHSS評(píng)分情況評(píng)價(jià)患者的神經(jīng)功能缺損情況：<5分，5～10分，>10分[1-2]，入院同質(zhì)化治療2周后或出院時(shí)由完成入院評(píng)估的專科醫(yī)生再次評(píng)估NIHSS評(píng)分?jǐn)?shù)值，以評(píng)價(jià)本次住院治療效果，并將患者入院時(shí)NIHSS評(píng)分與2周后或出院時(shí)的NIHSS評(píng)分進(jìn)行比較，獲得差值，如NIHSS評(píng)分下降（即癥狀改善）則差值為正，如NIHSS評(píng)分升高（即癥狀加重）則差值為負(fù)，并根據(jù)結(jié)果評(píng)價(jià)患者預(yù)后情況[3-4]。

1.3.2 觀察患者影像學(xué)檢查并評(píng)估? 入組患者均完善頭顱MRI，使用1.5T磁共振成像系統(tǒng)（西門子，德國(guó)），測(cè)量患者DWI序列腦梗死面積，通過(guò)Pullicino公式計(jì)算得到每位患者梗死體積數(shù)據(jù)，并根據(jù)體積大小評(píng)估患者腦梗死嚴(yán)重程度，并定義<4 cm3為小面積腦梗死，4～10 cm3為中面積腦梗死，>10 cm3為大面積梗死。

1.3.3 尿酸水平、胱抑素C水平檢測(cè)? 入院24 h內(nèi)在患者空腹情況下常規(guī)抽取靜脈血3 mL，專人立即送化驗(yàn)室予1500 r/min離心，所得血漿置于EP管內(nèi)，置 -30℃冰箱保存待檢測(cè)，全部血液標(biāo)本均使用美國(guó)全自動(dòng)微粒子化學(xué)發(fā)光儀（Beckman Coulter UniCel DXI 800）檢測(cè)獲得結(jié)果，所有上述步驟均按儀器操作說(shuō)明書進(jìn)行嚴(yán)格執(zhí)行，檢測(cè)過(guò)程中嚴(yán)密質(zhì)控。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

統(tǒng)計(jì)方法采用SPSS25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，正態(tài)計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，非正態(tài)計(jì)量資料以M（QL，QU）表示，正態(tài)數(shù)據(jù)多組間比較采用方差分析，非正態(tài)數(shù)據(jù)采用秩和檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;相關(guān)性分析采用直線相關(guān)分析、曲線擬合等，多因素分析采用Logistic回歸分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 受試者基線數(shù)據(jù)

80例患者中男51例，女29例;發(fā)病年齡在34～90歲之間，平均（65.59±12.91）歲;根據(jù)獲得數(shù)據(jù)分析得到患者不同NIHSS評(píng)分、腦梗死面積以及預(yù)后情況與年齡、性別比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）。見表1。

2.2 不同NIHSS評(píng)分患者的尿酸、胱抑素C水平比較

<5分：共52例（65.00%），5～10分：共15例（18.75%），>10分：共13例（16.25%）;不同NIHSS評(píng)分患者的尿酸水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），高NIHSS評(píng)分患者的尿酸水平較低NIHSS評(píng)分患者明顯升高;不同NIHSS評(píng)分患者的胱抑素C水平同樣存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05），隨患者NIHSS評(píng)分的升高，胱抑素C水平也逐漸升高。見表1。

2.3 不同腦梗死面積大小的患者尿酸、胱抑素C水平比較

小面積腦梗死患者共38例（47.50%），中面積腦梗死患者共20例（25.00%），大面積腦梗死患者共22例（27.50%），大面積腦梗死患者的尿酸及胱抑素C水平均高于中、小面積腦梗死患者，中面積腦梗死患者的尿酸及胱抑素C水平也更高于小面積腦梗死的患者（P均<0.05），故可得出患者的尿酸和胱抑素C水平隨腦梗死面積增大而相應(yīng)升高。見表1。

2.4 患者預(yù)后情況與尿酸、胱抑素C水平關(guān)系

患者的NIHSS評(píng)分變化值最后得到數(shù)據(jù)為最低為-10分（預(yù)后不良），最高為+13分（預(yù)后良好），故對(duì)患者預(yù)后情況有以下定義[3-4]：未改善（NIHSS評(píng)分改變數(shù)值≤+1）、輕度改善（NIHSS評(píng)分改變數(shù)值>+1且≤+3）和明顯改善（NIHSS評(píng)分改變數(shù)值>+3）;統(tǒng)計(jì)得到不同預(yù)后情況的患者其尿酸水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且與未改善、輕度改善的患者相比較，NIHSS評(píng)分明顯改善的患者，其尿酸呈現(xiàn)更高水平。而胱抑素C在不同預(yù)后表現(xiàn)的患者中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其中NIHSS評(píng)分未改善及明顯改善的患者的胱抑素C水平相對(duì)高于輕度改善的患者。見表1。

2.4.1 尿酸及胱抑素C水平與NIHSS評(píng)分相關(guān)分析? 患者的NIHSS評(píng)分隨尿酸和胱抑素C水平逐漸升高，且可得到患者NIHSS評(píng)分與其尿酸和胱抑素C水平呈正相關(guān)（r=0.614、0.582，P均<0.05），且提示中度相關(guān)性。見表2。

2.4.2 尿酸與性別、年齡、高血壓等因素的相關(guān)性分析? 入組80例患者同時(shí)患有高血壓的有51例，糖尿病17例，通過(guò)多因素回歸分析，患者的性別、年齡、高血壓、糖尿病因素對(duì)患者血尿酸升高（超過(guò)420）無(wú)顯著影響（P均>0.05）。見表3。

2.4.3 尿酸與胱抑素C水平相關(guān)分析? 分別以患者胱抑素C、尿酸水平為橫縱坐標(biāo)，進(jìn)行曲線擬合分析，能夠得到線性方程，常量為63.798，b1為209.305，r=0.608，P=0.000。故本研究中患者的尿酸與胱抑素C水平數(shù)據(jù)存在密切相關(guān)性。見圖1。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)尿酸與急性缺血性腦卒中的發(fā)生與發(fā)展均有著一定關(guān)聯(lián)。Kim等[5]發(fā)表了一篇有關(guān)于研究高尿酸血癥與急性腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的大型系統(tǒng)性綜述和薈萃分析，發(fā)現(xiàn)與尿酸正常的對(duì)照組相比，尿酸升高組的腦卒中發(fā)生率（相對(duì)危險(xiǎn)度為1.41）和死亡率（相對(duì)危險(xiǎn)度為1.36）均顯著升高。且有研究表明，尿酸是一種強(qiáng)烈的促炎因子，尿酸單鈉晶體可引起炎癥反應(yīng)，并引起機(jī)體產(chǎn)生免疫介質(zhì)導(dǎo)致促炎反應(yīng)的發(fā)生[6]。而尿酸導(dǎo)致的炎癥與各類慢性病之間亦有密切的聯(lián)系[7]。

在一項(xiàng)老年社區(qū)居民參與的研究中，則發(fā)現(xiàn)尿酸與炎癥標(biāo)志物（特別是超敏C反應(yīng)蛋白和白介素6）及內(nèi)皮損傷之間存在相關(guān)性，而損傷的內(nèi)皮在長(zhǎng)期暴露于各種炎癥因子下可引起心腦血管疾患發(fā)生率明顯升高[8]。此外，可溶性尿酸還可以介導(dǎo)人體內(nèi)自由基的生成和作為促氧化劑的功能。通過(guò)以上各途徑，尿酸引起機(jī)體一系列變化最終影響了腦卒中的發(fā)生發(fā)展。而在本研究中可以看到，無(wú)論是通過(guò)NIHSS評(píng)分還是腦梗死面積測(cè)定來(lái)評(píng)估急性缺血性腦卒中嚴(yán)重程度，均能得到以下結(jié)論，即患者的神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重或腦梗死體積越大，患者的尿酸水平就越高，同時(shí)從相關(guān)性分析可知NIHSS評(píng)分與尿酸水平呈中度正相關(guān)關(guān)系，以上均提示通過(guò)檢測(cè)腦梗死急性期血尿酸水平可在一定程度上判斷患者疾病的嚴(yán)重程度。但近年來(lái)也有很多研究發(fā)現(xiàn)，在神經(jīng)元凋亡過(guò)程中尿酸通過(guò)抑制膜脂質(zhì)過(guò)氧化、清除超氧陰離子等方式起到一定神經(jīng)保護(hù)作用。一些研究中也發(fā)現(xiàn)了在哺乳動(dòng)物中，高水平的尿酸使其能獲得比其他動(dòng)物更長(zhǎng)的壽命、更久的耐力和更發(fā)達(dá)的智力水平[9]。Watanabe等[10]提出血中高尿酸水平能在低鹽攝入環(huán)境中維持血壓，Todd等[11]的研究則發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)鈉鹽與尿酸水平相關(guān)，這些研究提示了尿酸為靈長(zhǎng)類生物進(jìn)化過(guò)程中提供了生存優(yōu)勢(shì)。還有其他許多觀察研究、薈萃分析的數(shù)據(jù)都支持這樣一個(gè)概念，即相對(duì)高濃度的尿酸水平與急性缺血性腦卒中獲得良好預(yù)后有著密切聯(lián)系[12]。另外在Kikuchi等[13]做的一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究中，發(fā)現(xiàn)阿替普酶治療急性缺血性腦卒中，如聯(lián)合尿酸則能增強(qiáng)阿替普酶介導(dǎo)的溶栓作用，抑制血栓中阿替普酶的纖溶作用，總體改善疾病的預(yù)后，Llull等[14]和Aliena等[15]的研究也得到類似結(jié)果。而在本研究中亦可觀察到急性缺血性腦卒中患者部分神經(jīng)功能改善良好，這部分患者的尿酸水平相比改善不良的患者更高。結(jié)合上述研究結(jié)論能說(shuō)明在一定條件下高尿酸確實(shí)能對(duì)急性缺血性腦卒中患者的神經(jīng)功能改善存在幫助，進(jìn)一步可以探究高尿酸水平與其他急性缺血性腦卒中高危因素不同的作用，能夠作為急性缺血性腦卒中良好結(jié)局的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

胱抑素C是一種能在所有有核細(xì)胞中分泌的蛋白，腎臟是其唯一的清除器官，故胱抑素C能有效反映腎小球?yàn)V過(guò)率情況，且比血清肌酐更敏感，目前常用以評(píng)估腎功能衰竭的早期階段[16]，而近年也發(fā)現(xiàn)其在心腦血管疾病的病理生理學(xué)均有重要作用。Umemura等[17]研究發(fā)現(xiàn)非心源性缺血性卒中患者的胱抑素C升高與顱外頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄顯著相關(guān)。且胱抑素C同尿酸一樣也與機(jī)體的慢性炎癥密切相關(guān)，并通過(guò)慢性炎癥促進(jìn)心腦血管動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[18-19]。同時(shí)半胱氨酸蛋白酶和胱抑素C之間的失衡可能影響血管結(jié)構(gòu)的改變和狹窄性病變。Einwoegerer等[20]進(jìn)行了一項(xiàng)薈萃分析，最后得到的結(jié)果為即使在擁有正常腎功能的受試者里，高水平的胱抑素C與心血管事件或死亡風(fēng)險(xiǎn)以及全因死亡率之間仍存在顯著的相關(guān)性。本研究中高NIHSS評(píng)分患者的胱抑素C水平均高于低NIHSS評(píng)分的患者，大面積腦梗死患者的胱抑素C水平高于中小面積腦梗死的患者，因此可認(rèn)為胱抑素C可以在一定程度上判斷急性缺血性腦卒中患者發(fā)病的嚴(yán)重程度。而相對(duì)于尿酸對(duì)神經(jīng)細(xì)胞存在保護(hù)作用，胱抑素C在這方面的未觀察到相似表現(xiàn)。

本研究顯示，尿酸與胱抑素C均與急性缺血性腦卒中發(fā)病嚴(yán)重程度相關(guān)，而兩者本身也存在顯著的相關(guān)性，這與它們均由腎臟代謝有一定聯(lián)系，胱抑素C升高提示患者可能已存在部分腎功能損傷，進(jìn)而會(huì)阻礙尿酸的代謝最終引起血尿酸升高，影響腦卒中患者入院時(shí)尿酸水平[21];而兩者同時(shí)升高能更有效預(yù)示嚴(yán)重缺血性腦卒中的發(fā)生;因此，胱抑素C和尿酸的雙重評(píng)估對(duì)于早期判斷急性缺血性腦卒中疾病嚴(yán)重程度以及對(duì)高危人群的早期識(shí)別可能有重要作用[22-23]。

但本次研究?jī)H觀察住院期間患者的神經(jīng)功能改善情況，沒有進(jìn)一步隨訪3個(gè)月甚至更長(zhǎng)的時(shí)間，同時(shí)也沒能定期評(píng)估監(jiān)測(cè)出院后上述患者在恢復(fù)期血尿酸及胱抑素C水平繼續(xù)變化的情況，無(wú)法判斷患者卒中發(fā)生前是否已存在高尿酸血癥或胱抑素C水平升高，或是卒中發(fā)生后機(jī)體一系列反應(yīng)促使相關(guān)指標(biāo)升高，故血尿酸及胱抑素C水平與缺血性腦卒中在急性期及遠(yuǎn)期結(jié)局的聯(lián)系尚未完全明確，還需要進(jìn)一步大規(guī)模的基于人群的研究和相關(guān)數(shù)據(jù)支持來(lái)明確。

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（收稿日期：2020-06-03）