老年癡呆患者中醫(yī)證候與MMSE及海馬體積相關性的研究

宋金輝 張如富

[摘要] 目的 探討老年癡呆患者中醫(yī)證候與簡易智能狀態(tài)量表（MMSE）評分及海馬體積的關系。 方法 選取義烏市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2019年3～12月住院及門診患者76例，包括31例認知正常組老年人和45例老年癡呆組患者（虛證24例，虛實夾雜證21例），采用1.5T NovaDual雙梯度超導磁共振影像診斷系統(tǒng)測量兩組研究對象的海馬體積，運用統(tǒng)計學方法，比較組別之間體積、MMSE評分、中醫(yī)證候積分的差異。 結(jié)果 老年癡呆組的海馬和齒狀回體積明顯小于認知功能正常組（P<0.05）。虛證型患者MMSE評分高于虛實夾雜患者（P<0.05），但虛證型患者中醫(yī)辨證積分明顯低于虛實夾雜患者積分（P<0.01）。老年癡呆患者MMSE評分與海馬體積呈顯著相關性（P<0.01）。老年癡呆患者中醫(yī)辨證積分與MMSE（r=-0.443，P<0.01）及海馬體積（r=-0.246，P<0.05）呈明顯負相關。 結(jié)論 老年癡呆患者MMSE及海馬體積測定與中醫(yī)證候相關性良好，且能較好地反映老年癡呆病情程度的分級，可以作為中醫(yī)臨床診療體系的重要手段。

[關鍵詞] 老年癡呆;中醫(yī)證候;MMSE;海馬體積

[中圖分類號] R277.7? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）32-0031-04

[Abstract] Objective To explore the relationship between TCM syndromes and the MMSE score and hippocampal volume in Alzheimer's patients. Methods A total of 76 inpatients and outpatients in the Department of Neurology in Yiwu Central Hospital from March to December 2019 were selected. The 1.5T NovaDual dual-gradient superconducting magnetic resonance imaging diagnosis system was used to measure the hippocampal volume of 31 elderly patients in the normal Cognitive function group and 45 patients in the Alzheimer's group （24 cases of deficiency syndrome， 21 cases of syndrome of deficiency and excess）. The differences in volume， MMSE score， and TCM syndrome score between groups were compared using statistical methods. Results The volume of hippocampus and dentate gyrus in the Alzheimer′s disease group was significantly smaller than that in the normal cognitive function group（P<0.05）. The MMSE score of patients with deficiency syndrome was higher than that of patients with deficiency and excess（P<0.05）， but the score of TCM differentiation of patients with deficiency syndrome was significantly lower than that of patients with deficiency and excess （P<0.01）. The MMSE score of Alzheimer′s patients was significantly correlated with hippocampal volume（P<0.01）. The TCM syndrome differentiation score of patients with Alzheimer′s disease was significantly negatively correlated with MMSE（r=-0.443， P<0.01） and hippocampal volume （r=-0.246， P<0.05）. Conclusion The measurement of MMSE and hippocampal volume in patients with Alzheimer′s disease has a good correlation with TCM syndromes， and can better reflect the grading of the severity of Alzheimer′s disease， which can be used as an important means of the clinical diagnosis and treatment system of TCM.

[Key words] Alzheimer's disease; TCM syndromes; MMSE; Hippocampal volume

祖國醫(yī)學很早就形成了對老年癡呆的認識，見于“癡呆”“白癡”“呆癡”“神呆”“呆病”“愚癡”等疾病[1]?，F(xiàn)代醫(yī)學研究發(fā)現(xiàn)，癡呆是當今威脅老年人健康的重大疾病，其導致患者記憶、學習等認知功能逐漸喪失，嚴重影響病患日常生活[2]，且是引起65～85歲人群死亡的第五大原因[3]。2050年預計癡呆患病人數(shù)為1100萬～1600萬人，即每33秒就有一個新的癡呆患者產(chǎn)生[4]。中醫(yī)藥防治老年癡呆的作用是十分肯定的，運用科學的手段進行老年癡呆臨床證候標準化研究，提高中醫(yī)藥體系的可信度與可重復性已成為當前中醫(yī)藥治療老年癡呆的重大課題，也是本研究的出發(fā)點。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入76例就診于義烏市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2019年3月～2019年12月住院及門診患者為研究對象，其中認知功能正常的老年志愿者歸為認知正常組（n=31例），其中男22例、女9例，平均年齡（79.27±3.62）歲，包括小學文化程度2例、中學及以上文化程度29例;同期納入老年癡呆患者歸為老年癡呆組（n=45），其中男26例、女19例，平均年齡（81.13±3.36）歲，平均病程（3.03±1.12）年，包括小學文化程度8例、中學及以上文化程度37例;癡呆患者辯證分型為：髓海不足證16例、肝腎兩虛證8例、痰濁蒙竅證11例、淤血阻絡證10例，其中純虛證24例（53.3%），兼有痰濁或氣血瘀阻的虛實夾雜型患者21例（46.7%）。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 老年癡呆中醫(yī)診斷標準

參照1990年中華全國中醫(yī)學會老年醫(yī)學會和中華全國中醫(yī)學會內(nèi)科學會在北京全國老年癡呆專題學術研討會上討論和修訂后發(fā)布的“老年癡呆的診斷、辨證分型及療效評定標準（討論稿）”中的診斷標準。診斷本病主要從記憶、判定、計算、識別、語言、思維能力減退，個性、人格改變，年齡在60歲以上亦可在50～59歲之間，起病發(fā)展緩慢，病程長等10個方面加以判定。老年癡呆中醫(yī)體質(zhì)判定量表采用《中醫(yī)體質(zhì)分類及判定》[5]量表，將體質(zhì)分為平和質(zhì)、氣虛質(zhì)、陽虛質(zhì)、陰虛質(zhì)、痰濕質(zhì)、濕熱質(zhì)、血瘀質(zhì)、氣郁質(zhì)、特稟質(zhì)9個類型。2002年5月版《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[6]中老年癡呆證候診斷標準判斷患者中醫(yī)證型，以氣滯血瘀證、痰濁阻竅證、心脾兩虛證、心肝陰虛證及腎虛髓減證為主。

1.3 排除標準

（1）不符合以上診斷標準和納入標準者;（2）有體表或內(nèi)臟出血可能，嚴重肝腎功能障礙，其他軀體急重癥疾病;（3）曾經(jīng)有癲癇發(fā)作，開顱手術史，或較重的頭顱外傷史;（4）經(jīng)頭顱影像學證實存在腦血管意外、腦積水、腦腫瘤等可引起認知功能障礙的神經(jīng)系統(tǒng)疾病;（5）6個月內(nèi)有藥物依賴史;（6）孕期婦女;（7）精神科疾病如重度抑郁癥、精神分裂癥等影響對認知功能評定者[7]。在試驗前，本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，并獲取所選患者及家屬同意，均已簽訂知情同意書。

1.4 方法

1.4.1 MMSE評分測定? MMSE是國內(nèi)較為常用的認知功能篩查量表之一[8]，采用Folstein等于1975年設計并用于篩查老年期癡呆，后李格根據(jù)國人情況改良的中文修訂版量表，每天9：00～11：00對納入患者評測。MMSE偏重于篩查認知功能，在醫(yī)院和社區(qū)調(diào)查評估中作為癡呆篩選的初步工具，具有使用方便、敏感性好的特點，得到普遍的認可。包括認知功能7個方面的評定，滿分為30分，測試時間10 min左右，敏感性為80%～90%，特異性70%～80%。

1.4.2 海馬體積的MR測量? （1）圖像采集方法：采用荷蘭Philips公司Intera1.5T NovaDual雙梯度超導磁共振影像診斷系統(tǒng)，由專人對每例患者進行頭顱MR掃描，采集圖像。由于海馬與鄰近的齒狀回的界限難以劃分，因此海馬體積測量值實：首先在頭MRI做出矢狀面T1序列，然后在T2序列上做垂直于海馬的冠狀位掃描，通過冠狀位掃描后，在冠狀位圖像上用手動逐層描繪出海馬的界限，層厚為2 mm，間隔2 mm，通過上述NovaDual雙梯度超導磁共振影像診斷系統(tǒng)，自動得出每一層海馬的面積，再用每一層得到的海馬面積乘以層厚得到各層的海馬體積，將各個層面的海馬體積相加即得到完整的海馬體積。（2）海馬體積校正：用上述所得海馬體積除以顱內(nèi)容積得到的比值，得到校正后的海馬體積，評估海馬萎縮程度[9]，并用次體積數(shù)據(jù)進行下一步統(tǒng)計分析。

1.4.3 中醫(yī)證候積分? 中醫(yī)證候積分評分包括三個方面判定，其中無舌質(zhì)、脈象正常為0分，有舌質(zhì)、脈象異常為1分;頭暈及心悸癥狀從無到有，從輕到重分為0、2、4及6分;失眠、神疲乏力、目光呆滯癥狀從無到有，從輕到重分為0、1、2及3分;

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件進行分析，計量資料比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，MMSE及海馬體積測定與中醫(yī)證候關系應用Pearson相關性分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 老年癡呆組與認知正常組MMSE得分比較

老年癡呆組MMSE平均得分明顯低于認知正常組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。見表1。

2.2 老年癡呆組與認知正常組海馬體積比較

老年癡呆組海馬體積明顯小于認知正常組（P<0.05）。見表2。

2.3 虛證組與虛實夾雜證組海馬體積及中醫(yī)證候積分比較

海馬體積及中醫(yī)證候積分在虛證組與虛實夾雜證組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表3。

2.4 兩組老年癡呆患者MMSE及海馬體積測定與中醫(yī)證候相關性分析

老年癡呆患者中醫(yī)辨證積分與MMSE呈明顯負相關（r=-0.443，P<0.01），與海馬體積呈明顯負相關（r= -0.246，P<0.05）。

3 討論

祖國醫(yī)學對老年癡呆有較系統(tǒng)的學術研究體系[10]。早在1085年北宋時期陳直就編寫了現(xiàn)今世界上最早的老年醫(yī)學專著《養(yǎng)老奉親書》[11]?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》[12]中也有關于本病的部分描述?！秲?nèi)經(jīng)》最早提出“心主神明，《靈樞·海論》所指：“髓海不足，則腦轉(zhuǎn)耳鳴，脛酸眩冒，目無所見，懈怠安臥”，漢代《華佗神醫(yī)秘傳》[13]最早正式稱之為“癡呆”。而后唐代《千金翼方》[14]對癡呆進行了較具體的描述：“人五十以上陽氣始衰，損與日至，心力漸退，忘失前后，興居怠惰”。宋·洪邁《夷堅志》[15]記載了老年癡呆“暮年忽病忘，世間百物皆不能辨，與賓客故舊對面不相識 ……閱三年乃卒。”王學權在《重慶堂隨筆》[16]中指出“蓋腦為髓海，又名元神之府，水足髓充，則元神精湛而強記不忘矣，若火炎髓竭，元神漸昏，未老健忘，將成勞損也”，提示癡呆與腎虛髓空關系密切。胡玉萍等[17]基于腎精虧虛、髓海不足、痰濁阻滯、清竅不養(yǎng)病機的“補腎化痰益智法”，曾楚華等[18]基于先后天之本脾腎虧虛、腦髓失養(yǎng)，兼有痰瘀病機的“固本健腦法”等研究均是圍繞上述開展。林宇棟等[19]研究發(fā)現(xiàn)，補腎益髓方和多奈哌齊對患者智力水平及生活能力下降均具有一定的延緩作用;在簡易智能量表分項評分中，補腎益髓方優(yōu)于鹽酸多奈哌齊。趙贊等[20]采用補腎益智活血法治療觀察組患者的中醫(yī)證候積分明顯低于采用鹽酸多奈哌齊片治療對照組。從中可以看出與以往研究者對老年癡呆病因病機的認識相似，即臟腑虛衰為本，痰濁、血瘀為標。

老年癡呆主要是因進行性神經(jīng)組織退化及功能失調(diào)，導致的漸進性認知功能障礙，主要病理現(xiàn)象為海馬神經(jīng)細胞功能喪失和顆粒空泡變性，形成大量老年斑，伴隨大腦神經(jīng)元數(shù)量減少，導致腦皮層變薄，腦回變窄，腦溝及蛛網(wǎng)膜下腔增大，最終引發(fā)認知障礙[21]。海馬結(jié)構(gòu)在學習和記憶中起重要作用。MRI測量海馬結(jié)構(gòu)，由于其多方位，多參數(shù)成像及組織對比分辨率高的特點，決定了其在無創(chuàng)傷神經(jīng)影像中的獨特作用，尤其是在顯示細小結(jié)構(gòu)的萎縮方向[22]。核磁共振成像技術能夠準確判斷出老年癡呆和其他腦部病變的區(qū)別，給老年癡呆的臨床確診提供強有力依據(jù)[23]。老年癡呆虛證型患者MMSE評分高于虛實夾雜患者，但虛證型患者中醫(yī)辨證積分明顯低于虛實夾雜患者積分，虛證組的海馬和齒狀回體積大于虛實夾雜證組，老年癡呆患者中醫(yī)辨證積分與MMSE呈明顯負相關，與海馬體積呈明顯負相關，說明老年癡呆的虛證、虛實夾雜證患者存在不同程度的記憶損傷，且痰濁、血瘀與腎虛精虧疊加對認知功能損害更重，此結(jié)論與其他學者的觀點[24-25]相符，進一步證明腎虛精虧是基礎，痰濁、血瘀是病理演化的產(chǎn)物，使病情惡化。老年癡呆患者要從個體出發(fā)，根據(jù)不同的證候，同時因人而異，重視整體[26]。但是，目前中醫(yī)診治老年癡呆的研究仍然存在許多問題，如有關老年癡呆的醫(yī)學研究療效量表打分主觀性較大;病例來源范圍狹窄，研究不足;患者辨證遣方用藥不同，引起亟需建立起科學統(tǒng)一的中醫(yī)藥相關研究標準。同時，適當延長觀察周期，擴大樣本量，采用更加嚴謹?shù)慕y(tǒng)計學方法[27]。只有這樣，才能更好地發(fā)揮出中醫(yī)對老年癡呆防治上的獨特優(yōu)勢[28]。

綜上所述，老年癡呆患者MMSE及海馬體積測定與中醫(yī)證候相關性良好，且能較好的反映老年癡呆病情程度的分級，可以作為中醫(yī)臨床診療體系的重要手段。

[參考文獻]

[1] 李雪飛.老年癡呆病的中醫(yī)辯證治療分析[J].中國衛(wèi)生標準管理，2015，6（17）：129-131.

[2] Anand R，Gill KD，Mahdi AA. Therapeutics of Alzheimer's disease：Past，present and future[J].Neuropharmacology，2014，76（A）：27-50.

[3] Heron M.Deaths：Leading causes for 2010[J].Natl Vital Stat Rep，2013，62（6）：197.

[4] Alzheimer's Association.2015 Alzheimer's disease facts and figures[J]. Alzheimer's and Dementia，2015，11（3）：332-384.

[5] ZYYXH/T157-2009.中醫(yī)體質(zhì)分類與判定[S].北京：中國中醫(yī)藥出版社，2009.

[6] 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則[M].北京：中醫(yī)藥科技出版社，2002：90-93.

[7] 沈婷，黃繼忠.精神分裂癥、抑郁癥的認知功能障礙研究進展[J].國際精神病學雜志，2010，37（2）：123-126.

[8] 朱海林，程光文，張博軒，等.老年人認知功能與危險因素的典型相關分析[J].現(xiàn)代預防醫(yī)學，2018，45（8）：1449-1452.

[9] 張玉奇，沈維高，張英杰，等.正常人海馬體積的MRI測量研究及其意義[J].中國臨床解剖學雜志，2013，31（5）：532-535.

[10] 范錄平，張賓輝，代建峰，等.補腎益氣法、活血祛瘀法治療血管性癡呆的實驗研究[J].疑難病雜志，2003，2（5）：260-262.

[11] 宋·陳直.養(yǎng)老奉親書[M].上海：上?？茖W技術出版社，1988：5.

[12] 南京中醫(yī)藥大學.皇帝內(nèi)經(jīng)[M].上海：上?？茖W技術出版社，2018：1.

[13] （漢）華佗撰;（唐）孫思邈編集·彭靜山點校.華佗神醫(yī)秘傳[M].沈陽：遼寧人民出版社，1982：5.

[14] 唐·孫思邈.千金翼方[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，1955：5.

[15] 宋·洪邁.夷堅志[M].北京：中華書局，2006：11.

[16] 樓羽剛，方春陽.王孟英醫(yī)書全集[M].北京：中醫(yī)古籍出版社，1987：3.

[17] 胡玉萍，王平，孔明望，等.補腎化痰益智法對阿爾茨海默病細胞模型NF-KB表達的影響[J].中國老年學雜志，2013，33（24）：6190-6192.

[18] 曾楚華，陳謙峰，黃瓊，等.“固本健腦法”防治老年性癡呆理論探源[J].中華中醫(yī)藥學刊，2014，32（8）：1808-1810.

[19] 林宇棟，黃凱，韓素靜，等.補腎益髓方對腎虛髓虧型阿爾茨海默病患者MMSE、ADL量表及內(nèi)分泌指標的影響[J].阿爾茨海默病及相關病，2018，（1）：33-37.

[20] 趙贊，林琳，張玉濤，等.補腎益智活血法治療阿爾茨海默病60例及對肝腎功能的影響[J].中國藥業(yè)，2018，27（5）：47-49.

[21] 徐林，彭薇明，康李雋，等.MRI灌注成像對老年癡呆診斷價值的研究[J].現(xiàn)代醫(yī)用影像學，2016，25（6）：1046-1049.

[22] 吳萬振，趙虎，劉國瑞.磁共振成像技術在體測量海馬結(jié)構(gòu)體積的研究進展[J].放射學實踐，2005，20（7）：647-649.

[23] 丁旗剛.磁共振在老年腦血管性癡呆診斷中的臨床價值分析[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志，2015，18（18）：75-76.

[24] 胡起超，于濤，韓景獻，等.老年性癡呆中醫(yī)證候及病因病機探析[J].陜西中醫(yī)，2010，31（5）：576-577.

[25] 楊辰華，王永炎，王新志.血管性癡呆的證候要素與玄府病機[J].北京中醫(yī)藥大學學報，2006，（10）：666.

[26] 徐友夢，唐躍群，肖琴.多學科團隊對阿爾茨海默病患者日常生活能力的康復影響[J].心理月刊，2019，14（18）：143.

[27] 李一平，謝寧，王素.中醫(yī)辨證論治阿爾茨海默病研究進展[J].中醫(yī)學報，2020，35（3）：559-563.

[28] 李彩云.阿爾茨海默病的中醫(yī)藥治療研究進展[J].臨床合理用藥雜志，2020，13（2）：172-174.

（收稿日期：2020-06-08）