萬古霉素初始谷濃度影響因素及相關(guān)性研究*

朱永紅，黃蓉蓉，陳伯華

（1. 南通大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 南通 226001； 2. 江蘇省南通瑞慈醫(yī)院藥劑科，江蘇 南通 226010）

萬古霉素對革蘭陽性菌具有強大的殺滅作用，是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）的一線治療藥物［1］。MRSA 造成沉重的醫(yī)療負(fù)擔(dān)，發(fā)病率和致死率居高不下。萬古霉素療效個體差異大，治療窗窄，具有嚴(yán)重的腎毒性，對老年或有潛在腎損傷的患者，臨床醫(yī)師常采取保守的給藥策略，但直接后果是血藥濃度不足，從而導(dǎo)致感染加重及包括腎臟在內(nèi)的多器官功能進(jìn)一步惡化，或誘導(dǎo)致病微生物產(chǎn)生耐藥。相關(guān)指南［2-3］推薦，成年患者萬古霉素谷濃度的控制目標(biāo)：一般感染建議維持在10～15 mg/L，嚴(yán)重感染（如血流感染、腦膜炎、重癥肺炎及感染性心內(nèi)膜炎等）建議維持在15～20 mg/L。萬古霉素谷濃度過高（＞20 mg/L）會增加腎毒性風(fēng)險［4］，谷濃度過低（＜10 mg /L）時MRSA 會對萬古霉素產(chǎn)生耐藥，出現(xiàn)萬古霉素中介（VISA）和異質(zhì)性萬古霉素中介（hVISA）金黃色葡萄球菌，易導(dǎo)致治療失?。?，5］。研究表明，我國約50%的患者萬古霉素初始谷濃度低于10 mg/L，給臨床治療帶來很大難題，導(dǎo)致治療失敗或病原體產(chǎn)生耐藥［6］。本研究中對臨床使用萬古霉素并行血藥濃度監(jiān)測患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，調(diào)查萬古霉素臨床使用特征，分析初始谷濃度低的影響因素，為臨床個體化給藥提供依據(jù)。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：使用萬古霉素并進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測；使用萬古霉素治療時間超過48 h，即用藥次數(shù)大于4 次；入院前未使用萬古霉素治療；血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者及其家屬簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡小于18 歲；缺少肝腎功能檢測結(jié)果或臨床資料不全；接受萬古霉素治療期間使用其他具有腎毒性的藥物，如氨基苷類抗生素、兩性霉素B 等；進(jìn)行腹膜透析、血液濾過或連續(xù)腎臟替代治療（CRRT）；使用萬古霉素48 h 內(nèi)調(diào)整過劑量。

病例選擇：選取南通大學(xué)附屬醫(yī)院2016 年1 月至2018 年12 月收治的使用萬古霉素并行血藥濃度監(jiān)測的患者100 例。其中，男63 例，女37 例；年齡18～89 歲，平均（58.22±16.81）歲；平均住院（31.10±22.04）d。

1.2 萬古霉素血藥濃度監(jiān)測及分組

注射用鹽酸萬古霉素（商品名穩(wěn)可信，美國Elililly公司，規(guī)格為每瓶500 mg；或商品名方刻林，韓國CJ HealthCare 公司，規(guī)格為每瓶1.0 g）溶于適宜溶劑中1.0～1.5 h 內(nèi)靜脈滴注。血標(biāo)本以乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝，以熒光偏振光免疫法檢測谷濃度。參照醫(yī)囑，將萬古霉素達(dá)穩(wěn)態(tài)后（半衰期約6 h，至少4 個固定劑量），在下次給藥前30 min 內(nèi)獲得的萬古霉素濃度，定義為谷濃度［2］。按指南標(biāo)準(zhǔn)，將谷濃度低于10 mg/L納入低標(biāo)濃度組，將10～20 mg/L 納入達(dá)標(biāo)濃度組，超過20 mg/L 納入超標(biāo)濃度組。

1.3 不良反應(yīng)監(jiān)測

使用萬古霉素期間，定期監(jiān)測腎功能。檢測用藥前和停藥后第1 次血尿素氮（BUN）和血肌酐（SCr）值，比較使用萬古霉素前后患者腎功能指標(biāo)水平。將萬古霉素腎毒性定義為連續(xù)2 次SCr 絕對值較用藥前基線水平增加44.2 mmol 或增長率不低于50%，或連續(xù)2 d 計算出的內(nèi)生肌酐清除率（CCr）均較基線值降低50%［7］，密切觀察生命體征，記錄治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.4 研究方法

收集100 例患者的性別、年齡、身高、入院時間、入住病區(qū)、使用萬古霉素前體溫、血清白蛋白和Cr、影像學(xué)顯示滲出情況、是否使用機械通氣、萬古霉素用法用量、萬古霉素谷濃度值等資料。收集患者標(biāo)本送檢情況，病原菌培養(yǎng)及藥物敏感性試驗結(jié)果。研究萬古霉素初始谷濃度低的相關(guān)影響因素時，將達(dá)標(biāo)濃度組與超標(biāo)濃度組合并為高濃度組。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 患者病原菌構(gòu)成情況

100 例患者使用萬古霉素前共檢出革蘭陽性病原菌47 株，其中血液標(biāo)本檢出27 株，痰標(biāo)本檢出3 株，尿標(biāo)本檢出5 株，穿刺液、膿液、腦脊液等標(biāo)本檢出12 株。詳見表1。

2.2 血藥谷濃度監(jiān)測數(shù)據(jù)

100 例患者谷濃度最低值為0.9 mg/L，最高值為38.6 mg/L，平均（12.02±8.05）mg/L。低標(biāo)濃度組患者50 例，谷濃度平均（5.98±2.43）mg/L；達(dá)標(biāo)濃度組患者35 例，谷濃度平均（14.11±2.71）mg/L；超標(biāo)濃度組患者15 例，谷濃度平均（27.23 ±5.60）mg / L。按藥品說明書要求每日2 g 給藥的有70 例，初始谷濃度達(dá)標(biāo)37 例，占52.86%。

表1 患者不同標(biāo)本病原菌分布（ n=47）

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況

100 例患者使用萬古霉素治療前后BUN 和SCr水平無明顯變化，結(jié)果見表2。萬古霉素治療期間共出現(xiàn)2 例腎毒性，發(fā)生率約為2.00%，谷濃度分別為28.5 mg/L 和21.5 mg/L。

表2 萬古霉素治療前后患者BUN 和Cr 水平比較（±s）

表2 萬古霉素治療前后患者BUN 和Cr 水平比較（±s）

監(jiān)測指標(biāo)BUN（mmol/L）SCr（μmol/L）治療前6.80 ±4.43 60.27 ±28.40治療后7.19 ±5.44 60.14 ±41.64 t 值P 值-1.09 0.03 0.28 0.98

2.4 萬古霉素初始谷濃度單因素分析

單因素分析結(jié)果證實，患者年齡、身高、入住病區(qū)、機械通氣能顯著影響萬古霉素血藥濃度，導(dǎo)致初始谷濃度低（P＜0.05）。詳見表3。

表3 萬古霉素初始谷濃度單因素分析及血藥濃度達(dá)標(biāo)情況（例，n=100）

2.5 初始谷濃度多因素Logistic 回歸分析

結(jié)果見表4。

表4 萬古霉素低谷濃度多因素回歸分析

3 討論

本研究結(jié)果顯示，革蘭陽性菌中凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌和屎腸球菌檢出率高達(dá)82.98%，尤其是耐甲氧西林葡萄球菌占46.81%，其中MRSA 達(dá)21.28%，這些細(xì)菌已成為導(dǎo)致醫(yī)院感染的主要病原菌［8］。萬古霉素對病原菌的清除率為91.49%，其中MRSA 清除率達(dá)80%。近年來，雖然有利奈唑胺、達(dá)托霉素等新藥用于治療MRSA 等革蘭陽性菌感染，但無確定療效，且適應(yīng)證有限，不能動搖萬古霉素在治療MRSA 感染方面的地位，萬古霉素仍是治療MRSA 感染的首選［9］。

在臨床應(yīng)用中，除了存在嚴(yán)重不良反應(yīng)外，萬古霉素藥物代謝動力學(xué)個體差異大、治療窗窄，需嚴(yán)格把握劑量。按藥品說明書推薦劑量給藥，是臨床醫(yī)師和藥師合理使用藥物的重要原則。本研究結(jié)果顯示，按藥品說明書要求的每日2 g 給藥，僅有52.86%的患者血藥濃度達(dá)標(biāo)，與文獻(xiàn)報道相近［10-11］。根據(jù)推薦萬古霉素給藥劑量依據(jù)實際體質(zhì)量計算，可每8～12 h 給藥1 次［1，3］，每次15～20 mg/kg；對于重癥感染患者可予負(fù)荷劑量，增加至25～30 mg/kg；有助于達(dá)到治療濃度。因此需密切監(jiān)測萬古霉素的血藥濃度，理想的谷濃度是萬古霉素減少耐藥、發(fā)揮療效的重要影響因素。

萬古霉素與蛋白結(jié)合率為50.00%，成人半衰期平均為6 h，80%～90%在24 h 內(nèi)以原形排泄。當(dāng)腎功能不全時半衰期明顯延長，腎臟對萬古霉素的清除率下降，引起萬古霉素的蓄積，繼而增加腎毒性。萬古霉素應(yīng)用劑量過大或療程過長，會出現(xiàn)明顯且嚴(yán)重的腎毒性。同時，嚴(yán)重低蛋白血癥患者體內(nèi)萬古霉素半衰期會延長，增加腎毒性發(fā)生率，但對萬古霉素初始血藥濃度無明顯影響［12］。研究發(fā)現(xiàn)，萬古霉素谷濃度大于20 mg/L時，腎毒性發(fā)生率超過30%；而谷濃度低于10 mg/L時，腎毒性發(fā)生率不到10%［13］。本研究結(jié)果顯示，給予萬古霉素前后腎功能差異不明顯，僅2 例發(fā)生腎毒性，尤其是當(dāng)谷濃度低于20 mg/L 時未發(fā)現(xiàn)腎毒性，而谷濃度大于20 mg/L 時腎毒性增加。萬古霉素治療時進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測有助于降低腎毒性的發(fā)生率［7］。

本研究結(jié)果顯示，患者年齡、入住病區(qū)、機械通氣能明顯影響萬古霉素血藥濃度，降低初始萬古霉素穩(wěn)態(tài)谷濃度。年齡是患者用藥后血藥濃度是否能達(dá)目標(biāo)值的獨立危險因素，≥60 歲老年患者更易達(dá)到甚至超過目標(biāo)血藥濃度，因此高齡患者可適當(dāng)減少給藥劑量［10-11］。重癥患者的病理生理狀態(tài)會發(fā)生明顯改變［14］，由于全身炎性反應(yīng)、應(yīng)激性刺激等因素，產(chǎn)生腹腔積液、胸腔積液等細(xì)胞外液，增加抗菌藥物的稀釋或流失，萬古霉素屬親水性抗菌藥物，其分布主要在細(xì)胞外液，因此萬古霉素的給藥劑量易受影響。

本研究結(jié)果顯示，普通患者萬古霉素初始谷濃度達(dá)標(biāo)率明顯高于重癥患者，提示重癥患者病情復(fù)雜，更可能會降低萬古霉素谷濃度。進(jìn)行機械通氣的患者初始谷濃度達(dá)標(biāo)率低，需要增加給藥劑量。研究發(fā)現(xiàn)，機械通氣可使萬古霉素清除率降低約20%［15］。萬古霉素可分布于呼吸道小氣道遠(yuǎn)端上皮細(xì)胞襯液，機械通氣能改變肺泡毛細(xì)血管膜對蛋白質(zhì)的通透性，使萬古霉素分布增加，血藥濃度降低。

本研究還存在一定缺陷，如臨床資料收集不完整，體質(zhì)量、肌酐清除率等數(shù)據(jù)均未納入。

萬古霉素血藥濃度的影響因素多，需要綜合考慮藥物代謝動力學(xué)參數(shù)和患者個體差異，制訂個體化給藥方案。目前有研究［16］顯示，與傳統(tǒng)的血藥濃度監(jiān)測相比，建立以AUC 為指導(dǎo)的，貝葉斯反饋群體藥動學(xué)為輔助的萬古霉素給藥劑量，可以降低腎毒性，減少血液檢測樣本數(shù)量，保證治療效果的同時縮短治療時間，大大降低了治療費用，是一項非常有前景的檢測方法。國外藥事管理強調(diào)臨床藥師主動參與萬古霉素臨床用藥的指導(dǎo)和監(jiān)管意義，研究顯示，臨床藥師參與用藥會診和用藥方案干預(yù)，可以有效提升24 h 理想治療劑量，降低療程、費用和腎毒性發(fā)生率［17］。因此，臨床藥師要融入臨床工作中，參與萬古霉素治療方案制訂，促進(jìn)合理用藥。