二甲雙胍聯(lián)合門冬胰島素治療妊娠期糖尿病療效觀察*

王 冰，高 坤

（河北省高碑店市醫(yī)院，河北 保定 074000）

妊娠期糖尿病（GDM）是一種妊娠期由于胎兒對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)需求量增加，孕婦出現(xiàn)糖代謝異常的疾病［1］。其主要臨床表現(xiàn)為孕婦外陰瘙癢，且會(huì)出現(xiàn)胎兒過(guò)大、羊水過(guò)多現(xiàn)象，嚴(yán)重影響妊娠結(jié)局［2］。其發(fā)病機(jī)制尚不清楚，普遍認(rèn)為與糖尿病的發(fā)病機(jī)制相似［3］。常用胰島素治療，如門冬胰島素，有促進(jìn)葡萄糖的吸收、抑制肝糖原的釋放作用，但單一用藥治療GDM 往往效果不佳，長(zhǎng)期服用又易引起低血糖［4］。二甲雙胍用于治療肥胖型2 型糖尿病，有促進(jìn)葡萄糖的吸收，抑制肝糖原的釋放作用，抑制腸壁細(xì)胞攝取葡萄糖，促進(jìn)脂代謝［5］。GDM的發(fā)病過(guò)程與患者趨化因子、氧化應(yīng)激分子水平、胰島素抵抗能力密切相關(guān)［6］。本研究中探討了二甲雙胍聯(lián)合門冬胰島素治療GDM 的療效，以及對(duì)患者趨化因子、氧化應(yīng)激分子水平與胰島素抵抗能力的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)國(guó)際妊娠與糖尿病研究組織發(fā)布的妊娠糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為GDM［7］；經(jīng)B 超確定為單胎產(chǎn)婦；患者簽署知情同意書(shū)，且經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)認(rèn)證。

排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏；意識(shí)或精神障礙；合并有其他疾病。

病例選擇與分組：選取我院2017 年10 月至2018年10 月接診的GDM 患者92 例，應(yīng)用摸球法隨機(jī)分為對(duì)照組和聯(lián)合組，各46 例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=46）

1.2 方法

兩組均予飲食干預(yù)、運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練等基礎(chǔ)治療，并予晚餐前給予皮下注射門冬胰島素注射液（丹麥諾和諾德公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20150073，規(guī)格為每支3 mL ∶300 U）0.3 U/kg，根據(jù)血糖水平可增加至2 U/kg，1 次/日。聯(lián)合組患者加服鹽酸二甲雙胍片（中美上海施貴寶制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20023370，規(guī)格為每片0.5 g），1 片/次，2 次/日。兩組均治療至分娩。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

分別抽取患者治療前后的空腹靜脈血各5 mL，經(jīng)3 000 r/min 離心分離后，測(cè)定趨化因子、氧化應(yīng)激分子與血糖水平，并計(jì)算胰島素抵抗能力。趨化因子：白細(xì)胞介素8（IL-8）、血清基質(zhì)細(xì)胞趨化因子-1α（SDF-1α）采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）法測(cè)定；氧化應(yīng)激分子水平：超氧化物歧化酶（SOD）采用黃嘌呤氧化酶法測(cè)定，丙二醛（MDA）采用硫代巴比妥酸法測(cè)定，活性氧（ROS）和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH -Px）采用ELISA法測(cè)定；胰島素抵抗能力：空腹血糖（FBG）和空腹胰島素（FINS）水平用貝克曼DXC800 全自動(dòng)生化分析儀測(cè)試，胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）=（FBG×FINS）/22.5。

臨床療效［8］：臨床癥狀完全消失，血糖水平恢復(fù)至正常值，為治愈；臨床癥狀明顯緩解，血糖水平下降超過(guò)40%，為顯效；臨床癥狀改善，血糖水平下降20%～40%，為有效；臨床癥狀無(wú)變化或惡化，血糖水平下降低于20%，為無(wú)效。以前三者合計(jì)為總有效。

不良反應(yīng)：記錄治療過(guò)程中出現(xiàn)的低血糖、妊娠期高血壓、羊水過(guò)多、蛋白尿等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以±s 表示，行t 檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表2 至表6。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%），n=46］

表3 兩組患者治療前后趨化因子水平比較（±s，n=46）

表3 兩組患者治療前后趨化因子水平比較（±s，n=46）

注：與本組治療前比較，#P＜0.05。表4、表5 同。

組別IL-8（pg/mL） SDF-1α（μg/L）對(duì)照組聯(lián)合組t 值P 值治療前54.36±5.41 54.28±4.43 0.078 0.938治療后47.10±4.71#39.05±3.92#8.910 0.000治療前4.25±0.42 4.27±0.43 0.226 0.822治療后1.95±0.21#1.07±0.11#25.176 0.000

表4 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激分子水平比較（±s，n=46）

表4 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激分子水平比較（±s，n=46）

組別對(duì)照組聯(lián)合組t 值P 值SOD（U/mL） MDA（nmol/L） ROS（U/mL） GSH-Px（μmol/L）治療前109.52±10.58 110.25±11.05 0.324 0.747治療后170.58±17.51#228.16±22.80#13.585 0.000治療前64.25±6.21 64.53±6.25 0.216 0.830治療后52.45±5.16#40.52±4.05#12.335 0.000治療前352.36±35.20 353.16±35.33 0.109 0.912治療后272.18±27.22#200.41±20.00#14.411 0.000治療前16.92±1.52 16.99±1.58 0.217 0.829治療后23.25±2.30#29.55±2.96#11.400 0.000

表5 兩組患者治療前后胰島素抵抗能力比較（±s，n=46）

表5 兩組患者治療前后胰島素抵抗能力比較（±s，n=46）

組別FBG（mmol/L） FINS（mU/L） HOMA-IR對(duì)照組聯(lián)合組t 值P 值治療前8.26±0.85 8.27±0.86 0.056 0.955治療后6.91±0.68#6.09±0.60#6.133 0.000治療前14.52±1.48 14.59±1.50 0.225 0.822治療后13.62±1.35#10.06±1.02#14.270 0.000治療前6.65±0.68 6.68±0.69 0.210 0.834治療后5.12±0.52#4.11±0.41#10.345 0.000

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%），n=46］

3 討論

GDM 主要病因?yàn)樵袐D妊娠過(guò)程中胎兒不斷地從母體中吸收葡糖糖，加之孕期腎血漿流量及腎小球?yàn)V過(guò)率增加，但腎小管對(duì)糖的再吸收率不能相應(yīng)增加，導(dǎo)致孕婦排糖量增加而出現(xiàn)低血糖，使得體內(nèi)抗胰島素樣物質(zhì)水平增加，為維持體內(nèi)糖代謝正常，胰島素需求量增加，而對(duì)于胰島素分泌受限的孕婦血糖升高，出現(xiàn)GDM［9-10］。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組臨床總有效率明顯高于對(duì)照組，與耿慧等［11］的研究結(jié)果相近。

SDF-1α 為趨化因子CXC 亞家族中的一員，對(duì)B淋巴細(xì)胞具有強(qiáng)烈的趨化作用，參與糖尿病的發(fā)生與發(fā)展，且GDM 患者體內(nèi)的水平明顯高于健康人群［12］。IL-8 為趨化因子中的細(xì)胞因子，能通過(guò)趨化活化白細(xì)胞誘導(dǎo)炎性反應(yīng)，促血管生成并參與糖尿病的進(jìn)展［13］。本研究結(jié)果顯示，治療后，聯(lián)合組患者SDF-1α 和IL-8水平均明顯低于對(duì)照組。究其原因，二甲雙胍提高了門冬胰島素的敏感性和利用率，且可減緩GDM 患者對(duì)葡萄糖的吸收，明顯降低SDF-1α 和IL-8 水平。

GDM 患者體內(nèi)處于高血糖狀態(tài)，易激活還原型輔酶Ⅱ（NADPH），加之葡萄糖的自身氧化作用，促進(jìn)ROS和MDA 的生成，從而使得SOD 和GSH-Px 等抗氧物質(zhì)降低［14-15］。GDM 患者體內(nèi)的血糖通過(guò)藥物控制后，會(huì)使ROS 和MDA 水平下降，SOD 和GSH-Px 等抗氧物質(zhì)增加。同時(shí)，血糖得到有效控制后，GDM 患者體內(nèi)FBG 水平下降，為維持體內(nèi)糖代謝正常，分泌胰島素的水平會(huì)下降，且HOMA-IR 越高，患者體內(nèi)葡萄糖攝取和利用效率下降，胰島素抵抗能力越強(qiáng)。本研究結(jié)果顯示，治療后，患者M(jìn)DA，ROS，F(xiàn)BG，F(xiàn)INS，HOMA-IR 均下降，且聯(lián)合組明顯低于對(duì)照組；SOD 和GSH-Px 水平均上升，聯(lián)合組明顯高于對(duì)照組。同時(shí)，聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組。

綜上所述，二甲雙胍聯(lián)合門冬胰島素治療GDM 患者，療效明顯提升，可明顯降低趨化因子和胰島素抵抗能力，優(yōu)化氧化應(yīng)激分子水平。