腦出血后重啟抗凝治療的研究進展

吳炯星，王德任

腦出血是除腦梗死外最常見的卒中類型，在卒中各亞型中約占15%，其發(fā)病兇險、致死致殘率高，且尚無特異性治療措施[1]。腦出血也是抗凝治療的常見并發(fā)癥，其中以華法林相關腦出血最常見。與自發(fā)性腦出血相比，抗凝相關腦出血發(fā)病更嚴重、病死率更高[2]。抗凝治療時一旦發(fā)生腦出血，即陷入進退兩難的窘境：停止抗凝會增加腦梗死等血栓栓塞事件發(fā)生風險，而繼續(xù)抗凝或停止一段時間后重啟抗凝又會增加腦出血復發(fā)風險[3]。因此，腦出血后是否應繼續(xù)抗凝治療、何時重啟抗凝治療，是目前亟待解決的臨床問題；本文針對這一問題進行綜述，介紹目前相關研究的現(xiàn)狀與進展，期望能為我國臨床實踐和后續(xù)臨床研究提供參考。

1 腦出血后血栓栓塞風險

心房顫動、機械性心臟瓣膜等是我國患者抗凝治療最常見的適應證。此類患者抗凝治療期間發(fā)生腦出血，需在超急性期盡快糾正凝血功能，使之恢復正常，以穩(wěn)定血腫、避免血腫進一步擴大，臨床實踐中多使用凝血酶原復合物或新鮮冷凍血漿快速糾正INR到1.3以下。然而，凝血功能恢復正常后，此類患者的血栓栓塞風險也隨之明顯增高[4]。一項關于抗凝相關腦出血后是否重啟抗凝治療的回顧性研究（心房顫動患者占78.7%，機械性心臟瓣膜患者占7.0%）提示，未重啟抗凝治療患者1年內缺血性事件發(fā)生率為15.0%，而重啟抗凝治療患者1年內缺血性事件發(fā)生率僅為5.2%[5]。

此外，腦出血患者常常因病情嚴重長期臥床和（或）接受血腫清除術等原因血流緩慢，血液處于高凝狀態(tài)，也會增加血栓栓塞事件的風險。一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，高達15%的腦出血患者可出現(xiàn)癥狀性深靜脈血栓，在腦出血導致的偏癱患者中，高達40%的患者可發(fā)生無癥狀性深靜脈血栓[6]。也有研究提示致死性肺栓塞在腦出血發(fā)病1周后的發(fā)生風險可達5%[7]。

因此，抗凝治療患者腦出血發(fā)生后，停止抗凝治療期間其血栓栓塞事件發(fā)生風險較高，仍具有抗凝治療適應證，需繼續(xù)進行抗凝治療以預防血栓栓塞事件的發(fā)生。

2 腦出血后再出血風險

如上所述，抗凝治療患者發(fā)生腦出血后仍具有繼續(xù)抗凝的適應證，這時影響抗凝治療是否重啟的重要因素是抗凝治療的安全性問題，即腦出血復發(fā)風險的大小。2001年發(fā)表的一項系統(tǒng)評價研究了原發(fā)性腦出血幸存者隨后復發(fā)性腦出血和缺血性卒中的發(fā)生率，共納入10項進行了縱向隨訪的研究（3項基于人群的研究、7項基于醫(yī)院的研究），包括1880例原發(fā)性腦出血患者，平均隨訪3.4患者-年，研究發(fā)現(xiàn)腦出血復發(fā)率為每患者-年2.3%（95%CI1.9%～2.7%）；腦葉出血再發(fā)腦出血的發(fā)生率更高，是深部腦出血的2倍（4.4%vs2.1%，P=0.002）；而隨訪期間缺血性卒中發(fā)生率僅為每患者-年1.1%（95%CI0.8%～1.7%），該研究提示原發(fā)性腦出血后腦出血再發(fā)風險明顯高于缺血性卒中發(fā)生風險[8]。2014年的一項系統(tǒng)評價還分析了腦葉出血與非腦葉出血的復發(fā)性腦出血風險，共納入了122項研究進行Meta分析，其中4項研究（n=1120）根據(jù)出血部位分別報道了腦葉出血、非腦葉出血后至少1年的腦出血復發(fā)風險，結果發(fā)現(xiàn)腦葉出血患者年度腦出血復發(fā)風險平均為9%，而非腦葉出血患者年度腦出血復發(fā)風險平均為2%。該研究提示，腦葉出血患者與深部腦出血患者相比腦出血復發(fā)風險更高，這意味著腦淀粉樣血管病變相關腦出血患者復發(fā)性腦出血的風險高[9]。

目前研究提示腦出血后復發(fā)性腦出血的發(fā)生風險高于缺血性卒中發(fā)生風險，腦葉出血的再出血風險更高。重啟抗凝治療時應優(yōu)先考慮腦出血復發(fā)風險，繼而權衡腦出血復發(fā)風險與缺血性卒中發(fā)生風險。

3 腦出血后重啟抗凝治療的研究證據(jù)

腦出血急性期或恢復期后是否應重啟抗凝治療以預防血栓栓塞事件，是當前的治療困境，主要原因是抗凝治療的風險和獲益（腦出血復發(fā)風險與缺血性卒中發(fā)生風險）難以權衡、也缺乏高質量研究證據(jù)。2017年Luke A.Perry等[10]發(fā)表了腦出血后重啟抗栓（抗凝或抗血小板）治療隨機對照試驗的系統(tǒng)評價，該研究納入2017年3月之前發(fā)表的所有關于腦出血后使用抗栓治療的隨機對照試驗，期望能闡明腦出血后重啟抗栓藥物的總體療效和安全性。然而，該研究最終僅納入2項抗凝試驗（包括121例受試者），均在腦出血后早期啟用短期靜脈抗凝治療（普通肝素、低分子量肝素），這兩項試驗均未報道嚴重血管事件這一復合終點指標，其他指標如死亡、血管性死亡、血腫擴大、深靜脈血栓、功能結局等均未發(fā)現(xiàn)差異達到統(tǒng)計學意義。所有結果均為陰性的可能原因是研究樣本量太小。該系統(tǒng)評價再次提示目前缺乏高質量證據(jù)，缺乏腦出血后重啟抗凝治療的隨機對照試驗，腦出血急性期或恢復期后是否應重啟抗凝治療預防血栓栓塞事件還有待進一步研究。

腦出血后重啟抗凝治療的觀察性研究也不多。2017年Alessandro Biffi等[11]對腦出血后重啟口服抗凝治療的長期結局進行Meta分析。該研究納入3項原始回顧性研究中的1012例口服抗凝治療相關腦出血患者，均為華法林相關腦出血，其中379例腦葉出血，633例非腦葉出血。研究發(fā)現(xiàn)，不論是腦葉出血還是非腦葉出血，口服抗凝治療均降低了患者的病死率和全因卒中發(fā)生率，并改善了患者的功能性結局。該研究提示，不論腦出血位置，腦出血后重啟口服抗凝治療可以獲益。但該研究結論還需謹慎對待，因其納入的原始研究主要是觀察性研究，可能存在較大的選擇性偏倚。

因此，目前迫切需要高質量隨機對照試驗證據(jù)以確定性回答腦出血后重啟抗凝治療是否有效，或應在哪些亞組人群中重啟抗凝治療可使患者獲益，以及腦出血后重啟抗凝治療的時機。

4 腦出血后啟用非維生素K拮抗劑的研究證據(jù)

目前缺乏維生素K拮抗劑與非維生素K拮抗劑口服抗凝藥（non-vitamin K antagonist oral anticoagulation，NOAC）在腦出血后重啟抗凝治療時哪個更優(yōu)的研究證據(jù)。在抗凝相關腦出血發(fā)生風險方面，達比加群、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班的3期臨床試驗均提示，與華法林相比，非瓣膜性心房顫動患者使用NOAC后腦出血發(fā)生率降低30%～70%[12-15]。在抗凝相關腦出血預后方面，2017年發(fā)表了一項觀察性研究的Meta分析，共納入500例腦出血患者，其中97例為NOAC相關腦出血，403例為維生素K拮抗劑相關腦出血，結果提示維生素K拮抗劑與NOAC導致的腦出血預后相似[16]。2018年發(fā)表了更大樣本Meta分析，共納入141 311例腦出血患者，包括4918例NOAC相關腦出血患者、15 036例維生素K拮抗劑相關腦出血患者，結果提示與維生素K拮抗劑相關腦出血患者相比，NOAC相關腦出血患者的住院病死率更低[17]。

因此，目前多認為與維生素K拮抗劑相關腦出血相比，NOAC相關腦出血的發(fā)生率更低且結局可能稍好[17]。在目前缺乏腦出血后重啟NOAC直接證據(jù)的情況下，如使用NOAC，可參考腦出血后重啟維生素K拮抗劑的相關證據(jù)[18]，即當評估缺血性卒中風險高而腦出血復發(fā)風險相對較低時，可在腦出血后4～8周重啟NOAC[19]。需注意的是，NOAC未被批準用于機械性心臟瓣膜患者。

5 臨床實踐指南推薦意見

鑒于目前缺乏腦出血后是否重啟與何時重啟抗凝治療的隨機對照試驗證據(jù)，目前大多指南或共識均推薦根據(jù)不同患者的不同情況進行個體化處理，在重啟抗凝治療前應首先評估并權衡腦出血復發(fā)風險與缺血性卒中發(fā)生風險。當患者缺血性卒中風險高而腦出血復發(fā)風險相對較低時，可在腦出血后4～8周重啟口服抗凝治療[19]。機械性心臟瓣膜患者因心源性栓塞風險高，建議早期啟動抗凝治療，這雖然缺乏隨機對照試驗證據(jù)，但得到多數(shù)專家的支持。

以2018年歐洲心律協(xié)會心房顫動患者非維生素K拮抗劑口服抗凝藥實用指南為例，該指南推薦根據(jù)圖1所列情況進行個體化處理[19]。

6 總結與展望

從臨床實踐角度，腦出血后是否重啟及何時重啟抗凝治療應權衡患者血栓栓塞事件風險和腦出血復發(fā)風險進行個體化處理。機械性心臟瓣膜患者腦出血后因血栓栓塞事件風險高，建議早期啟動華法林口服抗凝治療；NOAC目前尚未批準用于機械性心臟瓣膜患者。非瓣膜性心房顫動患者發(fā)生腦出血后，是否重啟與何時重啟抗凝治療，應根據(jù)風險與獲益進行個體化處理。當患者缺血性卒中風險高而顱內出血復發(fā)風險相對較低時，可在腦出血4～8周后重啟抗凝治療；與華法林相比，腦出血后更傾向于使用NOAC。腦葉出血患者與深部腦出血患者相比，復發(fā)性腦出血的風險更高，腦葉出血后重啟口服抗凝治療應特別謹慎。

圖1 歐洲心律協(xié)會推薦的心房顫動患者非維生素K拮抗劑口服抗凝藥處理流程

從臨床研究角度，當前缺乏高質量隨機對照試驗證據(jù)，目前已有數(shù)項關于腦出血后重啟抗凝治療的國際多中心隨機對照試驗正在開展，如心房顫動患者抗凝相關腦出血后阿哌沙班的應用（Apixaban After Anticoagulationassociated Intracerebral Haemorrhage in Patients With Atrial Fibrillation，APACHEAF）研究、開始或停止抗凝藥物隨機試驗（Start or STop Anticoagulants Randomised Trial，SoSTART）研究、腦出血患者抗凝預防卒中及促進恢復（Anticoagulation for Stroke Prevention and Recovery After ICH，ASPIRE）研究、腦出血合并心房顫動患者卒中預防（PREvention of STroke in Intracerebral haemorrhaGE Survivors With Atrial Fibrillation，PRESTIGE-AF）研究等[20]；這些試驗多是針對發(fā)生腦出血的心房顫動患者，比較NOAC與華法林或阿司匹林或空白對照等相比預防血管事件的總體獲益與風險，期待這些高質量研究能夠早日完成，造福患者。

【點睛】腦出血后是否應繼續(xù)抗凝治療及何時重啟抗凝治療是亟待解決的臨床問題。目前缺乏高質量隨機對照試驗證據(jù)，應權衡患者血栓栓塞事件風險和腦出血復發(fā)風險進行個體化處理。