衰老及糖尿病相關(guān)認(rèn)知功能障礙
——類淋巴系統(tǒng)到底扮演怎樣的角色？

范玉華

Stroke and Vascular Neurology（SVN）2019年5月發(fā)表的一篇題目為“Role of the glymphatic system in ageing and diabetes mellitus impaired cognitive function”的文章，由美國亨利福特醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的Zhang Li等完成。作者簡要介紹了腦內(nèi)類淋巴系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)、功能及其影響因素，詳細(xì)闡述了類淋巴系統(tǒng)與衰老及糖尿病相關(guān)認(rèn)知功能減退的研究進(jìn)展，強調(diào)類淋巴系統(tǒng)可能對衰老及糖尿病相關(guān)的認(rèn)知功能障礙發(fā)揮著重要的作用，為臨床診治相關(guān)疾病引起的認(rèn)知障礙提供新的方向。

1 類淋巴系統(tǒng)簡介

由于哺乳動物腦的高代謝活性，有效清除代謝廢物并維持腦細(xì)胞的微環(huán)境穩(wěn)定至關(guān)重要。然而，中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺乏類似外周組織的淋巴管，傳統(tǒng)的觀點認(rèn)為清除腦的代謝廢物僅通過經(jīng)典的蛛網(wǎng)膜下腔腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）排泄途徑（通過蛛網(wǎng)膜顆粒吸收進(jìn)入靜脈竇，以及通過顱神經(jīng)鞘進(jìn)入外周淋巴系統(tǒng)）[1]。但隨著影像技術(shù)的不斷發(fā)展，最新的研究發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)還存在另一套清除系統(tǒng)——類淋巴系統(tǒng)[2-5]。

類淋巴系統(tǒng)是腦內(nèi)廣泛的CSF/組織間液（interstitial fluid，ISF）排泄系統(tǒng)，主要功能是驅(qū)動腦組織間代謝廢物的清除。嚙齒類動物活體成像研究發(fā)現(xiàn)動脈搏動驅(qū)使蛛網(wǎng)膜下腔的CSF通過深穿支動脈/細(xì)小動脈周圍間隙進(jìn)入腦實質(zhì)[2-3，6]。一旦CSF到達(dá)微循環(huán)水平，位于星形膠質(zhì)細(xì)胞足突上的水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP4）通道將促進(jìn)CSF對流進(jìn)入組織間隙，最后CSF代謝廢物通過靜脈旁間隙從腦實質(zhì)流出[7-8]，最后，過多的液體及代謝產(chǎn)物匯集進(jìn)入靠近頸內(nèi)靜脈的頸深淋巴結(jié)[2]。最近有實驗表明至少有部分已經(jīng)流出的ISF及溶質(zhì)可重新進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔，在這里包括β-淀粉樣蛋白（amyloid-β，Aβ）等代謝廢物被腦膜淋巴管收集，或者通過經(jīng)典的CSF排泄途徑進(jìn)入外周淋巴組織[9]。AQP4、睡眠覺醒狀態(tài)、不同體位以及呼吸和心臟節(jié)律誘發(fā)的生理搏動均可影響類淋巴系統(tǒng)的排泄功能[2-3，10-11]。

2 類淋巴系統(tǒng)在衰老及糖尿病相關(guān)認(rèn)知功能損害中的作用

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多種病理機制包括腦血管并發(fā)癥、糖代謝失衡、氧化應(yīng)激及神經(jīng)毒性、淀粉樣蛋白代謝異常與認(rèn)知功能損害的進(jìn)展相關(guān)[12]。最新的研究表明糖尿病及衰老相關(guān)的認(rèn)知功能減退與類淋巴系統(tǒng)功能的急劇下降有關(guān)。正常老化的腦組織出現(xiàn)了腦血管搏動下降及AQP4去極化的異常，這些結(jié)構(gòu)異常導(dǎo)致類淋巴系統(tǒng)功能障礙，繼而引起腦實質(zhì)Aβ清除下降而引起衰老相關(guān)的認(rèn)知功能減退[6]。事實上，在阿爾茨海默病的動物模型中發(fā)現(xiàn)類淋巴系統(tǒng)功能減退在腦實質(zhì)Aβ異常聚集之前就已經(jīng)存在，這提示類淋巴系統(tǒng)功能障礙是阿爾茨海默病的病因而非結(jié)果[13]。

糖尿病患者常出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，尤其是老年人[14]。在一項藥物誘導(dǎo)的中年鼠糖尿病模型的研究中發(fā)現(xiàn)糖尿病會加劇海馬相關(guān)的認(rèn)知功能減退，隨后的研究表明在這種中年鼠糖尿病模型中海馬及下丘腦的類淋巴系統(tǒng)清除能力明顯下降，并且與學(xué)習(xí)記憶功能減退高度相關(guān)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)這可能與海馬區(qū)域星形膠質(zhì)細(xì)胞激活、血管旁AQP4丟失及微循環(huán)障礙相關(guān)[15-16]。中年鼠糖尿病模型的相關(guān)研究表明類淋巴系統(tǒng)對糖尿病及衰老相關(guān)的認(rèn)知功能減退發(fā)揮著重要的作用。然而最近一項研究發(fā)現(xiàn)在學(xué)習(xí)及記憶障礙的老年鼠中存在腦膜淋巴管覆蓋率下降及類淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運障礙，應(yīng)用血管內(nèi)皮生長因子C治療來促進(jìn)腦膜淋巴管排泄可增強類淋巴系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運能力以及提高學(xué)習(xí)記憶能力[9]。這揭示了類淋巴系統(tǒng)的復(fù)雜性，并可能與其他排泄途徑存在交互作用，類淋巴系統(tǒng)功能障礙可能是多種病理生理過程綜合作用的結(jié)果，其潛在機制有待深入探討。

目前的研究表明介導(dǎo)CSF-ISF交換的類淋巴系統(tǒng)對維持神經(jīng)系統(tǒng)微環(huán)境的穩(wěn)定發(fā)揮著重要的作用。衰老及糖尿病引起的類淋巴系統(tǒng)功能障礙可能是認(rèn)知功能減退及神經(jīng)退行性疾病的重要因素。但衰老及糖尿病相關(guān)的認(rèn)知功能減退病理機制復(fù)雜，類淋巴系統(tǒng)與其他神經(jīng)病理因子間是否存在相關(guān)的交互作用或因果關(guān)系尚需進(jìn)一步的研究?？傊鞔_糖尿病及衰老是否與類淋巴系統(tǒng)功能障礙相關(guān)可能對認(rèn)知功能減退的預(yù)測、預(yù)防及尋找新的治療靶點有著重要的臨床意義。