中藥提取物及有效成分防治非酒精性脂肪性肝病的作用機(jī)制研究進(jìn)展

林敏華 吳昊 曾華敏 黃佳栓 周穎 曾澤楷 鄧林清 李錦新

【引文格式】林敏華，吳昊，曾華敏，等.中藥提取物及有效成分防治非酒精性脂肪性肝病的作用機(jī)制研究進(jìn)展[J].中國(guó)中醫(yī)藥圖書情報(bào)雜志，2020，44（1）：72-76.

摘要：本文對(duì)中藥治療非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）的研究現(xiàn)狀進(jìn)行了概述，并總結(jié)了近五年中藥提取物及有效成分防治NAFLD的作用機(jī)制研究進(jìn)展，主要涉及調(diào)節(jié)血脂紊亂、保護(hù)肝功能、抗氧化、抗炎和改善胰島素抵抗5個(gè)方面。

關(guān)鍵詞：非酒精性脂肪肝病;中藥;防治;作用機(jī)制;綜述

中圖分類號(hào)：G353.11;R285 ???文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A????文章編號(hào)：2095-5707（2020）01-0072-05

DOI： 10.3969/j.issn.2095-5707.2020.01.017

Research Progress in Mechanism of Action of Chinese Materia Medica Extracts and Active Components for Prevention and Treatment of Nonalcoholic Fatty Liver Disease

LIN Min-hua¹， WU Hao¹，?ZENG Hua-min¹， HUANG Jia-shuan¹， ZHOU Ying¹， ZENG Ze-kai¹， DENG Lin-qing¹， LI Jin-xin^2*

（1. Pediatrics School of Guangzhou Medical University， Guangzhou 511436， China; 2. School of Basic Medical Sciences of Guangzhou Medical University， Guangzhou 511436，China）

Abstract： This article reviewed the research status of Chinese materia medica for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease （NAFLD）， and summarized the research progress of mechanism of action of Chinese materia medica extracts and the active components in the prevention and treatment of NAFLD in recent five years， including regulating lipid disorders， protecting liver functions， anti-oxidation， anti-inflammation and improving insulin resistance.

Key words： nonalcoholic fatty liver disease （NAFLD）; Chinese materia medica; prevention and treatment; mechanism of action; review

非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）指排除酒精和其他明確因素，以肝臟細(xì)胞內(nèi)脂肪過量積聚為主要特征的臨床病理綜合征。我國(guó)NAFLD的發(fā)病率是西方國(guó)家的2倍，患病率從2008-2010年的24.5%快速提高至2015-2018年的32.5%，呈低齡化、大眾化趨勢(shì)^[1]。NAFLD包括單純性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪肝炎（NASH）、肝硬化及肝癌幾個(gè)階段^[2-3]。目前關(guān)于NAFLD發(fā)病機(jī)制的學(xué)說眾多，尚不十分明確，治療標(biāo)準(zhǔn)難以統(tǒng)一。因此本文總結(jié)近五年中藥提取物及有效成分防治NAFLD的作用機(jī)制，為明確NAFLD的發(fā)病機(jī)制及挖掘更多防治NAFLD的中藥提供方向和依據(jù)。

1 ?NAFLD中醫(yī)研究概述

中醫(yī)并無(wú)非酒精性脂肪肝病這一病名，根據(jù)其病因病機(jī)將其歸于“脅痛”“積聚”“肝脹”“肝癖”“肥氣”等范疇。該病最早記載于《難經(jīng)·五十六難》“肝之積，名曰肥氣”，認(rèn)為其病位在肝，痰、濕、瘀、疲皆可致病;病機(jī)可概括為肝脾失調(diào)為本，痰濕瘀滯于肝為標(biāo)^[4]。這與現(xiàn)代中醫(yī)對(duì)該病的認(rèn)識(shí)基本一致?，F(xiàn)代中醫(yī)多認(rèn)為該病病位在肝，涉及脾、腎等臟腑。病因可歸結(jié)于飲食不節(jié)、情志所傷、勞逸失度、久病體虛、稟賦不足等，造成肝郁氣滯，脾腎虧虛。肝氣滯留易致肝用無(wú)能，表現(xiàn)為無(wú)法疏泄調(diào)達(dá)，從而產(chǎn)生痰濁、血瘀等病理產(chǎn)物，進(jìn)而發(fā)展為濁毒之邪內(nèi)蘊(yùn)，損害肝臟。脾氣虛弱易致脾失運(yùn)化，腎虛易致腎失氣化，從而導(dǎo)致水濕停聚，進(jìn)而生痰，痰濕內(nèi)蘊(yùn)，繼而生熱化瘀。痰、濕、濁、瘀、熱蘊(yùn)結(jié)于肝，最終導(dǎo)致本病的發(fā)生?！斗蔷凭灾拘愿尾≈嗅t(yī)診療專家共識(shí)意見（2017）》將該病分為5型，分別為濕濁內(nèi)停型、肝郁脾虛型、濕熱蘊(yùn)結(jié)型、痰瘀互結(jié)型及脾腎兩虛型，同時(shí)也提出了“分期論治”這一治療原則。疾病初期以疏肝理氣、健脾和胃為主;中后期則側(cè)重于健脾益腎、化瘀散結(jié)，佐以清熱化濕^[5]?？偠灾?，中醫(yī)治療本病仍要以整體觀念、辨證論治為主要特點(diǎn)，同時(shí)個(gè)體化地進(jìn)行肝脾腎同治^[6]。

2 ?中藥提取物及有效成分防治NAFLD概況

2.1 ?青蒿（青蒿琥酯）

白紀(jì)紅等^[7]發(fā)現(xiàn)青蒿琥酯可下調(diào)NAFLD小鼠Toll樣受體4（TLR4）、磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）、髓樣分化因子88（MyD88）的表達(dá)，減輕炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激水平。提示青蒿琥酯通過降低TLR4、MyD88、PI3K的表達(dá)，改善NAFLD小鼠脂肪變性程度。

2.2 ?蒲公英（蒲公英總黃酮）

王愛青^[8]建立2型糖尿病NAFLD小鼠模型后，單次灌胃給予蒲公英總黃酮混懸液，發(fā)現(xiàn)大鼠空腹血糖（FBG）、游離脂肪酸（FFA）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）和固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-lc（SREBP-lc）水平與模型組比較均明顯降低，鹽誘導(dǎo)激酶1（SIK1）水平明顯升高。說明蒲公英總黃酮可能通過調(diào)節(jié)SIK1抑制空腹糖異生，同時(shí)影響SREBP-1c的表達(dá)，改善2型糖尿病模型大鼠非酒精性脂肪肝病變。

2.3 ?梔子（梔子苷）

許玲夏等^[9]發(fā)現(xiàn)梔子苷可使NASH大鼠血漿內(nèi)毒素（LPS）、肝組織白細(xì)胞介素1β（IL-1β）、IL-6、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎癥因子的水平下降，明顯改善大鼠腸黏膜組織結(jié)構(gòu)，保持腸黏膜結(jié)構(gòu)的完整性。提示梔子苷可能通過改善腸黏膜屏障，減少內(nèi)源性LPS及炎癥因子的產(chǎn)生，治療NASH。梁惠卿等^[10]發(fā)現(xiàn)梔子苷可降低NAFLD大鼠肝組織FFA、脂肪合成酶（FAS）、乙酰輔酶A羧化酶（ACCase）、丙二酰輔酶A（Malonyl-CoA）的含量，升高肝組織單磷酸活化的蛋白激酶（AMPK）的含量。證明梔子苷對(duì)NAFLD大鼠的改善作用是通過AMPK-ACCase-Malonyl-CoA-FFA軸實(shí)現(xiàn)的。

2.4 ?白芍（白芍總苷）

鄭琳穎等^[11]發(fā)現(xiàn)白芍總苷通過下調(diào)肝臟組織磷酸化細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2（p-ERK1/2）、TLR4、TLR9蛋白的表達(dá)改善大鼠NAFLD。黃楨等^[12]發(fā)現(xiàn)炎癥信號(hào)通路中的c-Jun氨基末端激酶（JNK）與NAFLD的發(fā)病有關(guān)，白芍總苷可下調(diào)JNK蛋白的表達(dá)，對(duì)NAFLD起到一定的治療作用。

2.5 ?絞股藍(lán)（絞股藍(lán)總皂苷）

阮丹等^[13]灌胃給予NAFLD模型大鼠絞股藍(lán)總皂苷后，大鼠肝組織中IL-17、TNF-α含量降低，IL-10、叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子3（Foxp3）含量升高。同時(shí)絞股藍(lán)總皂苷高劑量（240?mg/kg）顯著降低淋巴細(xì)胞IL-17含量，并升高CD4⁺CD25⁺Treg含量，提示其對(duì)NAFLD大鼠的治療作用可能與調(diào)節(jié)肝臟調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）/輔助性T細(xì)胞17（Th17）細(xì)胞平衡、減少促炎因子和增加抗炎因子產(chǎn)生等有關(guān)。賀琴等^[14]發(fā)現(xiàn)絞股藍(lán)總皂苷干預(yù)后，NAFLD大鼠血糖、TG、TC顯著降低，肝組織過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）表達(dá)增加，肝臟脂肪浸潤(rùn)程度減輕，并呈劑量依賴性。

2.6 ?紅景天（紅景天苷）

李紅山等^[15]發(fā)現(xiàn)紅景天苷可以抑制肝組織ACCase和Malonyl-CoA表達(dá)，增加肝組織肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶-1（CPT-1）表達(dá)，抑制脂肪酸合成同時(shí)促進(jìn)脂肪酸氧化，進(jìn)而治療NASH。

2.7 ?雞骨草（雞骨草提取物）

黃凱文等^[16]發(fā)現(xiàn)雞骨草水提物通過調(diào)控TLR4/p38MAPK（絲裂原活化蛋白激酶）信號(hào)通路，下調(diào)炎性因子水平，進(jìn)而起到抗炎和改善脂質(zhì)代謝的作用。雷清瑤^[17]研究發(fā)現(xiàn)雞骨草提取物可調(diào)節(jié)NAFLD大鼠Rho相關(guān)卷曲螺旋蛋白激酶（ROCK）、CD14表達(dá)，從而對(duì)肝組織起到保護(hù)作用。

2.8??荷葉（荷葉提取物）

荷葉提取物可以通過調(diào)節(jié)血栓素B₂（TXB₂）/6-酮-前列腺素F1α（6-keto-PGF1α）平衡，上調(diào)脂聯(lián)素受體2（AdipoR₂）表達(dá)，抑制肝組織細(xì)胞色素P4502E1（CYP2E1）表達(dá)，減輕脂質(zhì)過氧化反應(yīng)來改善大鼠NAFLD^[18-19]。

2.9 ?澤瀉（澤瀉提取物）

韓雪等^[20]灌胃給予NAFLD大鼠澤瀉提取物后，大鼠組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）表達(dá)增加，纖溶酶原激活物抑制物（PAI-1）表達(dá)減少，大鼠肝細(xì)胞脂肪變性減輕。表明澤瀉提取物可通過調(diào)節(jié)t-PA、PAI-1的表達(dá)，改善纖溶系統(tǒng)的失衡，從而改善大鼠NAFLD。

2.10??銀杏（銀杏黃酮）

林秋香等^[21]發(fā)現(xiàn)銀杏黃酮可降低肝組織NF-κBp65及TNF-α、TG產(chǎn)生，從而對(duì)NAFLD起治療作用。周曉黎等^[22]對(duì)NAFLD模型大鼠灌胃給予銀杏黃酮后，大鼠血清脂聯(lián)素（Adipo）含量、肝組織AdipoR₂mRNA及其蛋白表達(dá)增加。說明銀杏黃酮可能通過上調(diào)AdipoR₂的表達(dá)，抑制肝臟炎癥反應(yīng)，從而緩解NAFLD。

2.11 ?竹節(jié)參（竹節(jié)參總皂苷）

熊海容等^[23]灌胃給予NAFLD小鼠竹節(jié)參總皂苷，結(jié)果顯示肝組織FAS、SREBP-1c和微小RNA-34a（miR-34a）表達(dá)下降，過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARα）表達(dá)升高，肝組織脂肪樣變改善。說明竹節(jié)參總皂苷可能通過抑制miR-34a靶向PPARα的信號(hào)通路治療NAFLD。

2.12 ?桑白皮（桑白皮黃酮）

秦陽(yáng)等^[24]建立2型糖尿病伴NAFLD大鼠模型，灌胃給予桑白皮黃酮提取物，干預(yù)后大鼠FBG含量下降，糖耐量試驗(yàn)顯示降糖作用顯著;大鼠肝臟血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）mRNA表達(dá)減少。說明桑白皮黃酮可提高葡萄糖耐受性和胰島素敏感性，同時(shí)通過抑制肝臟中VEGF、PDGF mRNA表達(dá)，對(duì)NAFLD起一定治療作用。

2.13 ?丹參（丹酚酸B）

王迎春等^[25]發(fā)現(xiàn)丹酚酸B防治大鼠NASH的作用機(jī)制可能是上調(diào)抗凋亡基因Bcl-2、下調(diào)凋亡基因Bax、p53的表達(dá)，抑制細(xì)胞色素C（Cyt?C）及下游半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（caspase-3）的激活，從而抑制肝細(xì)胞凋亡。

2.14 ?何首烏（何首烏蒽醌類）

王世姣等^[26]發(fā)現(xiàn)何首烏總蒽醌提取液使NAFLD小鼠血清超氧化物歧化酶（SOD）及肝組織Na⁺-K⁺-ATP酶、Ca²⁺-Mg²⁺-ATP酶活力增加。說明何首烏總蒽醌提取物可能通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、抗氧化、抗自由基和維持細(xì)胞內(nèi)外Na⁺和Ca²⁺的平衡，從而發(fā)揮改善小鼠NAFLD的作用。

2.15 ?姜黃（姜黃素）

侯洪濤等^[27]發(fā)現(xiàn)姜黃素可能通過提高腸黏膜分泌型免疫球蛋白A（sIgA）水平，增加SOD活性，降低血漿AST、ALT、二胺氧化酶（DAO）、LPS及小腸丙二醛（MDA），改善腸黏膜氧化應(yīng)激狀態(tài)，從而減輕NAFLD時(shí)的腸黏膜屏障的損傷，降低肝臟炎癥反應(yīng)。

2.16 ?牛膝（牛膝提取物）

胡婭婭等^[28]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，牛膝提取物可使小鼠血清ALT、AST、堿性磷酸酶（ALP）水平及單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）、IL-6和α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA）的mRNA表達(dá)水平明顯降低，病理顯示肝細(xì)胞脂肪變性及纖維化有所改善。

2.17 ?水蛭（水蛭提取物）

吳晶魁等^[29]應(yīng)用水蛭提取物對(duì)大鼠進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果顯示血清ALT、AST、TC、低密度脂蛋白（LDL）及肝臟組織中?；o酶A-膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶-2（ACAT-2）、FAS及羧甲戊二酸輔酶A還原酶（HMGCR）水平下降，高密度脂蛋白（HDL）上升，肝臟脂質(zhì)沉積減輕。說明水蛭提取物可能通過抑制與膽固醇、脂肪酸合成及轉(zhuǎn)化相關(guān)酶的表達(dá)水平及活性，降低大鼠血脂水平，進(jìn)而干預(yù)高脂血癥大鼠NAFLD進(jìn)程。

2.18 ?三七（三七總皂苷）

馮曉異等^[30]發(fā)現(xiàn)三七總皂苷可使大鼠血清AST、ALT、TG、TC、一氧化氮（NO）及肝組織誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）含量下降，提示可能通過NO途徑對(duì)NAFLD起治療作用。

2.19??蔥白（蔥白提取物）

時(shí)昭紅等^[31-33]通過多次實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，蔥白提取物可通過降低NAFLD大鼠ACCase mRNA表達(dá)，提高肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶-1（CPT-1）mRNA、ATP合酶Fo亞基6（ATPase6）、ATPase8的表達(dá)，增加過氧化物酶體增殖物激活受體輔助激活因子-1α（PGC-1α）、核呼吸因子1（NRF-1）和線粒體轉(zhuǎn)錄因子A（TFAM）蛋白表達(dá)，增加肝線粒體ATP合成，從而起到治療作用。

2.20 ?靈芝（靈芝多糖）

賈亞敏等^[34-35]建立NAFLD大鼠模型后給予靈芝多糖治療，發(fā)現(xiàn)靈芝多糖通過減少肝臟SREBP-1c、脂質(zhì)合成代謝基因ACCα mRNA和蛋白表達(dá)，肝臟硬脂酰輔酶A去飽和酶1（SCD1）、PPARα的mRNA和蛋白表達(dá)增加，調(diào)控脂質(zhì)的合成分解和肝組織炎癥反應(yīng)，改善NAFLD大鼠肝功能和調(diào)節(jié)血脂紊亂。

2.21 ?大蒜（大蒜素）

周媛媛等^[36]給NAFLD大鼠模型灌胃大蒜素，大鼠FBG、胰島素（FINS）、TG、TC、TNF-α、IL-6、MDA水平降低，SOD水平升高，脂肪過氧化改善和炎性因子對(duì)肝細(xì)胞的損害減輕，提示其機(jī)制可能與其調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞因子平衡和降低氧化應(yīng)激水平有關(guān)。

2.22 ?紅芪（紅芪多糖）

尚紅霞等^[37]對(duì)NAFLD大鼠給予紅芪多糖干預(yù)，肝組織SCD1基因表達(dá)升高，紅芪多糖可能通過上調(diào)SCD1基因表達(dá)水平從而減輕NAFLD的肝臟損傷。

2.23??荔枝核（荔枝核提取物）

黃玉影等^[38]通過建立NAFLD-腦缺血再灌注（IR）大鼠模型并給予荔枝核提取物灌胃，測(cè)得治療組大鼠血清血脂紊亂改善，F(xiàn)FA水平降低，血清SOD含量升高，SREBP-1c mRNA及蛋白的表達(dá)量顯著降低，胰島素抵抗指數(shù)顯著降低，而胰島素敏感指數(shù)（ISI）升高，提示荔枝核提取物通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝降低FFA水平，改善IR、抗氧化應(yīng)激和下調(diào)SREBP-1c基因與蛋白表達(dá)改善NAFLD。

2.24??木瓜（木瓜提取物）

涂浩等^[39]給NAFLD小鼠灌胃木瓜發(fā)酵液，結(jié)果顯示肝組織叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子O1（FoxO1）、沉默信息調(diào)節(jié)因子1（SIRT1）和p-AMPK的mRNA及蛋白表達(dá)顯著升高，表明木瓜提取物可通過調(diào)節(jié)AMPK/SIRT1信號(hào)通路改善肝臟病變。

2.25 ?山楂葉（山楂葉總黃酮）

陸永娟等^[40]用山楂葉總黃酮對(duì)NAFLD大鼠灌胃7周，結(jié)果顯示法尼酯衍生物受體（FXR）mRNA和蛋白、小異二聚體伴侶分子（SHP）mRNA表達(dá)增加，SREBP-1c蛋白和mRNA、FAS?mRNA表達(dá)減少，提示山楂葉總黃酮可能通過調(diào)控FXR/SREBP-1c通路改善NAFLD。馬贊頌^[41]發(fā)現(xiàn)山楂葉總黃酮可能通過調(diào)控CYP2E1、解偶聯(lián)蛋白2（UCP2）的表達(dá)減輕NAFLD大鼠肝臟氧化應(yīng)激。

2.26 ?大黃（大黃酸、大黃酚）

呂媛琳等^[42]發(fā)現(xiàn)經(jīng)大黃酸干預(yù)，NAFLD大鼠血清MDA水平明顯下降，SOD、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX）明顯上調(diào)，TLR4、MyD88、血管誘導(dǎo)生成因子61（Cyr61）mRNA表達(dá)下降，認(rèn)為大黃酸對(duì)大鼠NAFLD有一定的治療作用，可能通過下調(diào)TLR4、MyD88、Cyr61的表達(dá)，抑制肝組織的氧化應(yīng)激反應(yīng)。胡云芝等^[43]發(fā)現(xiàn)大黃酚可使大鼠ACC和SREBP-1c蛋白表達(dá)水平明顯降低，PPARα和CPT-1表達(dá)水平明顯升高，從而調(diào)控脂質(zhì)的合成分解及肝組織炎癥反應(yīng)來減輕大鼠NAFLD。

3??小結(jié)

綜合近幾年的文獻(xiàn)報(bào)道，中藥提取物及有效成分防治NAFLD的機(jī)制多是通過作用于JNK、MAPK、AMPK、SIRT1等信號(hào)通路，調(diào)節(jié)血脂紊亂，保護(hù)肝臟，改善胰島素抵抗，抗炎，抗過氧化作用，從而改善肝組織脂肪化及炎性浸潤(rùn)。雖然從近幾年的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果看，中藥對(duì)NAFLD具有良好的療效，但是在研究中仍存在實(shí)驗(yàn)方法創(chuàng)新不足，治療機(jī)制研究不夠深入，個(gè)別中藥缺乏大量研究等問題。所以未來還需對(duì)各種中藥及其有效成分治療NAFLD的機(jī)制進(jìn)行更深入的研究，使中藥在NAFLD治療中發(fā)揮更大的價(jià)值。

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（收稿日期：2019-10-21）

（修回日期：2019-10-27;編輯：鄭宏）