• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    TRAF3在免疫應(yīng)答中的研究進展①

    2020-02-20 04:38:38林夢姣季曉麗浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫研究所杭州310058
    中國免疫學(xué)雜志 2020年1期
    關(guān)鍵詞:復(fù)合體泛素干擾素

    林夢姣 季曉麗 陳 瑋 (浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫研究所,杭州 310058)

    腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子(tumor necrosis factor receptor associated factors,TRAFs)家族具有共同相似的結(jié)構(gòu),包含7個成員,分別對應(yīng)TRAF1~TRAF7。在TRAFs蛋白的N端,除TRAF1外的成員都含有RING 結(jié)構(gòu)域(ring finger domain),TRAFs的C端(TRAF7除外)有一個共同特征性的TRAF結(jié)構(gòu)域(圖1)。RING結(jié)構(gòu)域使TRAFs具有E3泛素連接酶的活性,主要負(fù)責(zé)催化底物泛素化及激活下游信號通路。TRAF結(jié)構(gòu)域又分為TRAF-N端和TRAF-C端。TRAF-N端負(fù)責(zé)介導(dǎo)同源三聚體(Homo-trimer)的形成,TRAF-C端負(fù)責(zé)與上游的受體蛋白[如TNFR2、CD40、BAFFR(B-cell activating factor receptor)]和連接蛋白(如TRADD、IRAK家族)相互結(jié)合。TRAF-C端和TRAF-N端都能與下游的效應(yīng)蛋白結(jié)合,如cIAP(cellular inhibtor of apoptosis)、NIK(nuclear factor-κB-inducing kinase)能分別與TRAF2的TRAF-N端和TRAF3的TRAF-C端結(jié)合[1,2]。

    人類的TRAF3基因定位于14號染色體,其cDNA全長約1.7 kb,所編碼的蛋白質(zhì)具有568個氨基酸,分子量為64 kD。TRAF3是典型的TRAF家族成員,其包含位于N端的RING 結(jié)構(gòu)域、中間的5個鋅指結(jié)構(gòu)和C端的TRAF結(jié)構(gòu)域。TRAF3通過TRAF-N端的α螺旋結(jié)構(gòu)為莖和TRAF-C端的β-片層結(jié)構(gòu)為蓋形成了一個蘑菇狀的同源三聚體復(fù)合物,信號由細(xì)胞外經(jīng)受體向細(xì)胞內(nèi)的傳遞奠定了重要的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。β片層結(jié)構(gòu)中間有一個疏水的空隙,能夠結(jié)合至少包括20個氨基酸的小肽。TNFR家族中的CD40、BAFFR、LTβR(Lymphotoxin β receptor)能夠與TRAF3疏水凹槽相互作用。這些蛋白質(zhì)結(jié)合部分具有相似的序列,它們統(tǒng)稱為TRAF作用基序( TRAF interaction motif,TIM) 。通過電腦模擬運算,得出TIM肽段最佳序列為(P/S/A/T)x(Q/E)E[3]。TRAF3在大多數(shù)組織中廣泛表達,例如腦、心、脾、肺、肝臟和淋巴等。TRAF3的廣泛表達也提示了TRAF3在很多生理過程中都起重要的作用。

    圖1 哺乳動物TRAF的結(jié)構(gòu)域Fig.1 Domain organization of mammalian TRAF proteinsNote: The six human TNFR-associated factor (TRAF) proteins that contain a C-terminal TRAF domain are shown.All TRAFs (with the exception of TRAF1) contain an N-terminal RING finger domain (a signature motif of E3 RING finger ubiquitin ligases;labelled R in the figure) and several zinc finger motifs (labelled Z).The TRAF domain contains a coiled-coil region (labelled CC) and a C-terminal TRAF-C domain [also known as a meprin and TRAF homology (MATH) domain].AA.Amino acids.

    TRAF家族最初是在與TNFR家族相互結(jié)合并且介導(dǎo)激活下游信號時被發(fā)現(xiàn)。TNFR家族成員不具有Src同源結(jié)構(gòu)域,不能直接與下游酪氨酸激酶相互結(jié)合。這就需要中間蛋白介導(dǎo)信號向下游傳遞,而TRAFs正好發(fā)揮了這樣的功能。TRAFs作為重要的連接蛋白,通過與受體的相互作用和介導(dǎo)底物泛素化來啟動信號傳導(dǎo)。TRAF1/2/5/6有著共同的生物學(xué)功能,它們都能促進經(jīng)典NF-κB信號的激活,也能誘導(dǎo)MAPK信號的活化[4,5]。然而,TRAF3在TRAF家族中是獨特的,它既不促進經(jīng)典NF-κB的激活,也不激活MAPK信號通路。這可能也是早年研究中,與TRAF2和TRAF6相比,TRAF3引起研究興趣較少的原因。此外,TRAF3基因敲除的小鼠,導(dǎo)致其早期死亡,這無疑阻礙了對TRAF3功能的進一步研究[6]。

    1 TRAF3在不同的信號通路中發(fā)揮不同的功能

    在TNFR、TLRs、RLR介導(dǎo)的三條信號通路中,TRAF3通過參與不同的蛋白復(fù)合體,發(fā)揮不同的功能(圖2)。它能夠正性調(diào)節(jié)Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生,負(fù)性調(diào)節(jié)MAPK、經(jīng)典和非經(jīng)典NF-κB信號的激活。TLRs 和RLR是兩類模式識別受體(pattern recognition receptor,PRR),通過識別病原微生物的病原相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecular patterns,PAMPs),激活信號級聯(lián)反應(yīng),誘導(dǎo)Ⅰ型干擾素、促炎細(xì)胞因子和趨化因子的表達,從而殺傷病原微生物。TNFR家族有25個成員,包括LTβR、CD40、BAFFR等,表達在不同的細(xì)胞上,行使著不同的功能,在免疫應(yīng)答、器官的生長發(fā)育及維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)中都發(fā)揮了重要的作用。TRAF3是TRAF家族中功能最為多樣的成員之一。TRAF3在不同的信號通路中起著不同的作用,其結(jié)構(gòu)對功能的影響需要更精確的解釋。

    1.1TRAF3通過TLRs和RLR信號促進Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生 TRAF3對TLRs和RLR介導(dǎo)Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生非常重要,在巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞中將TRAF3敲除,發(fā)現(xiàn)Ⅰ型干擾素大大減少[7,8]。TLRs位于細(xì)胞膜和內(nèi)體膜上,通過識別不同的病原體相關(guān)分子模式誘導(dǎo)Ⅰ型干擾素和炎癥因子的產(chǎn)生。TLRs通過TIR結(jié)構(gòu)域招募下游的接頭蛋白如MyD88(myeloid differentiation primary response gene 88)、TRIF(TIR-domain-containing adapter-inducing interferon-β)等,大部分TLRs除TLR3外介導(dǎo)MyD88依賴的信號通路,TLR3和內(nèi)吞后的TLR4受體可以形成TRIF依賴的信號通路。TLR3主要識別雙鏈RNA(dsRNA),TLR4識別細(xì)菌脂多糖(Lipopolysaccharides,LPS),TLR3/4接受外界刺激后招募共同的接頭蛋白TRIF。TRIF的N端為TRAF3/6的結(jié)合區(qū)域,TRAF3被招募后促進了自身K63位泛素化,為NEMO(NF-κB-essential modulator)、TBK1/IKKε(TANK-binding kinase/the IκB kinase ε)激酶復(fù)合體提供了一個平臺,進一步促進IRF3磷酸化以及Ⅰ型干擾素合成;TRAF6則通過介導(dǎo)自身和NEMO的泛素化來激活NF-κB通路[9]。

    圖2 TRAF3在RLR 、TLR 和 TNFR 三條信號通路中的重要作用Fig.2 Schematic role of TRAF3 in RLR,TLR and TNFR signal pathwaysNote: Engagement of Toll-like receptor (TLR) and retinoic acid induced gene-1 like receptor (RLR) triggers two main signalling pathways that are dependent on either myeloid differentiation primary response protein 88 (MYD88) or TIR domain-containing adaptor protein inducing IFNβ (TRIF).TRAF3 is recruited to both the MYD88-and TRIF-assembled signalling complexes and positively controls IRF3 and IRF7 activation,depends on the catalytic activity of TBK1(TANK-binding kinase1) and IKKε(the IκB kinase ε) .TRAF6 is essential for the activation of most known MYD88-dependent effector pathways,including the nuclear factor-κB (NF-κB).The classical NF-κB pathway,which is triggered by RLR,Toll-like receptors (TLRs) and TNF receptors (TNFRs),depends on the catalytic activity of the IκB kinase (IKK) catalytic subunit IKKα and IKKβ.The alternative NF-κB pathway is mainly activated by a subset of TNFRs and depends on the catalytic activity of IKKα,which is activated by NF-κB-inducing kinase (NIK),the turnover of which is regulated by TNFR-associated factor 3(TRAF3).Activated IKKα phosphorylates p100,freeing its N-terminal portion(p52),which enters the nucleus together with RELB.

    RLR包括RIG-Ⅰ(retinoic acid-inducible gene 1)、MDA5(melanoma differentiation-associated protein 5)和LGP2(laboratory of genetics and physiology 2),主要識別胞質(zhì)中的dsRNA。胞漿中的RNA病毒被RLR識別后,其構(gòu)象發(fā)生改變,導(dǎo)致CARD結(jié)構(gòu)域(caspase recruitment domain,CARD)暴露,從而與接頭蛋白MAVS(mitochondrial antiviral signaling protein)的CARD結(jié)構(gòu)域結(jié)合,促進MAVS發(fā)生寡聚化(oligomerization)。寡聚化的MAVS 則作為平臺與TRAF3結(jié)合,隨后TRAF3發(fā)生自身 K63泛素化并被活化,繼而招募NEMO、TBK1/IKKε激酶復(fù)合體,活化IRF3后啟動干擾素的表達[10]。

    MAVS可以通過N端和C端的TIM序列,與TRAF2/3/5/6結(jié)合。根據(jù)TRAF家族的種類,RIG信號分為兩條不同的通路。MAVS與TRAF2/6結(jié)合激活I(lǐng)KKα/β(The IκB-α/β kinase)以及NF-κB信號通路;MAVS與TRAF3結(jié)合激活Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生。MAVS C端的TIM基序(455-PEENEY-460)能夠與TRAF3結(jié)合。將TIM序列突變后,TRAF3將與MAVS無法結(jié)合,也無法誘導(dǎo)干擾素的表達。N端的TIM序列不影響TRAF3的結(jié)合和干擾素的表達。同時TRAF3 Y440A和Q442A是兩個重要的氨基酸位點,將這兩個氨基酸突變后,TRAF3將不能與MAVS結(jié)合及誘導(dǎo)干擾素的表達[11]。

    1.2TRAF3通過TLRs負(fù)向調(diào)控經(jīng)典NF-κB信號及炎癥因子的產(chǎn)生 TLR介導(dǎo)的MyD88依賴的信號通過TRAF6,激活NF-κB信號,介導(dǎo)炎癥因子的產(chǎn)生。然而,研究表明TRAF3與MyD88和TRIF都有結(jié)合[7,8]。TLR4能夠介導(dǎo)MyD88和TRIF兩種信號途徑,通過研究比較發(fā)現(xiàn),MyD88依賴的途徑中TRAF3能夠發(fā)生降解。MyD88招募的復(fù)合體包括TRAF6、TRAF3、NEMO和cIAP。TRAF6能夠介導(dǎo)cIAP發(fā)生K63泛素化,從而活化cIAP,使其具有E3泛素連接酶的活性?;罨蟮腸IAP可以介導(dǎo)TRAF3發(fā)生K48泛素化修飾,使得TRAF3到蛋白酶體中降解。從而促進了TLR4信號通路的炎癥因子分泌但抑制了Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生。cIAPs在TRIF招募的復(fù)合體中被不存在,只在MyD88的復(fù)合體中被檢測的到。由于TRAF3對MyD88依賴的信號通路的抑制作用,因此將TRAF3降解將是激活該條信號通路的第一步,但抑制的機制仍有待于進一步研究。由此,TRAF3在協(xié)調(diào)Ⅰ型干擾素和炎癥因子的平衡中發(fā)揮了重要作用[12]。

    1.3TRAF3通過TNFR和TLR4負(fù)向調(diào)控MAPK信號 TRAF3通過TNFR和TLR4調(diào)控MAPK信號。MAPK信號在許多生理活動中發(fā)揮作用,如炎癥、凋亡、腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移等。TRAF3最初與CD40相互結(jié)合而被發(fā)現(xiàn),但是與TRAF2/5/6不同,過表達TRAF3抑制了CD40介導(dǎo)的MAPK信號。通過對CD40和TLR4的研究,發(fā)現(xiàn)了TRAF3的此項重要功能。CD40激活后,招募許多蛋白到受體周圍的胞漿區(qū)域,這些蛋白被分為以MEKK1(MEK kinase 1)或TAK1(TGFβ-activated kinase 1)為主的兩個復(fù)合體。TRAF3、cIAP、UBC13(E2 ubiquitin-conjugating protein)和NEMO在兩個復(fù)合體中共同存在,除此之外MEKK1復(fù)合體還包括TRAF2和 MEKK1,TAK1復(fù)合體包括TRAF6和TAK1。TLR4通過MyD88招募的是TAK1復(fù)合體。這兩個復(fù)合體最終誘導(dǎo)MEKK1和TAK1的磷酸化,這對激活MAPK信號通路十分重要。MAPK信號通路的激活和抑制受到復(fù)合體內(nèi)蛋白的調(diào)控,一是TRAF3抑制MEKK1和TAK1釋放到胞漿中;二是cIAP介導(dǎo)TRAF3的降解從而解除抑制功能。受體接受刺激后,TRAF2和TRAF6發(fā)生自我K63的泛素化活化。泛素鏈的形成使復(fù)合體更加穩(wěn)定,并招募NEMO。TRAF2和TRAF6活化后使cIAP活化,cIAP介導(dǎo)TARF3發(fā)生K48的泛素化降解。根據(jù)這個模型,敲除cIAP或抑制cIAP的功能、過表達TRAF3都能阻礙MAPK信號的活化。但TRAF3對TAK1和MEKK1的抑制機制仍不清楚[12,13]。

    1.4TRAF3和非經(jīng)典NF-κB信號 TNFR家族介導(dǎo)的非經(jīng)典NF-κB的成員包括CD40、BAFFR、LTbR、 RANK、TNFR2、TWEAK和CD2NF-κB等。由p52/RelB形成的異二聚體介導(dǎo)了非經(jīng)典NF-κB 途徑,其中NIK是該條信號通路中的關(guān)鍵激酶。在未受刺激的細(xì)胞中,NIK的量保持著穩(wěn)定的低水平,TRAF3蛋白能夠持續(xù)與NIK相互結(jié)合,該結(jié)合觸發(fā)NIK蛋白持續(xù)發(fā)生泛素化-蛋白酶體途徑的降解。當(dāng)細(xì)胞表面的LTβR、CD40、BAFFR接受刺激后,誘導(dǎo)TRAF3發(fā)生降解,NIK發(fā)生累積。NIK可以磷酸化IKKα,進而E3泛素連接酶SCFpTrCP介導(dǎo)NF-κB的前體P100發(fā)生泛素化修飾,并被加工為成熟的p52,p52與Rel-B形成有活性的異二聚體進入細(xì)胞核,誘導(dǎo)相應(yīng)的基因表達[14,15]。

    非經(jīng)典NF-κB 途徑在次級淋巴組織發(fā)育和適應(yīng)性免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用。因此,TRAF3敲除的小鼠使得NIK在細(xì)胞中積累,過度激活了非經(jīng)典NF-κB通路,致使小鼠發(fā)生早期死亡。將NF-κB2-p100基因和TRAF3基因共同敲除后,小鼠又能存活。另外,通過對LTβR、CD40 和 BAFFR基因敲除小鼠的研究,它們都有相似的表型,即非經(jīng)典NF-κB信號途徑受到抑制。這些研究都闡明了TRAF3的缺失能夠?qū)е路墙?jīng)典NF-κB信號的過度激活,而TRAF3的過表達能夠抑制非經(jīng)典NF-κB信號通路[14,15]。

    通過對非經(jīng)典NF-κB機制的研究,發(fā)現(xiàn)TRAF3無法直接誘導(dǎo)NIK的泛素化及降解。在胞漿中TRAF3、TRAF2、NIK和cIAP呈復(fù)合體存在。其中通過免疫共沉淀實驗發(fā)現(xiàn),TRAF3與NIK相互結(jié)合,TRAF2與cIAP相互結(jié)合。TRAF3和TRAF2是必要存在的,兩者通過TRAF結(jié)構(gòu)域相互結(jié)合,起橋梁作用,使得4個蛋白形成一個復(fù)合體[14]。在未受刺激的細(xì)胞中,cIAP與NIK通過TRAF3和TRAF2的連接相互靠近并直接誘導(dǎo)NIK發(fā)生K48泛素化和降解。抑制cIAP能夠使NIK累積和NF-κB的激活;過表達cIAP能夠促進NIK降解,提示cIAP是直接誘導(dǎo)NIK發(fā)生泛素化的連接酶。更重要的是,cIAP依賴的NIK的降解需要TRAF2的表達,TRAF2依賴的cIAP的活性是誘導(dǎo)NIK降解的先決條件。當(dāng)細(xì)胞表面的LTβR、CD40、BAFFR接受刺激后,TRAF3、cIAP和TRAF2被招募到細(xì)胞膜附近。TRAF2介導(dǎo)cIAP發(fā)生K63泛素化,使cIAP的E3泛素連接酶的活性增強,可以轉(zhuǎn)向介導(dǎo)TRAF3的K48泛素化以及降解,另外也能促進TRAF2的降解,從而促進了NIK的累積。綜上表明,TRAF3提供了一個平臺,介導(dǎo)E3泛素連接酶cIAP與底物NIK的結(jié)合,從而調(diào)控細(xì)胞內(nèi)NIK的水平,繼而調(diào)控非經(jīng)典NF-κB信號。當(dāng)配體與受體結(jié)合后,TRAF2依賴的cIAP將底物特異性指向TRAF3,導(dǎo)致TRAF3的降解,破壞TRAF3與NIK的連接,最終激活非經(jīng)典NF-κB信號[16]。

    2 TRAF3的修飾和活化調(diào)控機制

    TRAF3作為功能最多樣的TRAF家族成員之一,其活化和降解主要受到泛素化修飾的調(diào)控。此外,完整的功能性復(fù)合體的形成也是TRAF3發(fā)揮其功能的必要條件。

    2.1TRAF3的泛素化及降解 泛素化修飾是機體中非常重要的蛋白質(zhì)翻譯后的修飾方式,與蛋白的磷酸化、甲基化等其他修飾一樣,廣泛參與機體的生理活動。多聚泛素鏈主要通過泛素上的7個不同的賴氨酸殘基來實現(xiàn),分別為K6、K11、K27、K29、K33、K48和K63,不同位點的泛素鏈有不同的功能。其中最主要的兩類泛素化類型為K48泛素化和K63泛素化。一般認(rèn)為,K48連接的多聚泛素鏈主要介導(dǎo)蛋白底物到蛋白酶體中降解;而K63連接泛素化修飾則介導(dǎo)細(xì)胞信號傳導(dǎo)以及在應(yīng)激反應(yīng)和DNA修復(fù)上發(fā)揮一定的調(diào)控作用。其他的泛素化修飾功能有待于進一步的研究[17]。

    TRAF3能夠既能發(fā)生K63泛素化也能發(fā)生K48泛素化。目前發(fā)現(xiàn),TRAF3的K369和K513位點能夠發(fā)生K63泛素化[18],而K107和K156位點能夠發(fā)生K48泛素化[12]。TRAF3的K63泛素化對其發(fā)揮正向調(diào)控功能至關(guān)重要,即調(diào)節(jié)Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生;而TRAF3的K48泛素化對終止其在經(jīng)典、非經(jīng)典NF-κB信號和MAPK信號中負(fù)調(diào)控功能發(fā)揮重要的作用,同樣也能妨礙Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生。TRAF3能夠經(jīng)K48泛素化到蛋白酶體中降解。另外,有報道TRAF3也能通過受體蛋白NDP52到自噬體降解[19]。與TRAF6相似,TRAF3因RING結(jié)構(gòu)也具有E3泛素連接酶的功能,其RING結(jié)構(gòu)介導(dǎo)K63的自我泛素化是TRAF3活化的關(guān)鍵。此過程需要E2泛素連接酶UBE2D3和UBC13的參與。TRAF3的K63泛素鏈為NEMO-TBK1/IKKε復(fù)合體的組裝和活化提供了一個平臺。TRAF3的泛素化和去泛素化對調(diào)節(jié)干擾素的產(chǎn)生和抵抗病毒的感染非常重要。

    PTPN22(protein tyrosine phosphatase,non-receptor type 22)、HECTD3( homologous to E6-AP carboxyl terminus domain containing 3)介導(dǎo)TRAF3的K63位泛素化從而促進了Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生[20,21];相對的,去泛素化酶DUBA、OTUB1、UCHL1、HSCARG、MYSM1和LGP2等去除TRAF3的K63泛素化,從而負(fù)向調(diào)控Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生。PTEN22是自身免疫疾病和感染性疾病的易感基因。PTEN22能夠與TRAF3直接結(jié)合并介導(dǎo)其K63泛素化。而疾病相關(guān)的突變體PTEN22W無法介導(dǎo)TRAF3的泛素化,無法上調(diào)Ⅰ型干擾素的劑量,從而易產(chǎn)生Ⅰ型干擾素依賴性抑制的關(guān)節(jié)炎[20]。E3泛素連接酶HECTD3能夠介導(dǎo)TRAF3的K138位發(fā)生K63泛素化,增強了TRAF3-TBK1的連接作用,從而促進Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生[21]。去泛素化酶DUBA、OTUB1、UCHL1、HSCARG、MYSM1和LGP2能夠去除TRAF3的K63泛素化并破壞TRAF3與TBK1的結(jié)合[22-24]。HSCARG能夠招募OYUB1,與OYUB1共同介導(dǎo)TRAF3的去泛素化。MYSM1,一種組蛋白H2A去泛素化酶,能夠去除TRAF3和TRAF6的K63泛素化[25]。MYSM1的SWIRM和MPN結(jié)構(gòu)域分別與TRAF3和TRAF6直接結(jié)合,并使TRAF3和TRAF6失活,而抑制炎癥因子和干擾素的產(chǎn)生[26]。LGP2作為RLR受體的成員,其對抗病毒信號通路起到負(fù)調(diào)控作用。最新研究表明,LGP2是通過與TRAF2/3/5/6的C端結(jié)合,阻礙TRAFs發(fā)生泛素化,從而抑制Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生[27]。

    此外,在水泡性口膜炎病毒(vesicular stomatitis virus,VSV)或仙臺病毒(sendai virus,SeV)感染下,除cIAPs外,其他泛素連接酶如Triad3A、ERa、WBR82也能介導(dǎo)TRAF3發(fā)生K48泛素化并降解[28-30]。Triad3A能夠負(fù)向調(diào)控RIG介導(dǎo)的信號通路,通過介導(dǎo)TRAF3的K48泛素化,使TRAF3到蛋白酶體降解。在雙鏈RNA病毒感染下,過表達Triad3A使TRAF3呈劑量依賴性的水平下降。TRAF3的Y440和Q442氨基酸位點不僅對TRAF3與MAVS的相互結(jié)合重要,對TRAF3與Triad3A的相互結(jié)合同樣重要。TRAF3的Y440和Q442的氨基酸位點突變后將無法與Triad3A結(jié)合;同樣將Triad3A的TIM序列突變后無法與TRAF3結(jié)合。由此,Triad3A通過TRAF3靶向負(fù)調(diào)控RIG受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[28]。ERa是核受體家族成員,參與調(diào)節(jié)固有免疫反應(yīng)。ERa負(fù)向調(diào)節(jié)RLR信號通路誘導(dǎo)的抗病毒免疫應(yīng)笞。RNA病毒VSV刺激可以上調(diào)巨噬細(xì)胞ERa的表達。在配體非依賴的情況下,VSV感染促進ERa絲氨酸167位磷酸化。進一步研究發(fā)現(xiàn)ERa通過調(diào)節(jié)TRAF3的K48泛素化降解抑制VSV誘導(dǎo)的IRF3的活化。與此相符的是ERa以配體非依賴的方式抑制巨噬細(xì)胞中VSV誘導(dǎo)的IFN-β的產(chǎn)生[29]。另外,去泛素化酶USP25能夠?qū)RAF3和TRAF6的K48泛素鏈去除,從而提高TRAF3/6的穩(wěn)定性。USP25上的TIMs序列,62-PPQEE-66和797-PPETDY-802能夠與TRAF蛋白結(jié)合[31]。

    另外有報道TRAF3能夠發(fā)生K33泛素化。RalGDS(Ral guanine nucleotide dissociation stimulator)介導(dǎo)TRAF3上168位賴氨酸發(fā)生的K33泛素化。研究表明,膀胱上皮細(xì)胞是通過將細(xì)菌排出體外這個強大的免疫防御機制,迅速清除胞內(nèi)尿毒癥大腸桿菌。通過激活TLR4信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,TRAF3與RalGDS相互結(jié)合使發(fā)生K33泛素化,并通過RalB GTP酶激活的囊包復(fù)合體促進細(xì)菌排出[32]。

    2.2TRAF3的磷酸化 TRAF3除泛素化和去泛素化外,其他的蛋白翻譯后修飾報道甚少。研究發(fā)現(xiàn),絲蘇氨酸激酶Ck1ε能與TRAF3相互結(jié)合并使之發(fā)生Ser349磷酸化。TRAF3的磷酸化促進其K63的泛素化,并促進TBK1的招募。Ck1ε缺陷型小鼠更易受到病毒感染。由此,Ck1ε介導(dǎo)的TRAF3磷酸化建立了TRAF3泛素化與磷酸化之間的聯(lián)系[33]。

    2.3TRAF3復(fù)合體 功能性TRAF3復(fù)合物的形成也是TRAF3活化的關(guān)鍵。線性泛素化連接酶LUBAC可使NEMO發(fā)生線性泛素化從而下調(diào)Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生。發(fā)生線性泛素化的NEMO能與TRAF3結(jié)合,而破壞MAVS-TRAF3復(fù)合體,最終抑制Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生而使NFκB信號通路激活。IKKε通過介導(dǎo)MAVS K500位的K63泛素化,減少了MAVS與TRAF3的結(jié)合和穩(wěn)定,從而負(fù)調(diào)控干擾素[34]。此外,SARS病毒的PLpro-TM能夠與TRAF3、TBK1、IKKε、STING(stimulator of interferon genes)和IRF3結(jié)合,而破壞STING-TRAF3-TBK1復(fù)合體,并且SARS PLpro-TM也能降低RIG-I、STING、TRAF3、TBK1和IRF3的K63泛素化[35]。

    3 TRAF3與疾病

    多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)患者的腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)TRAF3整個基因的缺失或功能的喪失,妨礙了TRAF3與NIK的結(jié)合。另外也發(fā)現(xiàn)了TRAF3的一種點突變R118W,突變后降低了TRAF3蛋白的穩(wěn)定性,從而影響了TRAF3的功能。這種突變導(dǎo)致了NIK的累積和持續(xù)的NF-κB激活,從而促進了腫瘤細(xì)胞的生存。有趣的是,有些多發(fā)性骨髓瘤出現(xiàn)NIK的小片段缺失,不能與TRAF3結(jié)合而使NIK更加穩(wěn)定,與TRAF3突變后的結(jié)果一致[36,37]。通過B細(xì)胞敲除的TRAF3小鼠,顯示了TRAF3的獨特功能。敲除小鼠在次級淋巴器官中有明顯的B淋巴細(xì)胞積聚,連同血清IgS和自身抗體升高,免疫復(fù)合物沉積在腎臟,B細(xì)胞浸潤到多個器官。TRAF3調(diào)節(jié)B細(xì)胞存活延長而不是增殖。在生命的后期,這些小鼠最終顯示出B細(xì)胞惡性腫瘤的傾向,這與B細(xì)胞異常存活所提供的額外誘變事件的機會增加有關(guān)[36]。研究發(fā)現(xiàn),TRAF3可以作為一種核蛋白存在。TRAF3缺陷的B細(xì)胞可以使細(xì)胞生存延長,而TRAF3缺陷的T細(xì)胞卻沒有此功能。比較兩種細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)TRAF3缺陷的B細(xì)胞CREB(cAMP response element binding)轉(zhuǎn)錄復(fù)合物增加。TRAF3可以與CREB及其結(jié)合蛋白在核內(nèi)相互結(jié)合,通過招募TRAF2-cIAP到核內(nèi),促進CREB的泛素化和降解,抑制CREB報告基因的轉(zhuǎn)錄活性。CREB與TRAF3-/-B細(xì)胞的存活率相關(guān),在沒有核TRAF3的情況下,促存活的CREB靶向髓系白血病細(xì)胞分化蛋白1的mRNA和蛋白表達增加[38,39]。

    在單純皰疹腦炎(Herpes simplex encephalitis,HSE)患者中同樣發(fā)現(xiàn)了TRAF3的R118W突變。這種突變不僅降低了TRAF3的穩(wěn)定性,也減少了野生型TRAF3的表達。因此,正常功能的TRAF3的表達水平大大減少。TRAF3缺失的小鼠抗病毒免疫功能降低,經(jīng)TLR、RIG-I信號誘導(dǎo)的Ⅰ型干擾素的表達大幅度減少。在單純皰疹腦炎患者中同樣發(fā)現(xiàn)TLR3-TRIF-TRAF3依賴的抗病毒應(yīng)答的Ⅰ型干擾素表達量下降,與這類患者易感染單純皰疹病毒一致[40]。

    4 結(jié)語

    TRAF3是TRAF家族中最特別的成員,也是功能最多樣的成員之一,近年來深入明確TRAF3在其依賴的信號通路的功能和調(diào)控機制,為一些腫瘤、病毒感染等疾病的臨床預(yù)防和治療提供新靶點。然而,目前對TRAF3的了解并不全面,還存在尚未解決的問題:與TRAF3相互結(jié)合的蛋白如何招募其到不同信號復(fù)合體中發(fā)揮不同的功能?TRAF3介導(dǎo)的K63泛素化底物有哪些蛋白?TRAF3是否還存在尚未發(fā)現(xiàn)的其他功能?等等。這些問題有待于進一步的研究。

    猜你喜歡
    復(fù)合體泛素干擾素
    α-干擾素聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎
    蛋白泛素化和類泛素化修飾在植物開花時間調(diào)控中的作用
    霧化吸入γ干擾素對免疫低下肺炎的療效觀察
    CoFe2O4/空心微球復(fù)合體的制備與吸波性能
    干擾素α-1b治療成人麻疹療效初步觀察
    泛RNA:miRNA是RNA的“泛素”
    泛素結(jié)合結(jié)構(gòu)域與泛素化信號的識別
    SCF E3泛素化連接酶的研究進展
    恩替卡韋治療干擾素失敗的慢性乙型肝炎72例療效觀察
    3種多糖復(fù)合體外抗腫瘤協(xié)同增效作用
    一区二区三区四区激情视频 | 久久久久久久久久久免费av| 日韩一本色道免费dvd| 午夜激情欧美在线| 久久这里只有精品中国| 一本久久精品| 日本熟妇午夜| 色视频www国产| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 男女边吃奶边做爰视频| 少妇的逼好多水| 中文字幕熟女人妻在线| 黄片无遮挡物在线观看| 亚洲一区二区三区色噜噜| 日韩,欧美,国产一区二区三区 | 国产成人a∨麻豆精品| 国产精品日韩av在线免费观看| 国产免费一级a男人的天堂| 岛国毛片在线播放| 亚洲不卡免费看| 国产黄色小视频在线观看| 长腿黑丝高跟| 久久国产乱子免费精品| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 免费av观看视频| 高清毛片免费看| 啦啦啦韩国在线观看视频| 精品国内亚洲2022精品成人| 日韩大尺度精品在线看网址| 免费在线观看成人毛片| 精品久久久久久久末码| 99九九线精品视频在线观看视频| 亚洲av第一区精品v没综合| 男女视频在线观看网站免费| 一个人观看的视频www高清免费观看| 国产精品爽爽va在线观看网站| 亚洲一区二区三区色噜噜| 国产熟女欧美一区二区| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 欧美高清性xxxxhd video| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 亚洲18禁久久av| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄 | 国产淫片久久久久久久久| 久久精品国产亚洲网站| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 午夜亚洲福利在线播放| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 69人妻影院| 国产精品久久久久久av不卡| 亚洲精品久久国产高清桃花| 69人妻影院| 91在线精品国自产拍蜜月| av在线天堂中文字幕| 嫩草影院新地址| 久久国内精品自在自线图片| 日本黄色片子视频| 又爽又黄无遮挡网站| 麻豆国产av国片精品| 久久久精品94久久精品| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看 | 国产探花极品一区二区| av国产免费在线观看| 在线观看美女被高潮喷水网站| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 国产精品综合久久久久久久免费| 国产不卡一卡二| 97超视频在线观看视频| 哪个播放器可以免费观看大片| av天堂在线播放| 波多野结衣高清无吗| 日本五十路高清| 特级一级黄色大片| 中文资源天堂在线| 久久精品人妻少妇| 国产黄a三级三级三级人| 国产精品嫩草影院av在线观看| 国产色爽女视频免费观看| 成年女人看的毛片在线观看| eeuss影院久久| 成人国产麻豆网| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 国语自产精品视频在线第100页| kizo精华| 国产精品久久电影中文字幕| 亚洲成人av在线免费| 国内揄拍国产精品人妻在线| 亚洲欧美清纯卡通| 国产探花在线观看一区二区| 午夜福利在线在线| 久久综合国产亚洲精品| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 女同久久另类99精品国产91| 国产真实伦视频高清在线观看| 日韩av不卡免费在线播放| 寂寞人妻少妇视频99o| 日韩av不卡免费在线播放| 人人妻人人澡欧美一区二区| 精品久久国产蜜桃| 欧美xxxx性猛交bbbb| 国产久久久一区二区三区| 人妻系列 视频| 国产人妻一区二区三区在| 国产精品嫩草影院av在线观看| 男女那种视频在线观看| 网址你懂的国产日韩在线| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 变态另类丝袜制服| 国产不卡一卡二| 亚洲国产精品sss在线观看| 午夜a级毛片| 亚洲av熟女| 精品久久久久久成人av| 成年女人看的毛片在线观看| 国产精品精品国产色婷婷| 日本欧美国产在线视频| 少妇的逼好多水| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 久久久久久大精品| 精品日产1卡2卡| 黄色日韩在线| 少妇的逼好多水| 99热全是精品| 一个人看的www免费观看视频| 99久久精品热视频| 久久国内精品自在自线图片| 久久久久免费精品人妻一区二区| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄 | 一个人免费在线观看电影| 欧美成人免费av一区二区三区| 国产精品一区二区在线观看99 | 亚洲电影在线观看av| 亚洲精品色激情综合| 欧美色视频一区免费| 天堂av国产一区二区熟女人妻| 日本与韩国留学比较| 搡老妇女老女人老熟妇| 天堂网av新在线| 中文字幕av成人在线电影| 黄色视频,在线免费观看| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 日本熟妇午夜| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 午夜激情福利司机影院| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 久久精品综合一区二区三区| 色视频www国产| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 亚州av有码| 在线免费十八禁| 亚洲无线观看免费| 91麻豆精品激情在线观看国产| 国产精品嫩草影院av在线观看| 国产成人午夜福利电影在线观看| 搡女人真爽免费视频火全软件| 欧美成人一区二区免费高清观看| 精品国内亚洲2022精品成人| avwww免费| 午夜免费激情av| 国产精品电影一区二区三区| 一区福利在线观看| 国产黄色视频一区二区在线观看 | 久久人人精品亚洲av| 天天躁日日操中文字幕| 久久久欧美国产精品| 悠悠久久av| 亚洲精品成人久久久久久| 只有这里有精品99| 国产精品av视频在线免费观看| 久久精品综合一区二区三区| 97热精品久久久久久| 国产精品一二三区在线看| 天天一区二区日本电影三级| 国产真实伦视频高清在线观看| 男人舔女人下体高潮全视频| 国产av在哪里看| 99热网站在线观看| 亚洲最大成人av| 99riav亚洲国产免费| 欧美潮喷喷水| 国产真实伦视频高清在线观看| 午夜老司机福利剧场| 欧美潮喷喷水| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 夜夜夜夜夜久久久久| 三级经典国产精品| 欧美一区二区国产精品久久精品| 可以在线观看的亚洲视频| 中文字幕久久专区| 看十八女毛片水多多多| 大型黄色视频在线免费观看| 精华霜和精华液先用哪个| 国产成人福利小说| 一夜夜www| 99热全是精品| 天堂影院成人在线观看| 国产成人精品一,二区 | 99久久中文字幕三级久久日本| 国产亚洲91精品色在线| 欧美日韩乱码在线| 一级毛片电影观看 | 91午夜精品亚洲一区二区三区| 亚洲精品日韩av片在线观看| 日韩精品有码人妻一区| 国产一区二区亚洲精品在线观看| АⅤ资源中文在线天堂| 欧美日韩乱码在线| 国模一区二区三区四区视频| 久久久国产成人免费| 九九爱精品视频在线观看| kizo精华| 日韩精品青青久久久久久| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 99riav亚洲国产免费| 亚洲国产精品国产精品| 国产精品.久久久| av天堂在线播放| 亚洲18禁久久av| 中国美女看黄片| 欧美色欧美亚洲另类二区| 真实男女啪啪啪动态图| 内射极品少妇av片p| 亚洲欧美精品自产自拍| 哪个播放器可以免费观看大片| 一边亲一边摸免费视频| 国产精品久久视频播放| 一级黄片播放器| 国产综合懂色| 国产午夜精品论理片| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 欧美一区二区亚洲| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 中文字幕久久专区| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 亚洲精品日韩av片在线观看| 国模一区二区三区四区视频| 亚洲最大成人中文| 久久久精品欧美日韩精品| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 精品久久久久久久久亚洲| 久久久久网色| 一级黄色大片毛片| 嫩草影院新地址| 可以在线观看毛片的网站| 久久这里只有精品中国| 91精品国产九色| 国产成人精品久久久久久| 国产一区二区激情短视频| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 简卡轻食公司| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 精品久久久久久久久亚洲| 亚洲av熟女| 成人午夜精彩视频在线观看| 精品国产三级普通话版| 男人和女人高潮做爰伦理| 成人欧美大片| 精华霜和精华液先用哪个| 美女内射精品一级片tv| 一级毛片aaaaaa免费看小| av在线观看视频网站免费| 日本爱情动作片www.在线观看| 老女人水多毛片| 男女啪啪激烈高潮av片| 99热只有精品国产| 亚洲七黄色美女视频| 久久精品国产亚洲网站| 国产综合懂色| 国内精品一区二区在线观看| 亚洲精品自拍成人| 少妇被粗大猛烈的视频| 国产高清视频在线观看网站| 乱人视频在线观看| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 黑人高潮一二区| 男插女下体视频免费在线播放| 日韩欧美国产在线观看| 日韩一本色道免费dvd| 久久久久久大精品| 干丝袜人妻中文字幕| 麻豆成人av视频| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 岛国在线免费视频观看| 中文字幕制服av| 黄色配什么色好看| 久久中文看片网| 亚洲欧美日韩高清专用| 日韩成人伦理影院| 亚洲欧洲国产日韩| 在现免费观看毛片| 欧美人与善性xxx| 欧美日韩精品成人综合77777| 日本爱情动作片www.在线观看| 欧美另类亚洲清纯唯美| 国产精品一区二区性色av| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 久久久久久久亚洲中文字幕| 国产精品,欧美在线| 如何舔出高潮| 日韩精品青青久久久久久| 日本欧美国产在线视频| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线 | 两个人视频免费观看高清| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 亚洲精品色激情综合| 日本三级黄在线观看| 亚洲国产精品sss在线观看| 美女cb高潮喷水在线观看| 99热这里只有精品一区| 毛片女人毛片| 成人综合一区亚洲| 国产精品无大码| 亚洲av熟女| 久久人妻av系列| 亚洲电影在线观看av| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 一进一出抽搐动态| 18+在线观看网站| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 日本av手机在线免费观看| 中文字幕免费在线视频6| 成年版毛片免费区| 日韩制服骚丝袜av| 精品日产1卡2卡| 只有这里有精品99| 日韩一区二区三区影片| 久久久午夜欧美精品| 在线免费十八禁| 你懂的网址亚洲精品在线观看 | 麻豆国产av国片精品| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 日韩av在线大香蕉| 久久久久久久久久久免费av| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 欧美最新免费一区二区三区| 亚洲精品影视一区二区三区av| 久久鲁丝午夜福利片| 我要搜黄色片| 亚洲,欧美,日韩| 最近视频中文字幕2019在线8| 日韩一区二区视频免费看| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 联通29元200g的流量卡| 国产精品三级大全| 久久这里有精品视频免费| 国产成年人精品一区二区| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 美女大奶头视频| 亚洲一区高清亚洲精品| 久久国产乱子免费精品| 精品日产1卡2卡| 日本色播在线视频| 99久国产av精品| 成人三级黄色视频| 中出人妻视频一区二区| 少妇被粗大猛烈的视频| 国产精品久久电影中文字幕| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 欧美另类亚洲清纯唯美| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 亚洲精品456在线播放app| 久久99蜜桃精品久久| 桃色一区二区三区在线观看| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 少妇人妻精品综合一区二区 | 性色avwww在线观看| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 插阴视频在线观看视频| 永久网站在线| 国产精品久久久久久精品电影小说 | 国产午夜精品一二区理论片| 哪个播放器可以免费观看大片| 国产精品日韩av在线免费观看| 国产黄色视频一区二区在线观看 | 久久久国产成人精品二区| 亚洲欧美精品自产自拍| 国产精品女同一区二区软件| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 久久99热这里只有精品18| 亚洲国产精品成人久久小说 | 午夜福利在线观看吧| 欧美日韩国产亚洲二区| 精品午夜福利在线看| a级毛色黄片| 色5月婷婷丁香| 国产精品福利在线免费观看| 有码 亚洲区| 日本欧美国产在线视频| 如何舔出高潮| 91狼人影院| 国产不卡一卡二| 国产成人aa在线观看| 欧美激情久久久久久爽电影| 男女边吃奶边做爰视频| 久久久a久久爽久久v久久| 免费看a级黄色片| 久久国内精品自在自线图片| 亚洲经典国产精华液单| 亚洲欧洲日产国产| 别揉我奶头 嗯啊视频| 人人妻人人澡欧美一区二区| 国产人妻一区二区三区在| .国产精品久久| 一级毛片久久久久久久久女| 波多野结衣巨乳人妻| 国产精品,欧美在线| 国产精品蜜桃在线观看 | 听说在线观看完整版免费高清| 日韩欧美国产在线观看| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 中文字幕av在线有码专区| 听说在线观看完整版免费高清| 国产精品99久久久久久久久| 日韩av在线大香蕉| 国产伦在线观看视频一区| 色噜噜av男人的天堂激情| 国产 一区精品| 亚洲va在线va天堂va国产| 亚洲精品色激情综合| 一本精品99久久精品77| 国产精品一区二区三区四区久久| a级一级毛片免费在线观看| 一级毛片电影观看 | 在线国产一区二区在线| 我的女老师完整版在线观看| 国产一级毛片在线| 国内精品美女久久久久久| 我要搜黄色片| 丝袜喷水一区| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 边亲边吃奶的免费视频| 男人和女人高潮做爰伦理| 精品人妻偷拍中文字幕| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 久久精品国产自在天天线| 99久久人妻综合| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 99精品在免费线老司机午夜| 亚洲最大成人av| 少妇熟女aⅴ在线视频| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 中文资源天堂在线| АⅤ资源中文在线天堂| 国产综合懂色| 中文欧美无线码| 午夜激情福利司机影院| 身体一侧抽搐| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 国产精品乱码一区二三区的特点| 变态另类丝袜制服| 十八禁国产超污无遮挡网站| 国产精品av视频在线免费观看| 国产 一区 欧美 日韩| 国产一区二区在线av高清观看| 中国美白少妇内射xxxbb| 91久久精品国产一区二区成人| 亚洲中文字幕日韩| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 亚洲乱码一区二区免费版| 免费黄网站久久成人精品| 爱豆传媒免费全集在线观看| 亚洲精华国产精华液的使用体验 | 亚洲电影在线观看av| 最近2019中文字幕mv第一页| 婷婷色综合大香蕉| 99热这里只有是精品50| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 欧美不卡视频在线免费观看| 日韩亚洲欧美综合| 只有这里有精品99| 99久久成人亚洲精品观看| 哪里可以看免费的av片| 一个人看视频在线观看www免费| 午夜福利在线观看吧| 12—13女人毛片做爰片一| 欧美丝袜亚洲另类| 少妇丰满av| 国产色爽女视频免费观看| 九九热线精品视视频播放| 国内精品一区二区在线观看| 亚洲av免费高清在线观看| 蜜臀久久99精品久久宅男| 成年av动漫网址| 又粗又硬又长又爽又黄的视频 | 波多野结衣高清作品| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 精品久久久久久久末码| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜 | 久久久久久久久中文| 精品久久国产蜜桃| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久 | 91狼人影院| 日韩强制内射视频| 午夜免费男女啪啪视频观看| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 国产精品,欧美在线| 国产色爽女视频免费观看| 国产高清视频在线观看网站| 成人永久免费在线观看视频| 一本久久精品| 只有这里有精品99| 午夜久久久久精精品| 国产精品一区二区三区四区久久| 亚洲在线自拍视频| 日韩欧美三级三区| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 精品一区二区免费观看| 直男gayav资源| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 亚洲美女搞黄在线观看| 国产精品av视频在线免费观看| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 成人国产麻豆网| 日本在线视频免费播放| 91麻豆精品激情在线观看国产| 99热精品在线国产| 亚洲欧洲日产国产| 美女被艹到高潮喷水动态| 丰满乱子伦码专区| 欧美变态另类bdsm刘玥| 国国产精品蜜臀av免费| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 五月玫瑰六月丁香| 男女那种视频在线观看| 国产精品一区二区三区四区久久| 久久人妻av系列| 国产一区亚洲一区在线观看| 成人综合一区亚洲| 九色成人免费人妻av| 青春草视频在线免费观看| 五月玫瑰六月丁香| 日本一本二区三区精品| 国产av不卡久久| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 色综合站精品国产| 成人午夜精彩视频在线观看| 国产一区二区激情短视频| 看片在线看免费视频| 亚洲精品国产成人久久av| 欧美人与善性xxx| 亚洲最大成人手机在线| 久久99蜜桃精品久久| av在线老鸭窝| 欧美一区二区亚洲| 亚洲欧美精品自产自拍| 精品日产1卡2卡| 国产一区二区在线av高清观看| 色综合色国产| 热99re8久久精品国产| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄 | 内射极品少妇av片p| 老司机影院成人| 哪个播放器可以免费观看大片| 日韩大尺度精品在线看网址| 69av精品久久久久久| 亚洲第一区二区三区不卡| 亚洲va在线va天堂va国产| 日本黄大片高清| 精品人妻熟女av久视频| 99国产极品粉嫩在线观看| 婷婷色av中文字幕| av国产免费在线观看| 亚洲av电影不卡..在线观看| 久久99热这里只有精品18| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久 | 久久精品国产亚洲av天美| 精品国产三级普通话版| 亚洲第一电影网av| 日韩三级伦理在线观看| 直男gayav资源| 日日撸夜夜添| 国内精品久久久久精免费| 九色成人免费人妻av| 日韩欧美在线乱码| 超碰av人人做人人爽久久| 国产探花极品一区二区| 亚洲国产精品成人综合色| 在线观看免费视频日本深夜| 久久久色成人| 日韩欧美 国产精品| 麻豆av噜噜一区二区三区| 久久99热这里只有精品18| 国产伦理片在线播放av一区 | 亚洲欧美日韩东京热| 国产成人aa在线观看| 91麻豆精品激情在线观看国产| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 欧美色视频一区免费| 草草在线视频免费看| 国产精品人妻久久久久久| 毛片女人毛片| 一区福利在线观看| 国产精品不卡视频一区二区| 国产精华一区二区三区| 国产不卡一卡二| 亚洲欧美成人精品一区二区| 日本欧美国产在线视频| 久久亚洲精品不卡| 亚洲欧美成人精品一区二区| 久久午夜亚洲精品久久| 欧美又色又爽又黄视频| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看 | 成人毛片60女人毛片免费| 久久99热6这里只有精品| АⅤ资源中文在线天堂| 夫妻性生交免费视频一级片| 色视频www国产|