糖化學(xué)：糖類藥物研發(fā)的重要驅(qū)動力

尹健，葉新山

（1. 江南大學(xué)生物工程學(xué)院，江蘇 無錫 214122；2. 北京大學(xué)藥學(xué)院，北京 100191）

作為除蛋白質(zhì)和核酸之外的第3 類生物大分子，糖類物質(zhì)是生物體能量的來源和物質(zhì)循環(huán)的中心，也是維持細(xì)胞形態(tài)和構(gòu)架的重要骨架和支撐單元。20世紀(jì)60年代起，人們進(jìn)一步認(rèn)識到，糖類以寡糖、多糖、糖蛋白、糖脂等游離或復(fù)合物的形式直接參與細(xì)胞的分化、增殖、免疫、衰老、信息傳遞、遷移等幾乎所有生命活動。人類多種疾病與糖類物質(zhì)密切相關(guān)。例如，腫瘤細(xì)胞高表達(dá)的特異性糖鏈在腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用。又如，糖類物質(zhì)與病原體的免疫逃逸、識別和侵入宿主細(xì)胞密切相關(guān)。近日，牛津大學(xué)糖生物學(xué)研究所所長Raymond Dwek 教授指出，嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒2（SARSCoV-2）的高度糖基化現(xiàn)象與病毒的多種突變密切相關(guān)。

1 糖類藥物及其研發(fā)現(xiàn)狀

狹義的糖類藥物（carbohydrate drug）是指不含糖類以外其他組分的藥物，主要包括不同來源的單糖、寡糖、多糖及其衍生物等，如阿卡波糖、肝素等。廣義的糖類藥物（carbohydrate-based drug）可拓展至為數(shù)眾多的結(jié)構(gòu)中含有糖基或糖鏈的藥物，包括糖苷類藥物、糖綴合物藥物（糖蛋白、糖脂等）、擬糖復(fù)合物等，如恩格列凈、鹽酸阿柔比星、地高辛等。從更廣泛的角度來講，許多以糖相關(guān)物質(zhì)作為靶點(diǎn)的藥物（carbohydrate-related drug）也可視作糖類藥物，如磷酸奧司他韋等。

世界范圍內(nèi)，糖類藥物的研發(fā)日益活躍，批準(zhǔn)上市的糖類藥物數(shù)量和銷售量不斷上升。以六元環(huán)的吡喃糖、五元環(huán)的呋喃糖、氮雜糖和高碳糖唾液酸等為結(jié)構(gòu)骨架進(jìn)行藥物信息檢索，可查到糖類化學(xué)藥物有150 多種，其中已上市藥物70 種。這些藥物被廣泛應(yīng)用于感染性疾病、腫瘤、心腦血管疾病、內(nèi)分泌和代謝疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、皮膚病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、肌肉骨骼和結(jié)締組織疾病、消化系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病等領(lǐng)域。恩格列凈、達(dá)格列凈、依諾肝素、布瑞亭等“重磅炸彈”級糖類藥物2019年全球銷售額均超過10 億美元。再考慮到大量疫苗、診斷試劑、藥用輔料、營養(yǎng)劑和甜味劑等糖類物質(zhì)，糖類藥物巨大的市場價值和前景難以估量。

糖類藥物開發(fā)在我國日益受到重視。中國海洋大學(xué)海洋藥物教育部重點(diǎn)實驗室建立了海洋糖工程藥物研究開發(fā)技術(shù)體系，以海洋多糖為基礎(chǔ)原料構(gòu)建了我國第1 個海洋糖庫。山東大學(xué)國家糖工程技術(shù)研究中心于2010年通過驗收并正式掛牌；江西師范大學(xué)隨后也成立了國家單糖化學(xué)合成工程技術(shù)研究中心。2018年，張江藥物實驗室宣布成立并組織糖科學(xué)和糖類藥物大科學(xué)計劃建議方案，爭取“十四五”大科學(xué)設(shè)施“藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)與確證交叉科學(xué)設(shè)施”落戶。2018年12月，國際糖組研究中心/國際多糖研究中心在上海國際醫(yī)學(xué)園區(qū)成立。

2019年底，國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)玉溪沃森生物技術(shù)有限公司申報的13 價肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗的上市注冊申請。該多糖結(jié)合疫苗是我國首個自主研發(fā)生產(chǎn)的國產(chǎn)疫苗，將為保護(hù)嬰幼兒健康、預(yù)防相應(yīng)血清型肺炎球菌引起的侵襲性疾病發(fā)揮重要作用。

同樣在2019年底，國家藥品監(jiān)督管理局有條件批準(zhǔn)了甘露特鈉膠囊（商品名“九期一”）的上市注冊申請，用于改善輕度至中度阿爾茨海默病患者的認(rèn)知功能，填補(bǔ)了這一領(lǐng)域17年無新藥上市的空白?！熬牌谝弧笔且院Ｑ蠛衷逄崛∥餅樵现苽涞玫降牡头肿铀嵝怨烟腔衔?，在中國海洋大學(xué)管華詩院士和中國科學(xué)院上海藥物研究所耿美玉研究員及其團(tuán)隊領(lǐng)導(dǎo)下歷經(jīng)22年研發(fā)得到。2020年4月，該藥已獲批在美國進(jìn)行臨床試驗。

2 糖化學(xué)在糖類藥物研發(fā)中的驅(qū)動作用

糖類藥物開發(fā)蓬勃發(fā)展，但由于糖化學(xué)和糖生物學(xué)的研究顯著滯后于核酸和蛋白質(zhì)，糖類藥物研發(fā)仍是極具挑戰(zhàn)性的課題。糖類多樣的化學(xué)結(jié)構(gòu)、立體構(gòu)型和連接方式使得其能夠儲存的生物信息比核酸和蛋白質(zhì)高出幾個數(shù)量級，但也決定了糖類物質(zhì)具有高度的復(fù)雜性和多樣性。直接從天然產(chǎn)物中得到的糖類物質(zhì)往往結(jié)構(gòu)不均一，且分離純化和結(jié)構(gòu)鑒定十分困難，極大地限制了糖類純品的獲取和進(jìn)一步開發(fā)。

糖化學(xué)作為一門旨在重點(diǎn)解決糖類物質(zhì)的獲得性問題的學(xué)科，是糖類藥物研發(fā)的重要基礎(chǔ)。糖類化合物獨(dú)特的結(jié)構(gòu)決定了其合成面臨諸多挑戰(zhàn)，如糖苷鍵的不穩(wěn)定性、多種羥基的反應(yīng)選擇性、手性碳原子造成的立體結(jié)構(gòu)復(fù)雜性等。與核酸、蛋白質(zhì)高效成熟的合成方法相比，目前，復(fù)雜聚糖的合成并沒有一般的通法，對糖化學(xué)工作者合成經(jīng)驗和技巧的要求極高。近些年，新的糖基化方法（俞氏糖基化反應(yīng)）和先進(jìn)合成策略（預(yù)活化一釜合成、“隱蔽-活化”合成、全自動固相合成等）不斷涌現(xiàn)，成為推動糖類藥物、糖類疫苗、糖類診斷試劑等開發(fā)的重要驅(qū)動力，在一定程度上解決了糖類藥物開發(fā)“巧婦難為無米之炊”的困境。

糖化學(xué)的發(fā)展在國內(nèi)日益受到重視，研究隊伍日益壯大。江南大學(xué)糖化學(xué)與生物技術(shù)教育部重點(diǎn)實驗室，于2011年4月開始籌建，2014年12月通過教育部科技司專家組的驗收并投入正式運(yùn)行。2019年9月21日，第三屆全國糖化學(xué)會議召開期間，中國化學(xué)會糖化學(xué)專業(yè)委員會正式成立。

3 本期文章點(diǎn)評

本期藥咖論壇邀請到5 位國內(nèi)糖化學(xué)和糖生物學(xué)研究領(lǐng)域的青年專家撰寫綜述，聚焦于糖化學(xué)驅(qū)動的糖類藥物研究。

糖類在免疫過程中的作用越來越受到關(guān)注。多種糖類亞單位疫苗包括多糖疫苗和糖蛋白疫苗等也被陸續(xù)開發(fā)出來，并顯示出低毒副作用、高安全性等優(yōu)勢。北京大學(xué)藥學(xué)院熊德彩教授等撰寫的《人工合成糖疫苗的研究進(jìn)展與發(fā)展趨勢》一文聚焦近期糖類疫苗的研究成果及其課題組的相關(guān)工作，介紹了糖疫苗在應(yīng)對細(xì)菌感染性疾病、艾滋病和腫瘤方面所取得的進(jìn)展以及面臨的挑戰(zhàn)，為新型糖疫苗的開發(fā)提供了思路。

糖苷類化合物洋地黃毒苷是一種廣泛使用的強(qiáng)心苷類藥物，因其良好的抗腫瘤活性引起了廣泛關(guān)注。華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院萬謙教授和曾靜教授等撰寫的《洋地黃毒苷的合成及基于抗腫瘤活性的糖基修飾研究進(jìn)展》一文結(jié)合國內(nèi)外研究現(xiàn)狀，總結(jié)了近十年來洋地黃毒苷的全合成及針對其糖基部分進(jìn)行的結(jié)構(gòu)修飾和改造方面的研究進(jìn)展，為強(qiáng)心苷的合成、結(jié)構(gòu)修飾及發(fā)現(xiàn)高效低毒的洋地黃毒苷類抗腫瘤藥物提供了參考。

3-脫氧-D-甘露-2-辛酮糖酸（Kdo）是一種非哺乳動物源的高碳糖，普遍存在于細(xì)菌的脂多糖和莢膜多糖中，被認(rèn)為是研發(fā)抗菌疫苗和診斷工具的潛在靶標(biāo)。華東理工大學(xué)藥學(xué)院楊友教授等在《3-脫氧-D-甘露-2-辛酮糖酸寡糖的合成研究進(jìn)展》一文中綜述了Kdo 糖苷化反應(yīng)的最新進(jìn)展，并著重介紹了這些糖苷化方法在一些代表性的復(fù)雜Kdo 寡糖合成中的應(yīng)用。

孕甾皂苷P57 和果同尼皂苷F 是從南非仙人掌類植物火地亞中分離得到的具有抑制食欲活性的孕甾皂苷類化合物。中國藥科大學(xué)藥學(xué)院李微研究員等撰寫的《食欲抑制劑孕甾皂苷P57 和果同尼皂苷F 的研究進(jìn)展》一文針對P57 和果同尼皂苷F 的化學(xué)合成、生物活性和作用機(jī)制研究進(jìn)行了綜述。

利用糖基進(jìn)行前藥修飾是提高化療藥物腫瘤靶向性、降低藥物毒副作用、提高抗腫瘤活性的有效策略。江南大學(xué)生物工程學(xué)院尹健教授等在《用于腫瘤靶向治療的糖基前藥研究進(jìn)展》一文中結(jié)合近年來該領(lǐng)域的代表性實例，對糖類物質(zhì)在腫瘤靶向治療中的價值以及糖基前藥構(gòu)建的基本方法和規(guī)律進(jìn)行了綜述。

以上5 篇綜述從不同角度生動展示了糖化學(xué)與糖類藥物研發(fā)的相互結(jié)合，不僅較全面地綜述了相關(guān)領(lǐng)域的最新進(jìn)展，也對目前存在的問題進(jìn)行了分析，對發(fā)展前景作出了展望，對糖類藥物研發(fā)具有借鑒和參考價值。

4 展望

糖類物質(zhì)已成為后基因組時代新藥開發(fā)的重要來源，為惡性腫瘤、病毒感染、阿爾茨海默病、糖尿病等重大疾病的新藥研發(fā)提供了新的可能；而糖鏈結(jié)構(gòu)的高度復(fù)雜性又使得結(jié)構(gòu)明確的糖類化合物的高效和規(guī)模化制備成為制約糖類藥物開發(fā)的主要瓶頸。糖化學(xué)的發(fā)展為突破上述瓶頸提供了關(guān)鍵的技術(shù)支持，成為推動糖類藥物研發(fā)的重要驅(qū)動力。隨著糖化學(xué)、糖生物學(xué)的不斷進(jìn)步，糖類這一大自然賦予人類的天然寶藏必將得到更加科學(xué)有效的開發(fā)，造福人類健康事業(yè)。