氮雜環(huán)卡賓催化的α,β-不飽和醛的直接催化氧化

Ingrid Rakielle Tsapy Takia，李潔妤，韓小瑜，曾曉飛

(1. 浙江科技學(xué)院生物與化學(xué)工程學(xué)院，浙江 杭州 310023； 2. 杭州師范大學(xué)材料與化學(xué)工程學(xué)院，浙江 杭州 311121)

0 引言

α,β-不飽和酸作為一類重要的有機(jī)合成中間體，常見的如巴豆酸和肉桂酸等化合物，在食品添加劑、醫(yī)藥、農(nóng)藥、化妝品及功能材料等多種精細(xì)化學(xué)品領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用[1].由α,β-不飽和醛氧化制備α,β-不飽和酸的合成方法已有大量文獻(xiàn)[2-3]報(bào)道.傳統(tǒng)的合成方法主要采用當(dāng)量的氧化劑對(duì)醛進(jìn)行氧化，如CrO3、KMnO4及Ag2O等.采用此類氧化劑進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，反應(yīng)條件較為苛刻，一些氧化環(huán)境耐受性差的底物難以適用.此外，大量氧化劑的使用往往會(huì)造成大量的固廢以及金屬殘留等問(wèn)題，造成較大環(huán)境污染.因此開發(fā)環(huán)境友好的催化氧化體系仍是該氧化反應(yīng)需要解決的問(wèn)題.

氮雜環(huán)卡賓(NHC)是一類重要的有機(jī)雜環(huán)化合物，其不僅可以和金屬配位催化各種偶聯(lián)反應(yīng)、烯烴復(fù)分解反應(yīng)及環(huán)合反應(yīng)等[4-5]，還可以作為小分子催化劑，在堿性條件下與羰基化合物作用形成Breslow中間體，應(yīng)用于各種復(fù)雜分子的構(gòu)建中[6-7].近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外研究學(xué)者報(bào)道了通過(guò)卡賓直接催化氧化相應(yīng)的芳香醛制備羧酸化合物的合成方法，為傳統(tǒng)的金屬參與的醛氧化制備羧酸化合物提供了新的研究思路[8].該合成方法以氧氣作為氧化劑，在非手性卡賓催化劑的催化條件下，普通的芳香醛可以被直接催化氧化生成相應(yīng)的羧酸，隨后可進(jìn)一步與O-、N-等親核試劑反應(yīng)，得到相應(yīng)的羧酸酯及酰胺.反應(yīng)條件溫和，催化高效，化學(xué)收率優(yōu)異，是一種制備羧酸及其衍生物的有效合成方法.

而當(dāng)該反應(yīng)應(yīng)用于α,β-不飽和醛如由肉桂醛制備肉桂酸的反應(yīng)時(shí)，則發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)產(chǎn)物并非肉桂酸，而是氫化肉桂酸.原因是由于卡賓與肉桂醛發(fā)生作用之后生成homoenolate中間體，之后發(fā)生分子內(nèi)的質(zhì)子轉(zhuǎn)移，最終生成氫化肉桂酸衍生物(圖1a)[9].整個(gè)反應(yīng)涉及分子內(nèi)的氧化還原反應(yīng)(Redox)，并不能實(shí)現(xiàn)肉桂酸化合物的有效合成.因此，研究如何在卡賓的催化作用下，直接將肉桂醛氧化成相應(yīng)肉桂酸化合物，并廣泛適用于α,β-不飽和酸的合成，有著重要的科學(xué)意義及潛在的應(yīng)用價(jià)值.

圖1 卡賓對(duì)α,β-不飽和醛的催化轉(zhuǎn)化Fig.1 NHC-catalyzed transformations of α,β-unsaturated aldehyde

我們?cè)O(shè)想在氮雜環(huán)卡賓催化劑與α,β-不飽和醛發(fā)生作用形成氫原子轉(zhuǎn)移中間體后，能否原位引入氧氣作為氧化劑，這樣就可以形成α,β-不飽和?；蛑虚g體，進(jìn)一步水解即可實(shí)現(xiàn)α,β-不飽和羧酸衍生物的合成(圖1b).因此，本課題研究了氮雜環(huán)卡賓在氧氣或空氣下直接催化氧化合成肉桂醛的有機(jī)反應(yīng)(圖1)，通過(guò)對(duì)卡賓催化劑、反應(yīng)溶劑及催化劑用量等條件優(yōu)化，得到制備合成肉桂酸的最佳反應(yīng)條件.并在此基礎(chǔ)上，考察了該氧化反應(yīng)的底物適用范圍，制備合成了一系列含有多取代基的α,β-不飽和酸類化合物.

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑、儀器與測(cè)試方法

α,β-不飽和醛及催化劑制備所需試劑均購(gòu)自上海安耐吉化學(xué)，其余試劑均為分析純，卡賓催化劑參考文獻(xiàn)[10-11]報(bào)道方法制備合成.

核磁共振氫譜采用Bruck-500型核磁共振譜儀進(jìn)行測(cè)定；熔點(diǎn)通過(guò)WRS-1B熔點(diǎn)儀進(jìn)行測(cè)定.

1.2 α,β-不飽和酸2a-2m的合成

以肉桂酸2a化合物的合成為例(圖2).向干燥的5 mL圓底燒瓶中，依次加入催化劑a(0.01 mmol, 3.6 mg)，DMAP (0.4 mmol, 44.9 mg)， THF溶劑2 mL，在攪拌狀態(tài)下加入α,β-不飽和醛1a(0.4 mmol)，在室溫條件下進(jìn)行反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)行.待反應(yīng)結(jié)束后，加入稀鹽酸, 析出固體，抽濾，干燥，得到目標(biāo)化合物2a.

化合物2b—2m制備方法參考化合物2a的合成.

圖2 卡賓對(duì)α,β-不飽和醛的直接催化氧化Fig.2 NHC-catalyzed direct oxidation of α,β-unsaturated aldehyde

2 結(jié)果及討論

2.1 反應(yīng)條件優(yōu)化

以肉桂醛1a的氧化為模板反應(yīng)，在氮雜環(huán)卡賓作為催化劑，空氣中對(duì)此反應(yīng)進(jìn)行了嘗試.研究發(fā)現(xiàn)，空氣中的氧氣可以使氮雜環(huán)卡賓催化劑與肉桂醛發(fā)生作用形成氫原子轉(zhuǎn)移中間體氧化，進(jìn)一步水解后順利得到了肉桂酸.我們進(jìn)一步對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化，結(jié)果見表1.實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該反應(yīng)在以卡賓做催化劑堿性條件下均能順利進(jìn)行，且以不同的收率得到肉桂酸2a.催化劑的種類與當(dāng)量會(huì)對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生較大的影響.通過(guò)內(nèi)標(biāo)法，經(jīng)核磁共振氫譜來(lái)計(jì)算優(yōu)化條件過(guò)程中的反應(yīng)產(chǎn)率.即反應(yīng)結(jié)束后加入等物質(zhì)的量的1,3,5-三甲氧基苯作為內(nèi)標(biāo)物質(zhì)，以氘代氯仿為溶劑作核磁共振氫譜表征，根據(jù)兩者特征峰的面積積分比例計(jì)算出實(shí)驗(yàn)產(chǎn)率.由表1可知，所有的N-雜環(huán)卡賓催化劑都表現(xiàn)出較好的催化性能.結(jié)果表明， 最佳催化劑為a.同時(shí)堿對(duì)反應(yīng)有較大影響，采用10 mol% 的催化劑用量及100 mol% 的DMAP作為堿時(shí)，反應(yīng)的化學(xué)收率可高達(dá)94%.不同的溶劑對(duì)該氧化反應(yīng)也產(chǎn)生影響.THF作為反應(yīng)溶劑，反應(yīng)化學(xué)收率最好.綜合上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果最終確定最佳反應(yīng)條件為：a(10 mol%)作為反應(yīng)的催化劑，DMAP作為堿，在THF中室溫下空氣中進(jìn)行反應(yīng).

表1 反應(yīng)條件的優(yōu)化
Tab.1 Optimization of reaction conditions

序號(hào)催化劑x堿溶劑時(shí)間/h產(chǎn)率/%1a20 DBU THF8862a10 DBU THF8853a5 DBU THF8304a10 K2CO3 THF8<105a10 Et3N THF8926a10 Cs2CO3 THF8827a10 DMAP THF8948a10 DABCO THF8909b10 DMAP THF87710c10 DMAP THF84411d10 DMAP THF84712a10 DMAP DCM 88513a10 DMAP CH3CN88314a10 DMAP EtOH841

2.2 底物拓展

在最佳反應(yīng)條件下，進(jìn)一步考察了底物的普適性(圖3).實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，肉桂醛類衍生物都可以被卡賓催化劑高效直接催化氧化得到相應(yīng)的羧酸化合物，且化學(xué)收率優(yōu)異.該反應(yīng)對(duì)于α,β-不飽和醛類化合物有很好的普適性.各種肉桂醛衍生物對(duì)該反應(yīng)都表現(xiàn)出良好的兼容性.肉桂醛的苯環(huán)上無(wú)論連有吸電子基團(tuán)或者供電子基團(tuán)，該氧化反應(yīng)都進(jìn)行良好，反應(yīng)時(shí)間短，且化學(xué)收率高.含有雜原子取代基α,β-不飽和醛2e也可以通過(guò)該直接氧化方法得到相應(yīng)的酸，且化學(xué)收率高達(dá)95%.另外，β-烯基取代或者鏈狀烷烴取代的α,β-不飽和醛都可以實(shí)現(xiàn)α,β-不飽和酸類化合物的合成, 且化學(xué)收率優(yōu)異.另外，肉桂醛的α-位連有取代基時(shí)，反應(yīng)無(wú)法進(jìn)行.可能的原因是不飽和醛在與氮雜環(huán)卡賓催化劑結(jié)合后，α-位取代基的存在阻止了氫轉(zhuǎn)移過(guò)程，從而使該反應(yīng)無(wú)法進(jìn)行.

圖3 底物擴(kuò)展Fig.3 Substrate scope extension

2.3 核磁共振氫譜的分析

2a：白色結(jié)晶粉末，收率91%，mp:133.4～134.5 ℃;1H NMR (500 MHz,DMSO)δ 7.73～7.55 (m, 3H), 7.42 (dd,J= 6.5,3.7 Hz,3H), 6.54 (d,J=16.0 Hz,2H).

2b：白色結(jié)晶粉末，收率92%，mp:181～183 ℃;1H NMR (500 MHz,DMSO)δ 7.84(d,J=16.2 Hz,1H),7.68(dd,J=7.7,1.4 Hz,1H),7.44～7.38(m,1H),7.09(d,J=8.2 Hz,1H),6.99(t,J=7.5 Hz,1H),6.51(d,J=16.1 Hz,1H),2.54～2.47(m,4H).

2c：白色晶體粉末，收率93%，mp:287～289 ℃;1H NMR(500 MHz,DMSO)δ 8.18(dd,J=27.7,8.8 Hz,2H),7.90(d,J=8.8 Hz,2H),7.49(d,J=16.0 Hz,1H),6.68(d,J=16.0 Hz,1H),2.66(s,1H).

2d：白色晶體粉末，收率75%，mp:238～240 ℃;1H NMR(500 MHz,DMSO)δ 7.73(d,J=8.5 Hz,2H),7.59(d,J=16.1 Hz,2H),7.48(d,J=8.5 Hz,2H),6.56(d,J=16.0 Hz,1H).

2e：白色針狀粉末，收率95%，mp:134～136 ℃;1H NMR(500 MHz,DMSO)δ 7.84(s,2H),7.40(d,J=15.8 Hz,1H),6.93(d,J=3.4 Hz,1H),6.64(dd,J=3.3,1.8 Hz,1H),6.16(d,J=15.8 Hz,1H).

2f：白色晶體粉末，收率88%，mp:172～173.5 ℃;1H NMR(500 MHz,DMSO)δ 7.65(d,J=8.7 Hz,2H),7.55(d,J=16.0 Hz,1H),6.98(d,J=8.7 Hz,2H),6.38(d,J=16.0 Hz,1H),3.80(s,4H).

2g：白色晶體固體，收率97%，mp:210～211.5 ℃;1H NMR(500 MHz,DMSO)δ 7.14(dd,J=15.3,10.0 Hz,1H),6.25(d,J=9.4 Hz,1H),6.22(d,J=6.0 Hz,1H),5.76(d,J=15.3 Hz,1H),1.81(d,J=5.8 Hz,3H).

2h：白色結(jié)晶狀粉末，收率85%，mp:131～132.5 ℃;1H NMR(500 MHz,DMSO)δ 7.69(dd,J=6.5,2.8 Hz,2H),7.59(d,J=16.0 Hz,1H),7.44～7.39(m,3H),6.53(d,J=16.0 Hz,1H).

2k：白色結(jié)晶狀粉末，收率84%，mp:132～133 ℃;1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 12.52(dd,J=8.7,5.6 Hz,2H),12.35(d,J=16.0 Hz,1H),12.01(t,J=8.8 Hz,2H),11.25(d,J=16.0 Hz,1H),8.47～7.79(m,2H).

2l：無(wú)色液體，收率90%，mp:29～32 ℃;1H NMR(500 MHz,DMSO)δ 6.81(dt,J=15.5,7.0 Hz,1H),5.76(d,J=15.6 Hz,1H),2.20～2.11(m,2H),1.52～1.34(m,3H),0.92～0.85(m,3H).

3 結(jié)論

本課題以清潔、廉價(jià)的空氣作為氧化劑，通過(guò)使用氮雜環(huán)卡賓催化，可實(shí)現(xiàn)多種α,β-不飽和醛的直接催化氧化反應(yīng).該合成方法無(wú)需金屬參與，原料廉價(jià)易得，實(shí)驗(yàn)操作簡(jiǎn)便，反應(yīng)條件溫和，底物適用范圍較廣，化學(xué)收率優(yōu)異，可與傳統(tǒng)使用重金屬或昂貴的催化劑體系相媲美，為α,β-不飽和酸類化合物的高效合成提供了新的研究策略.