原發(fā)性膽汁性膽管炎并發(fā)自身免疫性甲狀腺炎的研究進(jìn)展

胡晨波 蔣春花 金宏慧 嚴(yán)蓉妹 黃春紅

原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis，PBC)原稱原發(fā)性膽汁性肝硬化，是一種以進(jìn)行性膽汁淤積為特征的慢性自身免疫性肝病，最終導(dǎo)致終末期肝病[1]。雖然PBC的發(fā)病機(jī)制至今仍不完全清楚，但該病以女性為主，有非器官特異性自身抗體的存在，常與自身免疫性疾病相關(guān)聯(lián)，故目前多數(shù)的病因?qū)W研究認(rèn)為PBC是機(jī)體在遺傳因素和某些環(huán)境因素的共同作用下，誘發(fā)體內(nèi)免疫功能失衡，進(jìn)而導(dǎo)致疾病發(fā)生。眾所周知，患一種自身免疫性疾病更容易發(fā)展為其他自身免疫性疾病。PBC的肝外表現(xiàn)一般為自身免疫性，先前發(fā)表的研究表明，PBC患者可能有61%的風(fēng)險(xiǎn)同時(shí)并存不止一種與免疫相關(guān)的疾病[2]，表1概述了PBC患者的肝外自身免疫性疾病，其中以自身免疫性甲狀腺疾病(autoimmune thyroid disease，AITD)最為常見。本文就近些年P(guān)BC相關(guān)的AITD研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

表1 與PBC相關(guān)性肝外自身免疫性疾病

一、AITD是PBC最常并發(fā)的肝外自身免疫病

AITD有多種類型，但主要的是兩種類型：第一種是慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎或稱橋本甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroiditis，HT)，通常導(dǎo)致甲狀腺功能減退；第二種是格雷夫斯病(Graves disease,GD)，以甲亢為特征[3]。甲狀腺功能減退在PBC患者中最常見，最常見的類型是HT。

現(xiàn)有證據(jù)顯示AITD是與PBC相關(guān)性最高的疾病之一，PBC患者甲狀腺功能障礙的患病率在5.6%到22%之間。Crowe等報(bào)道在95例PBC患者中有25例(26%)甲狀腺抗體陽性，其中13例伴有甲狀腺功能障礙，多為甲狀腺功能減退(32%)[4]。幾年后，Elta等檢查了58例PBC患者血清中的甲狀腺激素，發(fā)現(xiàn)PBC患者甲狀腺功能減退的患病率為22%。其中一半的患者，甲狀腺功能減退在診斷PBC之后，并且激素替代治療改善了高膽固醇血癥、嗜睡和厭食癥[5]。在一項(xiàng)研究中，9%的PBC被診斷為非特定的甲狀腺疾病[6]。另一項(xiàng)對PBC患者的研究顯示，20.4%的患者患有HT，3.2%的患有Grave`s甲狀腺炎[2]。最近Floreani等[7]的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)：在921例PBC患者中同時(shí)合并甲狀腺疾病共有150例(16.3%)，其中94例(10.2%)合并HT，15例(1.6%)合并GD，41例合并其他甲狀腺疾??；該研究還發(fā)現(xiàn)150例合并甲狀腺疾病的PBC患者中，34例(22.6%)甲狀腺疾病的發(fā)病時(shí)間早于PBC，116例(77.4%)甲狀腺疾病與PBC同時(shí)或緊隨其后被發(fā)現(xiàn)，表明這種合并現(xiàn)象不能簡單地被定義為某一自身免疫病的器官外表現(xiàn)，或許存在其他的發(fā)病機(jī)制，仍待進(jìn)一步研究。

二、PBC并發(fā)AITD的可能機(jī)制

PBC并發(fā)AITD病因至今仍不完全清楚，目前多數(shù)研究認(rèn)為是機(jī)體在遺傳因素和某些環(huán)境因素的共同作用下，誘發(fā)體內(nèi)免疫功能失衡，進(jìn)而導(dǎo)致疾病發(fā)生，其發(fā)病機(jī)制尚未明確，而免疫調(diào)節(jié)異常是疾病發(fā)展的重要環(huán)節(jié)。PBC患者甲狀腺疾病發(fā)病率增加的原因尚不清楚，盡管其機(jī)制可能是自身免疫，類似于其他肝外表現(xiàn)。PBC患者甲狀腺疾病發(fā)病率增加的一種假設(shè)是：在肝臟和甲狀腺中存在自身反應(yīng)性T細(xì)胞或類似的上皮抗原，與抗甲狀腺自身抗體存在交叉反應(yīng)性[8]。隨著分子遺傳學(xué)、人類全基因組學(xué)關(guān)聯(lián)研究(genome．wide association studies，GWAS)和風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)單核苷酸多態(tài)性研究的進(jìn)展，一些學(xué)者認(rèn)為基因在自身免疫病的共存中發(fā)揮主要作用。

研究表明，基因PTPN22 rs2476601的多態(tài)性(編碼淋巴組織特異性蛋白酪氨酸磷酸酶非受體型22與多種自身免疫狀況有關(guān)，如1型糖尿病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、GD、重癥肌無力。酪氨酸磷酸酶非受體型22對T細(xì)胞活化和T細(xì)胞發(fā)育的負(fù)性控制作用，這解釋了PTPN22基因變異與自身免疫的關(guān)系。Kug等[9]在230例PBC患者(64例診斷為PBC合并AITD)和421例健康者中檢測了10種與已經(jīng)證實(shí)與AITD相關(guān)的基因突變，結(jié)果發(fā)現(xiàn):PTPN22(rs2476601)的多態(tài)性和PBC(OR=1.43，P=0.035)、PBC合并AITD(OR=1.74，P=0.028)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯相關(guān)，表明PBC與AITD的并發(fā)存在一定的基因基礎(chǔ)。同樣，一項(xiàng)日本的分析顯示，PTPN 22單倍型中的一種可能會顯著調(diào)節(jié)PBC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。但在一項(xiàng)早期候選基因研究中否定了PTPN22SNP與PBC易感性之間的聯(lián)系[10]，在GWAS研究中也沒有報(bào)道這種變異與PBC風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)[11]。目前關(guān)于PBC并發(fā)AITD的研究多停留于臨床流行病學(xué)方面，上述研究提出了潛在的并發(fā)機(jī)制，但是仍需進(jìn)行更為具體的研究和驗(yàn)證。

三、PBC并發(fā)AITD時(shí)的診斷

當(dāng)符合以下三個(gè)條件滿足任意二個(gè)時(shí)，PBC的診斷成立:(1)膽汁淤積的生化證據(jù)：主要是堿性磷酸酶升高；(2)抗線粒體抗體的出現(xiàn)；(3)組織學(xué)證據(jù)：非化膿性膽管炎及小葉間膽管破壞。疲勞和瘙癢是PBC最常見的臨床表現(xiàn)。PBC中膽汁酸分泌減少，導(dǎo)致脂溶性維生素吸收不良，因此維生素缺乏可能風(fēng)險(xiǎn)增加。雖然其發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，但代謝性骨病是PBC的另一個(gè)常見并發(fā)癥，20%至44%PBC患者出現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥[12]。HT是PBC最常見的自身免疫性疾病和最常見甲狀腺功能減退的原因。診斷依據(jù)是臨床特征，除了甲狀腺超聲表現(xiàn)外，甲狀腺過氧化物酶抗體(95%HT患者中存在)，另一種是甲狀腺球蛋白抗體(60%至80%HT患者中發(fā)現(xiàn))。癥狀和體征是多樣的，可表現(xiàn)為便秘、干燥、皮膚濕冷，心動(dòng)過緩，月經(jīng)量減少，記憶變差和抑郁。PBC合并甲亢的病例很少，Grave’s病是這些患者中最常見的疾病[13]。Grave’s病是由刺激甲狀腺濾泡細(xì)胞上的促甲狀腺激素受體抗體引起[14]。常出現(xiàn)在30至60歲之間，可依據(jù)臨床表現(xiàn)、甲狀腺素和三碘甲狀腺原氨酸升高，以及促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone，TSH)水平降低診斷。Grave’s病還可以通過血清TSH受體抗體水平、放射性碘攝取和甲狀腺超聲來診斷。癥狀多種多樣，包括心悸、顫抖、熱不耐受、體質(zhì)量減輕、腹瀉、心動(dòng)過速和焦慮。

在診斷PBC并發(fā)AITD的過程中，首先需要注意的是與甲狀腺功能異常相關(guān)的肝損傷，臨床中應(yīng)注意從癥狀、體征、自身抗體譜、組織病理學(xué)表現(xiàn)等方面鑒別。AITD導(dǎo)致的肝損傷在其得到控制后，肝功能可以恢復(fù)正常。另外，甲狀腺功能降低與NAFLD風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。Bano A等[15]進(jìn)行了一項(xiàng)以大樣本人口為基礎(chǔ)的前瞻性隊(duì)列研究，調(diào)查甲狀腺功能的變化與NAFLD的關(guān)系。在該項(xiàng)研究中納入9 419例參與者(平均年齡64.75歲)，中位隨訪時(shí)間為10.04年(四分位數(shù)范圍為5.70～10.88年)。調(diào)整年齡、性別、隊(duì)列、隨訪時(shí)間、使用降血脂藥物和心血管危險(xiǎn)因素后，發(fā)現(xiàn)較高的游離甲狀腺素水平與NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)(比值比0.42；95%CI：0.28～0.63)。TSH水平升高與NAFLD發(fā)生臨床相關(guān)纖維化的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)(比值比1.49；95%CI：1.04～2.15)。與正常甲狀腺功能相比，甲減的NAFLD風(fēng)險(xiǎn)高1.24倍(95%CI，1.01～1.53)。并且從甲減到甲亢，NAFLD的危險(xiǎn)性逐漸降低(P=0.003)。此外，治療甲狀腺功能亢進(jìn)的藥物如丙硫氧嘧啶和甲巰咪唑可導(dǎo)致藥物性肝損傷，輕者表現(xiàn)為輕微的血生化和組織學(xué)異常，嚴(yán)重者可表現(xiàn)為膽汁淤積和急性中毒性肝炎，甚至可導(dǎo)致暴發(fā)性肝炎致死。

四、PBC并發(fā)AITD時(shí)的治療

臨床上治療PBC合并AITD的患者，應(yīng)在熊去氧膽酸的基礎(chǔ)上選用適當(dāng)?shù)腁ITD治療方案，熊去氧膽酸(ursodesoxycholic acid,UDCA)是一種親水性膽汁酸，被認(rèn)為是PBC的一線治療方法[16]。研究表明，在劑量13～15 mg/kg/d的情況下，可改善肝臟生化指標(biāo)提高患者免移植存活。UDCA的作用機(jī)制被認(rèn)為是利膽、抗炎、細(xì)胞保護(hù)和免疫調(diào)節(jié)。然而，PBC患者對UDCA的生化應(yīng)答是有一定差異，大約40%的患者不能達(dá)到充分的應(yīng)答，即血清堿性磷酸酶≤2倍于正常人的上限。因此，人們繼續(xù)努力尋找有效的輔助或替代療法。2016年核受體FXR的配體奧貝膽酸(Obecholic acid,OCA)(5～10 mg/d)被有條件地批準(zhǔn)在美國和歐洲作為UDCA的輔助藥物使用，或者作為UDCA治療一年后應(yīng)答不佳患者的治療。一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)、對照臨床試驗(yàn)，評估OCA劑量分別為10 mg/d，25 mg/d或50 mg/d與安慰劑比較。共有165例患者，99例OCA患者中有69%(68/99)的ALP至少降低20%，而安慰劑組的ALP只有8%(3/37)患者下降(P<0.0003)[17]。OCA在失代償性肝病中的應(yīng)用尚不完善。2017年9月，美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug administration,FDA)發(fā)布了關(guān)于在晚期肝纖維化背景下服用OCA的警告。貝特類被FDA批準(zhǔn)為降脂藥。它們還被認(rèn)為能激活過氧化物酶體增殖物活化受體(Peroxisome proliferator activated receptor,PPAR)，這是一種核受體，也參與各種代謝過程，包括膽汁酸穩(wěn)態(tài)。動(dòng)物研究和早期臨床試驗(yàn)表明，PPAR激動(dòng)劑可誘導(dǎo)β氧化相關(guān)基因的表達(dá)，減少炎癥和氧化應(yīng)激，并增加有益的脂肪因子(如脂聯(lián)素)的分泌。此外，它們還與血清堿性磷酸酶下降有關(guān)，因此他們被認(rèn)為是潛在的膽汁淤積性肝病的治療方法。一項(xiàng)發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的研究顯示，88例對UDCA單藥無效的患者中，67%的患者在服用劑量為400 mg/d苯扎貝特，一種泛PPAR激動(dòng)劑治療時(shí)，其堿性磷酸酶水平降到了正常水平[18]。

GD的治療是以抑制甲狀腺過氧化物酶從而阻斷甲狀腺激素合成的抗甲狀腺藥物(甲硫咪唑、甲亢平或丙基硫氧嘧啶)為基礎(chǔ)的。當(dāng)甲狀腺功能亢進(jìn)心率超過90次/min或同時(shí)合并心血管疾病時(shí)，可使用β受體阻滯劑。對于嚴(yán)重的肝功能不良患者，一般不選擇抗甲狀腺藥物治療，可以考慮使用放射性碘或甲狀腺切除術(shù)治療，但這兩種治療都會導(dǎo)致甲狀腺功能減退，必須終生補(bǔ)充左甲狀腺素。

HT的治療主要是甲狀腺激素藥物的替代治療，根據(jù)美國甲狀腺協(xié)會甲狀腺激素替代工作組的建議，治療慢性甲狀腺功能減退癥的方法是長期每天服用合成左甲狀腺素，劑量為1.6～1.8 μg/kg[19]。此外，不同的藥物可能與左旋甲狀腺素的代謝相互作用，此時(shí)若要使TSH水平正常，必須增加左甲狀腺素的用量。特別是在使用利福平或舍曲林治療的患者中，而利福平和舍曲林都是PBC患者治療瘙癢的常用藥物。由于目前缺乏關(guān)于PBC并發(fā)HT患者的甲狀腺激素替代治療的專門研究，我們建議這樣的患者應(yīng)由內(nèi)分泌專家隨訪，因?yàn)樽笮谞钕偎剡^量時(shí)可有骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)。

五、PBC并發(fā)AITD對PBC自然進(jìn)程及預(yù)后的影響

并發(fā)AITD是否會對PBC的自然進(jìn)程及預(yù)后產(chǎn)生影響目前仍不是十分明確，國內(nèi)外僅有少數(shù)相關(guān)研究。一項(xiàng)對150例合并甲狀腺功能不全的PBC患者及771例未合并甲狀腺功能不全的PBC患者的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者診斷PBC時(shí)的生物化學(xué)檢查結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，乏力和瘙癢癥狀的出現(xiàn)比例差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且經(jīng)長期隨訪兩組患者的肝癌發(fā)生率、肝移植率、生存率、病死率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[7]。這一結(jié)果與來自于Kus＇A等的結(jié)果一致，在他們的患者隊(duì)列中發(fā)現(xiàn)AITD本身似乎并沒有對PBC的自然史產(chǎn)生重大影響[9]。這些結(jié)果表明肝外自身免疫性疾病的存在對PBC患者的生存無明顯影響。此外，Muratori等[20]發(fā)現(xiàn)伴和未伴有自身免疫性疾病的PBC患者在診斷年齡、血清抗體水平及肝臟疾病的長期并發(fā)癥方面無顯著性差異(P>0.05)。另一方面，據(jù)Rigamonti等[21]報(bào)道，PBC合并系統(tǒng)性硬化癥患者的肝病進(jìn)展較慢。然而，Wangle等觀察到中國的有和無重疊結(jié)締組織病PBC患者在實(shí)驗(yàn)室特征上存在一定差異[22]。這些有趣的結(jié)果應(yīng)該在今后關(guān)于肝外自身免疫性疾病和慢性膽汁淤積癥進(jìn)展的相關(guān)研究中進(jìn)一步驗(yàn)證。

六、小結(jié)

PBC常并發(fā)有肝外自身免疫性疾病，但這似乎并沒有對PBC的自然史產(chǎn)生重大影響。由于PBC最常見并發(fā)的自身免疫性疾病是AITD。因此，對所有PBC患者都需進(jìn)行甲狀腺功能的篩查。目前尚缺乏對PBC并發(fā)自身免疫病的診斷和治療相應(yīng)規(guī)范。臨床醫(yī)師應(yīng)重視學(xué)科間的交流，盡量對PBC并發(fā)AITD患者早期診斷，并根據(jù)患者肝功能及甲狀腺功能水平建立個(gè)體化的治療方案，有效提高患者的生命質(zhì)量。