以亞急性肝衰竭為首發(fā)表現(xiàn)的自身免疫性肝炎1例

盧玲玲 張會 耿愛文 肖麗 咸建春 亓傳旺

患者男，76歲，退休，病程9個月，反復(fù)乏力、納差、尿黃，先后住院三次?；颊呤状巫≡河?017年2月8日，主訴“乏力、納差、尿黃10余d”，無畏寒、發(fā)熱，無鼻衄及牙齦出血，無惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉。既往史、個人史無特殊。查體：皮膚、鞏膜黃染，未見其他陽性體征。肝功能：TBil 218.9 μmol/L，DBil 187.6 μmol/L，ALT 496 U/L，AST 723 U/L，GGT 268 U/L。PT 18.6 s(正常12～16 s)?？?HEV-IgG 陽性(+)s/co。予一般護(hù)肝、降酶等治療，效果欠佳。2月17日復(fù)查肝功能：TBil 594 μmol/L，DBil 417.3 μmol/L，Alb 30.6 g/L，ALT 316 U/L，AST 444 U/L，PT 21.2 s。擬“急性戊型病毒性肝炎 亞急性肝衰竭”，予激素(自2月24日潑尼松片10 mg，1次/d口服逐漸減量治療至3月17日)、人工肝、異甘草酸鎂等治療2.5個月病情好轉(zhuǎn)于4月21日出院。3個月后再次出現(xiàn)上述癥狀，肝功能TBil 221 μmol/L，DBil 167.1 μmol/L，ALT 868 U/L，AST 1 226 U/L，ALP 211 U/L，GGT 127 U/L，遂再次入院，因查EB病毒PCR定量(EBV DNA)>1.0×103拷貝/mL(+)，考慮為“EB病毒性肝炎”，予“更昔洛韋”抗病毒、人工肝、激素(8月17日至8月23日給予氫化可的松0.1 1次/d靜滴，自8月24日10 mg/d逐漸減量治療至9月25日)等治療1.5個月，9月25日復(fù)查TBil 63.1 μmol/L，病情好轉(zhuǎn)出院。出院1月余，上述癥狀及肝功能異常再次出現(xiàn)，因此第三次入院。查體：皮膚、鞏膜中度黃染，可見肝掌，脾肋下3 cm，未見其他陽性體征。血常規(guī)：RBC 4.69×1012/L，Hb 144 g/L，WBC 5.17×109/L，PLT 98×109/L。PT 16.3 s，TT 20.1 s。肝功能：TBil 127.1 μmol/L，DBil 96.9 μmol/L，Alb 43.8 g/L，ALT 269 U/L，AST 285 U/L，。肝炎病毒標(biāo)志陰性。甲胎蛋白10.27 ng/mL，癌胚抗原3.85 ng/mL，鐵蛋白735.70 ng/mL，糖類抗原199 176.50 U/mL。銅藍(lán)蛋白正常。EBV DNA <1.0×103拷貝/mL(-)?？?HAV IgG/IgM、抗-HEV IgG/IgM 均陰性。上腹部增強(qiáng)MRI：肝硬化伴小囊腫，脾大。三次住院過程中多次查體液免疫(IgA、IgM、IgG、C3、C4)及細(xì)胞免疫正常。每次住院查Torch抗體定量4項(xiàng)及自身免疫性肝病相關(guān)抗體，除第三次入院查抗肝腎微粒體抗體(LKM)-1弱陽性，其他均陰性?？紤]戊肝、EB病毒感染不能充分解釋患者臨床經(jīng)過，征得患者及家屬同意，11月4日在B超定位后于床邊行肝活檢。病理提示界面炎明顯，淋巴-漿細(xì)胞浸潤、肝細(xì)胞玫瑰花環(huán)樣改變，纖維組織增生。根據(jù)AIH 綜合診斷積分系統(tǒng)(1999 年)，患者ALP(ULN倍數(shù))/AST(ULN倍數(shù))<1.5 +2分，肝炎病毒標(biāo)志物陰性 +3分，藥物史陰性+1分，平均乙醇攝入量(<25 g/d)+2分，肝組織學(xué)表現(xiàn)典型+5分，對激素治療反應(yīng)完全且有復(fù)發(fā)+5分，抗LKM-1陽性+1分，總積分19分，明確診斷：AIH肝硬化代償期。按《自身免疫性肝炎診斷和治療共識(2015)》給予糖皮質(zhì)激素單藥治療(潑尼松(龍)初始劑量30 mg/d)，每隔2～3月門診復(fù)查，至今已隨訪18個月，病情穩(wěn)定，未再復(fù)發(fā)。

討論AIH臨床表現(xiàn)多樣，一般表現(xiàn)為慢性、隱匿起病，但高達(dá)25%的患者可表現(xiàn)為急性起病，部分患者可呈波動性或間歇性發(fā)作，其中小部分可進(jìn)展為急性肝衰竭。本病例為老年男性，既往無肝炎病史，3周內(nèi)出現(xiàn)肝功能進(jìn)行性惡化，重度黃疸，PTA 下降至 40%以下，并出現(xiàn)低蛋白血癥等表現(xiàn)，結(jié)合影像學(xué)、肝組織病理檢查，支持亞急性肝衰竭診斷，但臨床不具備AIH的重要特征，同時還存在其他干擾因素，影響其及時、準(zhǔn)確診斷。

有研究顯示，AIH誘導(dǎo)的肝衰竭在女性病人中更普遍，男女比例為1:6[1]。世界各地AIH誘導(dǎo)的肝衰竭患病率有所不同，美國的一項(xiàng)研究：1998年到2008年間，1 147例暴發(fā)性肝衰竭病人中，僅5%病例是由AIH所導(dǎo)致[2]；我國的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，2002到2011年間，由AIH誘發(fā)的肝衰竭僅占全部肝衰竭病例的0.5%，雖然發(fā)病率低，但預(yù)后很差，未肝移植的病人生存率僅20%[3]。

急性起病AIH常常缺少自身抗體陽性和血清IgG水平高于正常上限這兩個重要特征。本例IgG水平始終處于正常范圍內(nèi)，但疾病活動時有所升高，治療后IgG水平下降；患者的抗LKM-1在發(fā)病幾個月后才轉(zhuǎn)為弱陽性，故診斷急性起病的AIH 時不能拘泥于這兩個指標(biāo)。AASLD建議當(dāng)懷疑AIH為急性肝衰竭的病因且自身抗體陰性時行肝活檢，然而，對于肝衰竭的病人肝臟受損嚴(yán)重，肝活檢很難甚至不可能完成，所以，部分AIH誘導(dǎo)的肝衰竭病例可能被混入了不明原因肝衰竭[1]。為了挽救患者生命，有些未能明確診斷而又難以排除AIH時，在權(quán)衡利弊后可謹(jǐn)慎使用糖皮質(zhì)激素治療。

免疫學(xué)上，機(jī)體自身免疫耐受是CD4+CD25+T 淋巴細(xì)胞和自身反應(yīng)性 T 淋巴細(xì)胞比例平衡的結(jié)果，任何導(dǎo)致上述平衡破壞的遺傳異?；颦h(huán)境因素都會引起自身免疫性疾病的發(fā)生[4]，感染是打破免疫耐受觸發(fā)AIH最常見原因[5-6]。雖然本例第一次入院時查抗-HEV-IgG 陽性(+)，但對照戊型病毒性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，此患者依據(jù)不充分。因檢測抗-HEV IgM始終陰性，無急性期與恢復(fù)期抗-HEV IgG滴度4倍及以上升高或降低，肝組織學(xué)未顯示出匯管區(qū)炎癥和膽汁淤積等病毒感染的特征。HEV感染可能是AIH發(fā)病的一個觸發(fā)因子或者半抗原[7]。

EBV是一種普遍存在的人類皰疹病毒，雖然它可以引起EB病毒性肝炎，但我國屬發(fā)展中國家，EBV 感染集中在嬰幼兒時期，多為無癥狀隱性感染，成人EB病毒性肝炎極少[8]。本例患者第二次住院過程中間隔半月兩次EBV DNA檢測陽性，據(jù)此診斷EB病毒性肝炎顯然也缺乏依據(jù)，況且EB病毒性肝炎的發(fā)生與病毒載量無直接相關(guān)性，而與細(xì)胞免疫功能紊亂相關(guān)[9]。EBV雖可能作為誘因激發(fā)AIH發(fā)作，但AIH發(fā)病的根本原因是自身免疫異常，診斷與治療的關(guān)鍵仍是AIH而不是EBV，因?yàn)榈谌伟l(fā)病時EB病毒已陰性。

綜上所述，非典型發(fā)病的AIH不容易及時診斷，若有其他因素干擾則診斷更為困難，診斷與治療疾病時應(yīng)有嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膽B(tài)度與循證的習(xí)慣，對于疑似不典型的AIH患者，應(yīng)及時給予肝組織學(xué)檢查。