肝硬化患者營養(yǎng)篩查與評估研究進展

李培敏 霍麗娟

營養(yǎng)不良是肝硬化患者常見的并發(fā)癥之一，嚴重營養(yǎng)不良可以增加患者死亡率、感染等并發(fā)癥的發(fā)生率，延長患者住院時間，并影響肝移植術(shù)后的療效，國內(nèi)外指南及共識意見均指出營養(yǎng)不良及營養(yǎng)支持與疾病預后的關(guān)系[1-2]。因此，正確的評估肝硬化患者的營養(yǎng)狀況，并予以營養(yǎng)支持，對于改善患者預后，減少患者死亡率及住院天數(shù)，降低肝臟移植風險至關(guān)重要。目前在肝硬化患者的營養(yǎng)評估方面尚無統(tǒng)一的金標準，評估肝硬化患者營養(yǎng)和代謝紊亂的方法目前僅基于實踐指南、已發(fā)表的文獻和臨床經(jīng)驗相結(jié)合[3]，現(xiàn)就常用于肝硬化患者營養(yǎng)評估的指標及工具作一綜述。

一、人體指標

(一)人體測量指標 包括人體質(zhì)量指數(shù)(Body Mass Index，BMI)，肱三頭肌皮褶厚度(The Triceps Skin Fold，TSF)，上臂肌圍(Mid-Arm Muscle Circumference，MAMC)、上臂圍(Arm Circumference，AC)等。BMI是反映蛋白質(zhì)-能量營養(yǎng)不良的可靠指標，容易受到液體負荷的影響；TSF、MAMC、AC代表患者的脂肪和肌肉含量，對于肌肉減少癥的患者有良好的評價效果，且不受外周水腫及腹水的影響。朱銘等[4]通過對比肝硬化患者存在營養(yǎng)風險組與不存在營養(yǎng)風險組中人體測量指標的差異，總結(jié)得出BMI和AC分別是病人存在營養(yǎng)風險的保護因素和危險因素。

人體直接測量指標簡單易得，但是容易受多種因素影響，敏感度和特異度均不高，需綜合實驗室指標和其他方法提高營養(yǎng)評估的準確率。

(二)實驗室指標 包括凝血酶原時間(Prothrombin Time, PT)、白蛋白(Albumin, Alb)、前白蛋白(Prealbumin, PAB)、轉(zhuǎn)鐵蛋白(transferrin, TF)、肌酐身高指數(shù)(Creatinine Height Index，CHI)等。凝血酶原時間與白蛋白是臨床較為常用的指標，但由于肝硬化患者肝細胞合成凝血因子及白蛋白障礙故而影響其準確性[5]，而前白蛋白與轉(zhuǎn)鐵蛋白由于反應迅速，可作為早期營養(yǎng)不良的預測指標。CHI是24 h尿肌酐量與同身高、同性別的成年人24 h預期的尿肌酐的比值，測定尿中肌酐排出量可以預測體內(nèi)肌肉的營養(yǎng)狀況，由于肝硬化常合并腎功能受損，因此，它與上述指標一樣，在肝硬化患者中應用受到限制。

此外，營養(yǎng)不良常伴有免疫功能異常，Gao等[6]證明肝硬化患者的營養(yǎng)不良與免疫指標存在相關(guān)性，并指出有必要評估患者的營養(yǎng)狀況和免疫平衡。目前對于免疫指標與營養(yǎng)不良的相關(guān)性仍在進一步探討，且免疫指標易受到肝臟功能障礙、脾功能亢進等因素影響其準確性。

肝硬化患者常伴有維生素及微量元素攝入不足或吸收不良，可進一步影響肝臟合成功能從而加重營養(yǎng)不良。Sengupta等[7]表明鋅離子缺乏與肝硬化患者Child-Pugh分級、疾病嚴重程度、感染及移植后死亡等具有相關(guān)性。另外，肝硬化患者存在脂肪代謝紊亂，進一步導致脂溶性維生素的缺乏，所以脂溶性維生素水平一定程度上與肝硬化的進展相關(guān)。

以上指標均受基礎疾病影響，從而無法準確、客觀的評價肝硬化的營養(yǎng)狀況，需結(jié)合其與指標共同評估。

(三)影像學檢查 肌肉減少癥(男性≤38.5 cm2/m2，女性≤52.5 cm2/m2)是肝硬化患者死亡率增加的獨立預測因子。X線技術(shù)、核磁共振成像技術(shù)對人體核心骨骼肌群的評價具有一定優(yōu)勢，可識別肌肉減少癥。Bush 等[8]通過應用CT技術(shù)對比終末期肝病與健康人群中肌肉與脂肪的差別，證明CT可彌補實驗室指標在終末期肝病肌肉與脂肪含量測量中存在的不足。核磁共振(Magnetic Resonance Imaging，MRI)單層掃描確定的肌肉面積與全身多層分析定量的全身骨骼肌高度相關(guān)，然而，肝硬化患者常合并雄性激素缺乏、感染等因素可影響結(jié)果的準確性[8]。

此外，超聲波成像可以識別患者肌肉密度的改變，數(shù)據(jù)表明，超聲波成像記錄的股部肌肉厚度是肝硬化患者肌肉減少癥的良好預測指標[9]，但是其難以區(qū)分肥胖患者肌肉和皮下脂肪組織的邊界，從而降低了超聲波成像的準確性和特異性，其準確性尚需要臨床進一步驗證。

以上影像學檢查雖然具有無創(chuàng)傷、方便、客觀、不受肝硬化液體負荷影響等好處，但其價格昂貴，并且有電離輻射，造影劑暴露等風險，在臨床中實用性較差。此外，肌肉減少癥在男性患病率高于女性，男性患病率與肝功能不全的程度相關(guān)，而在女性則沒有這樣的對應關(guān)系，故不能準確估計女性患者的營養(yǎng)狀況[1]。

(四)人體成分分析 人體成分分析是肝硬化患者營養(yǎng)評估的重要組成部分，方法主要包括生物電阻抗分析(Bioelectrical Limpedance Analysis，BIA)和雙能X線吸收法(Dual-energy X-ray Absorptiometry，DXA)等。目前應用最廣的是生物電阻抗分析，它通過人體傳導電流并計算其阻抗，即人體水分的電阻和人體細胞質(zhì)量(Body Cell Mass，BCM)的電抗，來估計身體成分的測量值，包含人體細胞質(zhì)量及其百分比、細胞外質(zhì)量、去脂體質(zhì)量、體脂質(zhì)量、相位角(Phase Angle，PA)和含水量，可評估患者身體各成分的含量[11]。另外，F(xiàn)ernandes等[12]通過綜合相位角(PA)在多個臨床實驗中的作用證明PA與營養(yǎng)不良及肝臟疾病的進展顯著相關(guān)，不論患者是否有液體負荷，PA都可以作為肝硬化患者良好的預后標記。DXA可用于計算肝硬化患者的骨骼肌質(zhì)量指數(shù)，該指數(shù)以去脂體質(zhì)量為主，不受液體負荷的影響，因此在肝硬化患者中更加精確[13]。

BIA與DXA技術(shù)具有無創(chuàng)、安全、精確、無電離輻射等優(yōu)點，但必須有專業(yè)人物及設備進行操作，且價格昂貴，并不易于在臨床推廣使用，并且仍需要臨床進一步驗證其準確率及敏感度。

二、人體功能測量

人體功能測量可評估人體肌肉強度，是評估患者營養(yǎng)狀況的良好工具，肌肉強度的下降速度比肌肉質(zhì)量的下降速度快，是衡量“肌肉健康”的一個更為敏感的指標[11]，人體功能測量主要包括6 min步行試驗，手握力，和O2峰值測試等。6 min步行試驗測定是指患者6 min內(nèi)在平坦的硬地上行走的距離，是肝硬化患者生存系數(shù)的獨立預測指標[15]。握力是一種直接、可信、快速、簡單的方法，可以作為肝硬化失代償及肝硬化并發(fā)癥的預測指標[14]。握力測量儀器包括：液壓式、氣壓式、電子讀表式3類，其中最常用的是Jamar液壓式握力計，在臨床實踐操作中，由于測量方法及儀器的不同所得結(jié)果有所差異。目前握力測量在國外應用較為廣泛，但在我國的應用較少，尚無評估的標準。

人體功能測量與人體直接測量指標共同評價肌肉的代謝及功能的完整性，但是，功能測量要求患者積極的參與，所以在多種因素導致行動不便的患者中應用受到了局限。

三、綜合營養(yǎng)評估工具

(一)營養(yǎng)風險篩查工具2002(Nutritional risk Screening Method，NRS-2002) NRS-2002是歐洲腸內(nèi)腸外營養(yǎng)學會(ESPEN)于2002年推出的住院患者營養(yǎng)評定指南，包括：入院時營養(yǎng)狀況；原發(fā)疾病對于營養(yǎng)狀況影響程度；過去3個月內(nèi)體質(zhì)量變化；過去1周膳食攝入量變化；年齡是否≥70歲。各項指標評分相加得總分，評分分為兩個等級：不存在營養(yǎng)風險(<3分)；存在營養(yǎng)風險(≥3分。國內(nèi)外多項研究結(jié)果均顯示，NRS-2002具有高靈敏度及易操作性，并且可用于動態(tài)監(jiān)測患者的營養(yǎng)狀態(tài)的變化和評估肝硬化患者營養(yǎng)支持的療效，但是其缺陷在于核心內(nèi)容包含了BMI，對存在液體負荷的病人實用性降低。石淑云等[16]通過應用NRS-2002探討不同程度肝病住院患者存在的營養(yǎng)風險，提出NRS-2002對肝病早期及輕癥患者具有一定的適用性，但易出現(xiàn)假陽性，NRS-2002應用于終末期肝病患者存在局限性。因此NRS-2002主要適用于肝硬化早期及病情較輕的患者，對嚴重液體負荷和終末期肝病應用具有一定的局限性。

(二)主觀全面評估工具(Subjective Global Assessment，SGA) SGA是1987年由Detsky首先提出的一種將病史和體格檢查相結(jié)合的主觀評估方法。主要包括兩個方面共八項指標：病史方面包括過去2周體質(zhì)量變化、飲食變化、胃腸道癥狀及患者活動能力；體格檢查方面包括有無應激反應、TSF、肌肉消耗及踝部水腫的存在與否。各項指標分為A、B、C 3級，8項中有5項以上B級者為中度營養(yǎng)不良，5項以上C級者為重度營養(yǎng)不良。Da Silva Fink J等[17]通過針對SGA在住院病人中應用的meta分析證明：SGA是住院臨床和外科患者營養(yǎng)診斷的有效工具，并指出該方法在早期發(fā)現(xiàn)營養(yǎng)不良方面的潛在優(yōu)勢。

SGA以詳細的病史和臨床檢查等主觀因素為基礎，在臨床應用中可較為準確的評估患者的疾病狀態(tài)，但是缺乏人體指標測量和實驗室檢查，容易受到主觀因素的影響產(chǎn)生偏倚，其主要反映患者的疾病狀況，且不能及時反映患者營養(yǎng)狀況的變化，在臨床應用中有所局限[18]。

(三)皇家自由醫(yī)院全球評估(Royal Free Hospital Global Assessment，RFH-GA)和皇家自由醫(yī)院營養(yǎng)優(yōu)先排序工具(Royal Free Hospital-Nutrition Priority Tool, RFH-NPT) 鑒于SGA的不足，倫敦皇家自由醫(yī)院于2006年重新制定SGA(Royal Free Hospital Global Assessment，RFH-GA)，將BMI、MAMC、和膳食情況加入傳統(tǒng)SGA，用于特異性評估肝硬化患者的營養(yǎng)狀況[18]，隨后在采用該方案對50例肝硬化患者進行營養(yǎng)分類時，不同測試者評估結(jié)果之間存在良好的一致性，并且與客觀變量(BMI和MAMC)之間存在顯著相關(guān)性，對20例肝硬化患者的營養(yǎng)評估結(jié)果與患者總蛋白估計值之間存在顯著相關(guān)性，對116例肝硬化患者的評估結(jié)果與隨后較短的生存期之間存在顯著相關(guān)性，證實了該評估工具的有效性，值得注意的是，盡管RFH-GA診斷的營養(yǎng)狀況與男性的生存期有顯著的相關(guān)性，但在女性中并沒有發(fā)現(xiàn)它的相關(guān)性。此外，即使是熟練的研究人員，RFH-GA也需要花1 h來完成，不適合臨床繁忙的工作?；诖饲闆r，有研究開發(fā)簡化后的皇家自由醫(yī)院營養(yǎng)優(yōu)先排序工具，可由未接受培訓的非專業(yè)人士在3 min內(nèi)完成，可重復利用，且其評估結(jié)果與RFH-GA有良好的一致性，并在英國多中心驗證其特異性及有效性[19]。2013年國際肝性腦病及氮質(zhì)代謝分會提出在肝性腦病患者的營養(yǎng)管理中，RFH-NPT的應用有很大優(yōu)勢[1]。Borhofen等[20]通過在一項針對148例肝硬化患者營養(yǎng)風險評估及對患者隨訪追蹤其并發(fā)癥的發(fā)生以及死亡率的預后得出RFH-NPT評估結(jié)果可作為慢性肝臟患者疾病進展和預后的一個有效預測因子，但是其實用性、敏感度及特異性仍需要進一步驗證。筆者通過對比RFH-NPT與NRS2002在肝硬化患者應用中，發(fā)現(xiàn)RFH-NPT評估結(jié)果與患者腹水、感染及上消化道出血等并發(fā)癥的發(fā)生顯著相關(guān)，在肝硬化患者營養(yǎng)評估中應用優(yōu)于NRS2002。

四、總結(jié)與展望

目前，臨床常用于評估肝硬化患者營養(yǎng)狀況的方法有人體測量指標、實驗室指標及NRS2002及SGA，以上方法歷史悠久，簡單易得，操作方便，且有大量臨床應用驗證其實用性，但是應用于肝硬化患者中缺乏特異性，且容易受各項因素影響；肌肉減少癥是近年研究的熱點，多項研究表明肌肉減少癥是肝硬化患者不良預后的預測因子，并且影響肝移植的療效，而對于肌肉減少癥的評價中，影像學方法CT及MRI是目前證明可以利用的工具，人體成分分析法因為造價太高，且需要專業(yè)人員操作，多用于實驗室研究而非臨床推廣。RFH-NPT是一項較為準確的方法，是專門開發(fā)用于慢性肝病患者的營養(yǎng)評估方法，具有很高的可重復性，對于患者無損傷，便于臨床醫(yī)師操作，但其應用價值仍需大量臨床試驗進行驗證。

綜上所述，對于肝硬化患者營養(yǎng)評估目前仍需綜合患者基礎疾病、飲食狀況、既往臨床經(jīng)驗等各個方面，而RFH-NPT可以作為一項應用于肝硬化患者營養(yǎng)評估的有效手段。