白蛋白-膽紅素評(píng)分、吲哚箐綠15min清除率與肝癌肝切除后發(fā)生肝衰的關(guān)系

薄飛，王燕，杜建文

（河北省承德市中心醫(yī)院 1.超聲科 2.普通外科，河北 承德067000）

原發(fā)性肝癌是臨床常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，近年來(lái)發(fā)病率呈現(xiàn)升高的趨勢(shì)，發(fā)病的原因主要與肝炎、食物中黃曲霉攝入等多種因素有關(guān)，目前臨床治療肝癌的首選方法是采取手術(shù)切除，常用的手術(shù)方案是采取肝切除術(shù)，目的是將腫瘤徹底切除，保留正常的肝臟組織[1]。研究發(fā)現(xiàn)部分肝癌患者在接受手術(shù)切除后容易出現(xiàn)肝臟功能衰竭，對(duì)患者的預(yù)后產(chǎn)生不利因素，因此對(duì)患者開(kāi)展肝臟切除手術(shù)并有效評(píng)估肝臟功能衰竭發(fā)生對(duì)改善患者預(yù)后具有重要意義，白蛋白-膽紅素評(píng)分模型是近年來(lái)評(píng)估肝臟功能的重要指標(biāo)，能夠?qū)Υ鷥斊诟闻K疾病嚴(yán)重程度進(jìn)行分析；吲哚箐綠15 min清除率則已經(jīng)證實(shí)了可以安全、定量評(píng)估肝臟預(yù)切除代銷，同時(shí)對(duì)患者肝臟功能儲(chǔ)備情況進(jìn)行分析，有利于手術(shù)醫(yī)師為患者制定個(gè)體化治療方案[2]。 本研究分析了白蛋白- 膽紅素評(píng)分（ALBI）、吲哚箐綠15 min清除率（ICGR15）原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者手術(shù)后發(fā)生肝衰竭的關(guān)系，以期為臨床提供指導(dǎo)和依據(jù)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取我院既往肝切除手術(shù)治療的肝細(xì)胞癌且發(fā)生肝衰竭的患者24 例作為研究組、同期實(shí)施相同手術(shù)且未發(fā)生肝衰竭的患者80例作為對(duì)照組，患者收集時(shí)間2015年3月—2019年6月。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考 [2018《CSCO原發(fā)性肝癌診療指南》解讀——外科部分]中的標(biāo)準(zhǔn)[3]；⑵ 患者年齡19～75歲； ⑶ 在我院行擇期肝臟切除手術(shù)治療，符合R0切除標(biāo)準(zhǔn)；⑷ 肝衰竭的定義符合2011年國(guó)際肝臟外科學(xué)組（ISGLS）提出的標(biāo)準(zhǔn)；⑸ 手術(shù)后經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 具有肝外轉(zhuǎn)移；⑵ 手術(shù)合并脾臟切除或脾臟結(jié)扎；⑶ 伴有其他系統(tǒng)的重大疾??；⑷ 資料缺失，無(wú)法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

研究組：男14例，女8例；年齡52～75歲，平均（61.6±8.2）歲。對(duì)照組：男42例，女38例；年齡44～75歲，平均（60.0±8.6）歲；兩組患者的年齡、性別均衡可比。

1.2 方法

1.2.1 資料收集、指標(biāo)檢測(cè) 收集或檢測(cè)兩組的年齡、性別、飲酒、乙肝病毒載量（HBVDNA）、術(shù)前甲胎蛋白（AFP）、腹水、總膽紅素（TBIL）、白蛋白（ALB）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、手術(shù)切除范圍、手術(shù)時(shí)間、肝門阻斷時(shí)間、出血量。R0切除術(shù)為完整切除可見(jiàn)腫瘤，手術(shù)標(biāo)本病理檢查提示切緣無(wú)殘留腫瘤細(xì)胞。ALBI 評(píng)分：ALBI評(píng)分=0.66×log10[ 總膽紅素（μmol/L）-0.085×白蛋白（g/L）]。其中1級(jí)為低于-2.60，2 級(jí)為-2.59～-1.39，3 級(jí)為高于-1.39[4]。

1.2.2 ICGR15 值測(cè)定方法 采用DDG 分析儀（日本光電工業(yè)株式會(huì)社生產(chǎn)，型號(hào)：DDG-3300K）進(jìn)行測(cè)定，注射用吲哚菁綠由丹東醫(yī)創(chuàng)藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，劑量25 mg/ 支，配置成為濃度 5 mg/mL ICG 溶液，患者靜息狀態(tài)下，空腹排除大小便，鼻感光探頭鏈接在患者鼻翼部位，按照身高和體重計(jì)算使用劑量，肘正中靜脈于3 s 內(nèi)快速注入血液循環(huán)，檢測(cè)到的數(shù)據(jù)導(dǎo)入DDG 數(shù)據(jù)分析軟件處理。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 21.0軟件，兩組年齡、ALT、AST等計(jì)量指標(biāo)采用±s表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；性別、飲酒、手術(shù)切除范圍等計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；多因素分析采用Logistic回歸分析法；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料比較

研究組和對(duì)照組年齡、性別、飲酒、HBVDNA、術(shù)前AFP、腹水、手術(shù)時(shí)間、出血量差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；研究組的ALT、AST、手術(shù)切除范圍、肝門阻斷時(shí)間與對(duì)照組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組ALBI 評(píng)分、ICGR15 值比較

研究組的ALBI評(píng)分、ICGR15值均明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組ALBI 評(píng)分、ICGR15 值比較（x-±s）

2.3 多因素分析結(jié)果

經(jīng)Logistic回歸分析顯示，原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者手術(shù)前血清ALT、AST升高、ALBI評(píng)分增高、ICGR15值增大、肝門阻斷時(shí)間延長(zhǎng)、肝切除范圍增大是其術(shù)后發(fā)生肝衰竭的獨(dú)立性危險(xiǎn)因素（P＜0.05）（表3）。

表3 多因素分析結(jié)果

3 討 論

肝細(xì)胞癌是臨床常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，近年來(lái)發(fā)病率呈現(xiàn)升高趨勢(shì)，有報(bào)道指出在全球范圍內(nèi)每年新發(fā)肝癌患者74萬(wàn)人，而近五分之四以上患者發(fā)生在發(fā)展中國(guó)家，我國(guó)屬于肝癌高發(fā)病率國(guó)家，每年近11萬(wàn)人死亡于肝癌，嚴(yán)重的影響了患者生活質(zhì)量和生命安全[4]。由于肝癌發(fā)病隱匿，臨床癥狀不典型，因此多數(shù)患者就診時(shí)已處于中晚期，外科手術(shù)一直是治療肝癌的首選方法，但是外科手術(shù)治療也無(wú)法達(dá)到完全根除的目的，術(shù)后常出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移影響患者預(yù)后。研究[5-6]發(fā)現(xiàn)腫瘤干細(xì)胞是慢周期細(xì)胞，大部分處于細(xì)胞分裂周期的G0和G1周期，一旦受到外界刺激可表達(dá)具有化學(xué)抵抗分子或者活化的信號(hào)通路，導(dǎo)致細(xì)胞分裂進(jìn)入增殖周期，手術(shù)后未被殺死腫瘤干細(xì)胞會(huì)進(jìn)入到細(xì)胞周期并參與調(diào)控腫瘤細(xì)胞增殖和分化過(guò)程，也是術(shù)后導(dǎo)致肝癌復(fù)發(fā)的重要原因。

肝臟切除手術(shù)作為治療肝癌的首選方法術(shù)后容易出現(xiàn)肝臟功能衰竭，主要是各種因素造成了剩余肝臟再生障礙和凋亡以及壞死導(dǎo)致肝細(xì)胞快速大量丟失，手術(shù)切除部分肝臟后肝臟的再生速度無(wú)法代償肝細(xì)胞快速丟失的速度會(huì)對(duì)肝細(xì)胞形成嚴(yán)重打擊，剩余肝臟無(wú)法維持人體正常代謝需求就會(huì)誘發(fā)肝臟功能衰竭[7-8]。因此明確術(shù)后肝臟衰竭發(fā)生的相關(guān)因素可協(xié)助圍手術(shù)期的評(píng)估及手術(shù)方式的制定，對(duì)于降低肝切除術(shù)后肝功能衰竭的發(fā)生率具有很大幫助。

本研究顯示，研究組的ALT、AST、手術(shù)切除范圍、肝門阻斷時(shí)間與對(duì)照組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明肝癌切除術(shù)后發(fā)生肝臟衰竭與ALT、AST、手術(shù)切除范圍、肝門阻斷時(shí)間具有一定的關(guān)系。主要是隨著肝門阻斷時(shí)間延長(zhǎng)，術(shù)后發(fā)生肝臟衰竭的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，這是由于肝門阻斷的時(shí)間越長(zhǎng)缺血再灌注會(huì)導(dǎo)致復(fù)雜級(jí)聯(lián)反應(yīng)發(fā)生，導(dǎo)致肝臟損傷加重，血流阻斷后肝臟庫(kù)普佛細(xì)胞大量活化，形成較多的自由基，造成內(nèi)皮細(xì)胞損傷，再灌注過(guò)程中細(xì)胞因子釋放增多，導(dǎo)致T細(xì)胞核多形核細(xì)胞被募集與激活，造成了微循環(huán)的損傷[9-11]。肝切除的范圍也是導(dǎo)致肝臟切除術(shù)后肝功能衰竭的重要影響因素，大范圍切除肝臟會(huì)導(dǎo)致殘肝受到影響，機(jī)體無(wú)法開(kāi)展有效代償，提示了在開(kāi)展手術(shù)前要積極評(píng)價(jià)肝臟功能儲(chǔ)備情況對(duì)于肝功能欠佳患者要慎重開(kāi)展大范圍切除手術(shù)[12-14]。

本研究還發(fā)現(xiàn)研究組的ALBI評(píng)分、ICGR15值均高于對(duì)照組，說(shuō)明在肝癌手術(shù)切除發(fā)生肝臟衰竭患者ALBI評(píng)分、ICGR15值會(huì)升高。 白蛋白-膽紅素（ALBI）評(píng)分僅將白蛋白與總膽紅素作為評(píng)分指標(biāo)，在評(píng)估肝臟儲(chǔ)備功能方面具有簡(jiǎn)便、客觀、方便應(yīng)用的特點(diǎn)，在基于歐洲、美洲、亞洲等多中心對(duì)2604例肝癌患者分析發(fā)現(xiàn)，ALBI在不同巴塞羅那分期肝癌患者中均是遠(yuǎn)期預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，而影響肝癌患者遠(yuǎn)期預(yù)后主要因素則是肝癌復(fù)發(fā)和患者的肝臟儲(chǔ)備能力，因此該評(píng)分對(duì)于患者肝臟儲(chǔ)備能力具有極強(qiáng)的預(yù)測(cè)價(jià)值[15-17]。 研究[18-20]發(fā)現(xiàn)ALBI評(píng)分以白蛋白和總膽紅素作為評(píng)分指標(biāo)，因此適合應(yīng)用，而且具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)得到了證實(shí)。ICGR15實(shí)驗(yàn)是通過(guò)注入試劑利用和白蛋白與脂蛋白快速結(jié)合進(jìn)入肝臟病被肝細(xì)胞快速攝取并不經(jīng)肝臟內(nèi)再循環(huán)通過(guò)膽汁排出腸道的特異性測(cè)定肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞儲(chǔ)備能力的實(shí)驗(yàn)[21-23]。 清除率取決肝臟血流量、正常的肝細(xì)胞數(shù)量和膽道排泄的通暢性，具有微創(chuàng)、簡(jiǎn)便、實(shí)時(shí)、快速、兼容等優(yōu)勢(shì)[24-26]。研究[27-28]發(fā)現(xiàn)ICGR15可以反映出肝臟細(xì)胞攝取與排泄能力，其滯留率較高的患者肝臟儲(chǔ)備能力較差，因此作為評(píng)估患者肝臟儲(chǔ)備能力并對(duì)手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估具有重要意義。有學(xué)者[29-30]分析發(fā)現(xiàn)，ICGR15＜20%肝切術(shù)與射頻消融術(shù)治療小肝癌均較為安全，ICGR15≥40%兩種方法風(fēng)險(xiǎn)均較大，應(yīng)糾正患者肝臟功能后擇期開(kāi)展手術(shù)。

通過(guò)Logistic回歸分析顯示，原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者手術(shù)前血清ALT升高、AST升高、ALBI評(píng)分增高、ICGR15值增大、肝門阻斷時(shí)間延長(zhǎng)、肝切除范圍增大是其術(shù)后發(fā)生肝衰竭的獨(dú)立性危險(xiǎn)因素。但本研究隨訪時(shí)間短，入組病例數(shù)較少，因此還需擴(kuò)充樣本量、長(zhǎng)期隨訪深入論證。ALBI評(píng)分還具有計(jì)算公式僅為兩項(xiàng)指標(biāo)，更容易獲取，同時(shí)兩項(xiàng)觀察指標(biāo)相互獨(dú)立，不含有如Child-Pugh 中腹水和白蛋白類似相關(guān)聯(lián)重復(fù)指標(biāo)。但是ALBI評(píng)分未包含影響終末期肝病結(jié)局的腎功指標(biāo)肌酐情況，同時(shí)該評(píng)分是基于肝癌患者提出，未考慮到病因，對(duì)不同病因?qū)е碌慕K末期肝病患者的治療和預(yù)后實(shí)用性有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上述所，原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者術(shù)后發(fā)生肝衰竭的危險(xiǎn)因素較多，本研究分析了肝癌切除術(shù)后發(fā)生肝臟衰竭的部分危險(xiǎn)因素，其中ICGR15值增大、ALBI評(píng)分是其危險(xiǎn)因素之一，兩者對(duì)評(píng)價(jià)肝切除術(shù)后肝功能衰竭具有一定的臨床意義。