納米刀消融治療不可切除肝門部膽管癌的臨床價(jià)值

郭凱，李曉勇，周百中，陳艷軍，陳升陽(yáng)，程冰冰，胡水全，蘇東朝

（鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院 肝膽胰腺外科，河南 鄭州 450052）

肝門部膽管癌是指位于膽囊管開(kāi)口以上的肝總管、左右肝管匯合部和左右肝管的膽管黏膜上皮癌，是肝外膽管癌最常見(jiàn)的一類，約占40%～60%[1-3]。由于肝門區(qū)特殊的解剖部位及腫瘤縱向侵犯、橫向浸潤(rùn)的生物學(xué)特性，肝門部膽管癌患者根治切除率低，預(yù)后不佳，5年總生存率僅為10%左右[4]。對(duì)于不可切除的肝門部膽管癌，膽管梗阻常引起厭食、皮膚瘙癢、膽管炎等癥狀[5]，有效解除梗阻、去除黃疸是主要的治療方案，經(jīng)皮肝膽管穿刺置管引流術(shù)（PTCD）操作簡(jiǎn)單，可有效引流膽汁，減輕黃疸，是目前不可切除肝門部膽管癌常用的治療方式[6]，然而其并未直接作用于腫瘤細(xì)胞，且存在管道移位、脫落、阻塞等并發(fā)癥，常對(duì)患者產(chǎn)生不適，增加生活負(fù)擔(dān)[7]。

納米刀消融術(shù)（nanoknife ablation）通過(guò)高壓電脈沖，在腫瘤細(xì)胞膜上形成不可逆的納米級(jí)通道，增加細(xì)胞膜的通透性，細(xì)胞破壞后失去內(nèi)穩(wěn)態(tài)，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡，并實(shí)現(xiàn)膽道再通[8]。目前臨床上已應(yīng)用于胰腺癌、肝癌等的治療[9]，而對(duì)不可切除肝門部膽管癌報(bào)道相對(duì)較少。國(guó)外有研究顯示，納米刀消融術(shù)后可實(shí)現(xiàn)膽管再通[10]，本文通過(guò)分析15例納米刀消融治療不可切除肝門部膽管癌患者，初步總結(jié)消融術(shù)后不同時(shí)間膽管再通率，觀察患者生活質(zhì)量改善情況、近期生存期等，以供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院2016年7月—2017年7月收治的35例不可切除肝門部膽管癌患者分為觀察組（15例）和對(duì)照組（20例），兩組患者年齡、腫瘤分型、性別等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），具有可比性（表1）。兩組術(shù)前均行增強(qiáng)CT或MRI等檢查，明確梗阻部位及肝內(nèi)膽管擴(kuò)張程度后行PTC D 治療，觀察組行PTCD治療后1～2周，待膽紅素下降、肝功能改善后行開(kāi)腹納米刀消融術(shù)；對(duì)照組單純行PTC D治療。本研究通過(guò)鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審查同意，所有患者以及家屬對(duì)本次研究均知情同意，并且自愿參與本次研究。納入標(biāo)準(zhǔn)： ⑴ 術(shù)前影像學(xué)檢查、血清腫瘤標(biāo)記物、肝功能、及臨床癥狀等資料，結(jié)合穿刺病理檢查確診為肝門部膽管癌；⑵ 依據(jù)Bismuth-Corlette分型[11]，均為III～I(xiàn)V型肝門部膽管癌患者，腫瘤侵犯大血管，無(wú)手術(shù)切除條件且無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；⑶ 重要臟器（心、肝、腎、肺）功能無(wú)明顯異常，能耐受開(kāi)腹手術(shù)；⑷ 患者依從性好，能定期復(fù)查，且接受長(zhǎng)期隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 患者一般條件差，不能耐受全身麻醉及手術(shù)；⑵ 依從性差，不能定期復(fù)查和接受隨訪患者。

1.2 手術(shù)方法

觀察組接受納米刀消融與PTCD 聯(lián)合治療，在CT引導(dǎo)下選擇穿刺靶點(diǎn)后，實(shí)施局部麻醉，采用穿刺針（18 G）實(shí)施穿刺，達(dá)到靶點(diǎn)后，拔出針芯，將導(dǎo)絲置于肝門部，沿導(dǎo)絲植入豬尾巴，將導(dǎo)絲拔出，使豬尾巴管固定在皮膚上。待患者黃疸緩解，肝管改善后行納米刀消融術(shù)，常規(guī)開(kāi)腹，充分游離第一肝門周圍組織，暴露腫瘤；術(shù)中超聲精確測(cè)量腫瘤大小、形態(tài)，進(jìn)一步確定腫瘤侵犯部位、與周圍重要血管關(guān)系。將測(cè)得數(shù)據(jù)輸入納米刀消融系統(tǒng)，制訂布針計(jì)劃，超聲監(jiān)測(cè)下，設(shè)計(jì)布針位置、進(jìn)針?lè)较?。選用15 cm長(zhǎng)的單極消融電極針1 根作為主針，輔針2 ～3 根精準(zhǔn)布針，暴露消融電極深度為1.5～2.5 cm，相鄰電極針間距為1.5～2.5 cm，布針后再次超聲檢測(cè)是否達(dá)到腫瘤底部及邊緣，采用直流（25 A）高壓 （2500～3000 V）電脈沖依次消融，每組脈沖消融間隔70 μs，共計(jì)90～130次，根據(jù)消融過(guò)程后電流上升梯度，決定是否追加脈沖次數(shù)，若腫瘤較大，可以分次、分部位布針消融。術(shù)后監(jiān)測(cè)生命體征變化情況，禁食水，積極給予保肝、抗炎、靜脈營(yíng)養(yǎng)支持等治療。

對(duì)照組僅接受經(jīng)皮肝膽管穿刺置管引流治療，操作方式與觀察組一致。

表1 兩組患者一般資料比較Table1 Comparison of general data between two groups of patients

1.3 觀察指標(biāo)及隨訪

⑴ 監(jiān)測(cè)兩組患者術(shù)前及術(shù)后1、3 個(gè)月的肝功能：總膽紅素（TBIL）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）變化情況；⑵ 采用腫瘤患者生活質(zhì)量量表（EORTC QLQ-C30 V3.0 中文版）評(píng)分[12]分析所有患者術(shù)前及術(shù)后1、3個(gè)月生活質(zhì)量評(píng)分情況，將原始數(shù)據(jù)通過(guò)加權(quán)平均和線性轉(zhuǎn)換使其得分在1～100之間；⑶ 統(tǒng)計(jì)兩組患者生存時(shí)間，記錄兩組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況；⑷ 所有患者均隨訪2年，囑患者術(shù)后1、3個(gè)月規(guī)律來(lái)院復(fù)查血常規(guī)、肝功及增強(qiáng)CT等檢查，明確患者肝功能、膽道是否通暢及生化質(zhì)量情況，必要時(shí)經(jīng)PTCD管行造影檢查，隨訪截至?xí)r間為2019年7月或患者死亡。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 21.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；生存分析采用Kaplan-Meier生存曲線分析法，組間比較采用Log-rank檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 生化指標(biāo)

觀察組與對(duì)照組手術(shù)成功率均為100%，治療前兩組患者ALT、AST、總膽紅素水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；觀察組術(shù)后1、3個(gè)月ALT、AST、總膽紅素較術(shù)前明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＜0.05）；對(duì)照組術(shù)后 1個(gè)月ALT、AST、總膽紅素較術(shù)前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），術(shù)后3個(gè)月與術(shù)前相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組術(shù)后1、3個(gè)月上訴指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前后轉(zhuǎn)氨酶與TBIL 水平比較（x-±s）Table2 Comparison of transaminase and TBIL levels between the two groups before and after treatment (±s)

表2 兩組患者治療前后轉(zhuǎn)氨酶與TBIL 水平比較（x-±s）Table2 Comparison of transaminase and TBIL levels between the two groups before and after treatment (±s)

注：1）與本組術(shù)前比較，P＜0.05Note:1) P＜0.05 vs.the same group before surgery

指標(biāo) 觀察組（n=15）對(duì)照組（n=20） t P ALT（U/L） 術(shù)前1 d 91.2±57.696.1±55.10.240.81 術(shù)后1 個(gè)月 45.3±18.11) 65.8±37.11) 2.710.01 術(shù)后3 個(gè)月 27.2±8.11) 92.3±61.34.570.00 AST（U/L） 術(shù)前1 d 94.8±37.790.2±40.10.340.73 術(shù)后1 個(gè)月 47.1±14.31) 64.1±32.81) 2.060.04 術(shù)后3 個(gè)月 29.9±8.31) 87.8±34.77.200.00 TBIL（μmol/L） 術(shù)前1 d 192.4±76.1188.9±63.50.150.89 術(shù)后1 個(gè)月 69.8±45.71) 126.5±85.71) 2.520.02 術(shù)后3 個(gè)月 27.4±38.61) 183.4±71.38.230.00

2.2 生存質(zhì)量

兩組患者術(shù)前生存質(zhì)量相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），觀察組術(shù)后1、3 個(gè)月生存質(zhì)量較其術(shù)前明顯好轉(zhuǎn)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；對(duì)照組術(shù)后1個(gè)月生存質(zhì)量較術(shù)前好轉(zhuǎn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），術(shù)后3個(gè)月余術(shù)前相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組術(shù)后1、3個(gè)月生存質(zhì)量均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者手術(shù)前后生活質(zhì)量變化（x-±s）Table3 Comparison of the patients’quality of life between the two groups before and after operation ( ±s)

表3 兩組患者手術(shù)前后生活質(zhì)量變化（x-±s）Table3 Comparison of the patients’quality of life between the two groups before and after operation ( ±s)

注：1）與本組術(shù)前比較，P＜0.05Note:1) P＜0.05 vs.the same group before surgery

組別 生活質(zhì)量評(píng)分術(shù)前1 d 術(shù)后1 個(gè)月 術(shù)后3 個(gè)月觀察組（n=15） 42.1±5.766.3±14.91) 73.6±9.61)對(duì)照組（n=20） 45.6±.9.254.7±12.41) 47.9±13.6 t 1.342.066.22 P 0.180.040.00

2.3 生存時(shí)間、膽管通暢時(shí)間及術(shù)后因PTCD 管梗阻、感染再次住院情況

隨訪至2019年7月，觀察組中位生存時(shí)間為15 個(gè)月，對(duì)照組為5 個(gè)月，觀察組明顯優(yōu)于對(duì)照組（P ＜0.05）。觀察組1、2年生存率為80.0%、6.7%，對(duì)照組為15.0%、0，觀察組術(shù)后1年累積生存率明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），兩組術(shù)后2年累積生存率相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（圖1）。觀察組術(shù)后經(jīng)PTCD管造影顯示，所有患者膽道均可再通，膽管通暢時(shí)間為（185.1±95.8）d，術(shù)后1、3個(gè)月PTCD管拔出率為82.6%、98.0%，拔出前無(wú)患者因PTCD管梗阻、感染再次住院。

2.4 術(shù)后不良反應(yīng)及并發(fā)癥

觀察組術(shù)后部分患者出現(xiàn)腹痛、發(fā)熱等不良反應(yīng)，給予對(duì)癥治療后癥狀緩解，根據(jù)Clavien-Dindo分級(jí)[13]均在1～2級(jí)，術(shù)后發(fā)生膽道感染2例，上消化道出血1 例，經(jīng)積極治療后均緩解，術(shù)后 3個(gè)月內(nèi)無(wú)膽瘺、腹腔感染、腹腔內(nèi)出血等并發(fā)癥發(fā)生；對(duì)照組膽管梗阻進(jìn)行性加重，術(shù)后3個(gè)月內(nèi)因PTCD管梗阻、感染再次住院率為50%。

圖1 兩組患者的生存曲線 Figure1 Survival curves of the two groups of patients

3 討 論

肝門部膽管癌早期癥狀不典型，惡行程度高，早期即會(huì)出現(xiàn)尾狀葉侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、神經(jīng)浸潤(rùn)、侵犯肝動(dòng)脈及門靜脈等特點(diǎn)，其根治率低，僅為20%～60%，預(yù)后極差。膽道惡性腫瘤引起高膽紅素血癥，造成神經(jīng)、泌尿、循環(huán)等系統(tǒng)損害，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量。目前對(duì)不可切除的肝門部膽管癌主要治療方法包括姑息性手術(shù)切除、單純引流、放化療、光動(dòng)力療法、肝移植等。肝門部膽管癌對(duì)放化療不敏感[14]，光動(dòng)力學(xué)療法具有腫瘤殺傷半徑小及皮膚光毒性等缺點(diǎn)[15]。因此，不可切除肝門部膽管癌總體治療效果不理想。

對(duì)于Bismuth III～I(xiàn)V型不可切除肝門部膽管癌，PTCD與內(nèi)鏡引流相比，成功率更高，國(guó)外多個(gè)研究認(rèn)為PTCD是此類患者膽道減壓的首選方法[16-17]。本研究中6例患者因內(nèi)鏡下放置膽管支架失敗后改行PTCD治療，均獲得成功，與國(guó)外研究相似。但隨著腫瘤的進(jìn)展，引流管會(huì)被腫瘤侵犯或壓迫，導(dǎo)致黃疸癥狀復(fù)發(fā)，患者因引流管梗阻或感染需再次住院，加重了患者生存負(fù)擔(dān)。本研究對(duì)照組患者術(shù)后1個(gè)月肝功能及生存質(zhì)量較術(shù)前好轉(zhuǎn)，顯示PTCD引流可在一定程度上改善病情，然而術(shù)后 3個(gè)月結(jié)果顯示患者因PTCD管梗阻或感染再次住院率達(dá)到50%，與國(guó)外研究相似[10,18]，且肝功能指標(biāo)回升，證明單純引流，緩解膽管梗阻效果不佳，應(yīng)同時(shí)治療腫瘤組織。

納米刀消融是一種新型的非熱能腫瘤消融技術(shù)，它利用高壓脈沖電場(chǎng)，破壞腫瘤細(xì)胞膜表面的穩(wěn)定性，在細(xì)胞膜上產(chǎn)生不可逆的納米級(jí)通道，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)滲透壓上升，最終通過(guò)凋亡導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡，基本不影響血管彈性纖維、細(xì)胞基質(zhì)，可以有效的保護(hù)周圍的血管、膽管等重要組織[8,19-21]。對(duì)侵犯血管、膽管等周圍重要組織而無(wú)法切除肝門部膽管癌患者尤為適用。此外納米刀消融與傳統(tǒng)消融（RFA、HIFU）相比，不存在熱沉降效應(yīng)，可以徹底消融腫瘤區(qū)，顯著提高消融效果，因此對(duì)侵犯周圍血管等重要組織結(jié)構(gòu)的無(wú)法根治切除肝門部膽管癌有特殊優(yōu)勢(shì)[22-25]。研究[26]顯示，納米刀消融通過(guò)對(duì)腫瘤細(xì)胞的滅活，可實(shí)現(xiàn)膽道再通，具有改善肝管能、提高生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存率及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率低的優(yōu)勢(shì)。Martin等[10]報(bào)告了26例肝門部膽管癌患者行IRE治療，術(shù)前患者均行PTCD減黃治療，結(jié)果顯示納米刀消融術(shù)后通過(guò)PTCD管造影顯示所有患者膽道均可再通，患者均可拔出PTCD管，患者PTCD管置入至拔出中位時(shí)間為427 d，IRE術(shù)后至PTCD管拔出中位時(shí)間為122 d，膽道通暢中位時(shí)間為305 d，單純PTCD治療患者術(shù)后膽管梗阻、膽管炎等并發(fā)癥發(fā)生率為59%。與觀察組結(jié)果相似，觀察組術(shù)后經(jīng)PTCD 造影顯示所有患者膽管均可再通，術(shù)后膽管通暢時(shí)間為（185.1±95.8）d，術(shù)后1、3個(gè)月PTCD管拔出率為82.6%、98%，拔出前無(wú)患者因PTCD管梗阻、感染再次住院，且術(shù)后1、3個(gè)月 肝功能指標(biāo)顯著優(yōu)于對(duì)照組；對(duì)照組膽管梗阻進(jìn)行性加重，術(shù)后3個(gè)月內(nèi)因PTCD管梗阻、感染再次住院率為50%，進(jìn)一步顯示納米刀消融通過(guò)殺滅腫瘤細(xì)胞實(shí)現(xiàn)膽管再通，改善肝功能從而為患者外引流管拔出提供機(jī)會(huì)，提高了患者生存質(zhì)量，減輕其生活負(fù)擔(dān)。觀察組患者中位生存期為15個(gè)月， 顯著優(yōu)于對(duì)照組，表明納米刀消融對(duì)腫瘤細(xì)胞具有良好的滅活作用，顯著延長(zhǎng)患者生存期。

觀察組術(shù)后發(fā)生膽道感染2例，與Martin等[10]研究相似，考慮患者長(zhǎng)時(shí)間膽道梗阻致膽汁粘稠，加之納米刀消融手術(shù)時(shí)多次布針可能刺激膽管周圍組織水腫，壓迫膽管，以上均是膽道感染有利因素。術(shù)后上消化道出血1例，現(xiàn)無(wú)明確證據(jù)表明在肝門部膽管癌中術(shù)后上消化道出血與納米刀消融有關(guān)，但在胰腺納米刀消融中出血與消融有相關(guān)性[27-30]，考慮納米刀消融過(guò)程中電極針之間產(chǎn)生熱量向周圍輻射，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞所致，但本例患者黃疸時(shí)間長(zhǎng)，凝血功能差，也不完全排除應(yīng)激性潰瘍可能，因此在消融中要保持針距0.5 cm以上，若消融次數(shù)多，應(yīng)更換電極針的正負(fù)極，對(duì)凝血功能差的病人，術(shù)后積極給予抑酸、護(hù)胃等治療。

綜上所述，納米刀消融可有效的滅活腫瘤細(xì)胞，改善肝功能，實(shí)現(xiàn)膽道再通，提高患者生存質(zhì)量，給不可切除的肝門部膽管癌患者帶來(lái)了福音。國(guó)內(nèi)外臨床研究表明，作為治療肝門部膽管癌的一種新方法，納米刀消融安全、有效。然而，目前對(duì)于納米刀消融術(shù)后拔除PTCD時(shí)機(jī)，消融過(guò)程中的最佳參數(shù)選擇，使用電極針的數(shù)量等方面尚無(wú)明確標(biāo)準(zhǔn)，有待進(jìn)一步研究。