多囊肝的臨床診療進(jìn)展

張澤宇，黃云，王志明

（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 肝臟外科，湖南 長(zhǎng)沙 410008）

多囊肝（polycystic liver disease，PLD）是一種罕見(jiàn)的遺傳性疾病，常被定義為肝臟彌漫性多發(fā)囊腫，常＞20個(gè)[1]。PLD既可以作為孤立性多囊肝（isolated polycystic liver disease，PCLD）獨(dú)立存在，也可以作為常染色體顯性多囊腎（autosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD）和常染色體隱性多囊腎（autosomal recessive polycystic kidney disease，ARPKD）的伴隨癥狀。PLD，PKD中囊腫的形成機(jī)制十分復(fù)雜，因其均與膽管上皮細(xì)胞原發(fā)性纖毛病變及纖毛功能中關(guān)鍵蛋白組成有關(guān)，所以均可被分類為纖維囊性病或纖毛病[2]。又因PLD囊腫來(lái)源于先天膽管發(fā)育異常，也有學(xué)者將其分類為膽管病[3]。大多數(shù)PLD患者無(wú)癥狀，少數(shù)患者因增大的肝臟壓迫周圍器官導(dǎo)致相應(yīng)并發(fā)癥[4-5]，從而影響生活質(zhì)量[6-7]。目前對(duì)于PLD的治療主要分為藥物治療[8]與外科治療[9]。目前對(duì)于PLD的治療以采用外科治療減少肝臟體積以控制癥狀為主[10]，然而隨著針對(duì)PLD發(fā)病機(jī)制研究的進(jìn)一步深入，藥物治療及新藥物靶點(diǎn)的開(kāi)發(fā)逐漸成為熱點(diǎn)[11]。但需要注意的是，近年來(lái)臨床上PLD的診療仍未有重大突破[12]。故本文針對(duì)目前PLD臨床診療的進(jìn)展?fàn)顩r以及各治療方案臨床應(yīng)用方面進(jìn)行總結(jié)，以期加深對(duì)目前PLD臨床診療狀況的理解以及指引未來(lái)可能的突破 方向。

1 流行病學(xué)與分類

除了發(fā)病相關(guān)的基因不同，PCLD、ADPKD合并PLD在肝臟上的自然病程基本相同，均表現(xiàn)為囊腫數(shù)量與體積的持續(xù)性增長(zhǎng)[13]。但在研究PLD過(guò)程中，明確PLD存在的各種形式十分重要（表1）。

表1 PLD 各類疾病小結(jié)Table1 Summary of various kinds of PLD

1.1 ADPKD 合并PLD

ADPKD是腎臟最常見(jiàn)的單基因遺傳病，全球發(fā)病率約為1%～2%。2種基因（PKD1和PKD2）的突變?cè)斐闪似浒l(fā)生發(fā)展。PKD1基因定位于染色體16p13.3位點(diǎn)，80%～85%的患者與它有關(guān)，而PKD2基因定位于染色體4q21-22位點(diǎn)，15%～10%的患者與其突變有關(guān)。PK D 3基因一度被認(rèn)為與ADPKD有關(guān)，但在最近的PKD3家族再分析中被排除[14]。PLD是ADPKD最常見(jiàn)的腎外癥狀，94%的ADPKD患者同時(shí)伴有PLD[15]。

1.2 ARPKD 合并PLD

ARPKD很罕見(jiàn)，常發(fā)生于兒童，發(fā)生率約為1:20000，其中30%的新生患兒死于嚴(yán)重的肺發(fā)育不良以及繼發(fā)的呼吸衰竭，其臨床主要表現(xiàn)為腎集合管擴(kuò)張，膽管發(fā)育不良和門脈纖維化[16]。其病因?yàn)?號(hào)染色體短臂上編碼纖維囊腫蛋白的多囊腎基因和肝病1型基因（PKHD1）突變。纖維囊腫蛋白的功能目前尚未完全闡明，但與多囊蛋白1、多囊蛋白2一樣參與形成肝腎原始纖毛的過(guò)程，其編碼基因的突變導(dǎo)致囊腫形成[2]。

1.3 PCLD

與ADPKD和ARPKD不同，PCLD常不累及腎臟[17]。根據(jù)PCLD患者變異基因的研究，GANAB是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)與PCLD有關(guān)的基因，所占比例較?。ā?%），PRKCSH基因突變所占比例最高，約15%。但仍有大部分P C L D 患者無(wú)法找到發(fā)病基因。PRKCSH、SEC63、GANAB基因的產(chǎn)物均為參與糖蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中共翻譯轉(zhuǎn)運(yùn)和成熟過(guò)程的重要蛋白，而LRP5基因編碼的單向跨膜分子可與Frizzled受體結(jié)合后再與Wnt蛋白結(jié)合，從而啟動(dòng)Wnt信號(hào)通路，參與PCLD的病理生理變化[18]。 在最近的PCLD致病基因研究中發(fā)現(xiàn)，ALG8、SEC61B、PKHD1 三種基因的突變也參與了PCLD的發(fā)生發(fā)展，與上文提到的PRKCSH、SEC63、LRP5、GANAB基因一起可解釋近50%的患者[19]。ALG8基因編碼的α-1，3-糖基轉(zhuǎn)移酶是一種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)整合膜蛋白[20]，而SEC61B基因編碼產(chǎn)物是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上SEC63蛋白復(fù)合體的重要組成部分，兩者均通過(guò)在糖蛋白質(zhì)量調(diào)控上發(fā)揮重要作用，從而參與疾病發(fā)展[21]。

2 臨床表現(xiàn)

大部分PLD患者無(wú)任何臨床癥狀。約20%的患者因體積巨大的肝臟壓迫周圍器官或囊腫并發(fā)癥而產(chǎn)生相應(yīng)的臨床癥狀，如呼吸困難、早飽、腹脹、營(yíng)養(yǎng)不良、胃食管反流、腰背部疼痛以及囊腫破裂、扭轉(zhuǎn)、出血、感染等，癥狀嚴(yán)重時(shí)可嚴(yán)重影響生存質(zhì)量[13,22-23]。研究報(bào)道多囊肝患者的病肝生長(zhǎng)速度約為每6～12個(gè)月增長(zhǎng)1.8%[24-25]。

Gabow等[26]發(fā)現(xiàn)在ADPKD患者中，表現(xiàn)出明顯癥狀的高危因素有高齡，女性及多次妊娠史。也有研究[28]表明在女性患者中，在激素的影響下，肝囊腫會(huì)快速增長(zhǎng)[27]，而這可能與雌激素受體α、β的表達(dá)有關(guān)。

在大多數(shù)PLD患者中，由于肝實(shí)質(zhì)未完全被破壞，肝功能檢查通常是正常的[29]，但在一些嚴(yán)重患者中，有γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（γ-GT）、堿性磷酸酶（AKP）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）與總膽紅素（TBIL）升高的報(bào)導(dǎo)[30-31]。其中γ-GT和AKP的升高可能是膽管細(xì)胞激活的結(jié)果[27,32]，而TBIL的升高可見(jiàn)于一些囊腫壓迫膽管的患者。另外，PLD患者中糖類抗原199（CA19-9）水平可升高。Waanders等[33]的研究發(fā)現(xiàn)在收集的103例PLD患者中，有45%的患者表現(xiàn)出CA19-9升高，且其升高程度與多囊肝體積呈正相關(guān)。CA19-9顯著升高的患者則需要考慮囊腫合并感染的可能，這種情況下有效的抗感染治療可以使其水平下降。

3 診 斷

PCLD目前缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。在無(wú)家族史的患者中，肝囊腫數(shù)量＞20個(gè)時(shí)可予以PLD的診斷[31]。但在有家族史的PCLD患者中，囊腫數(shù)量＞4個(gè)即可診斷[17]。如無(wú)多囊腎需考慮PCLD，若合并多囊腎則需考慮ADPKD及ARPKD，而如前所述，絕大部分成年患者為ADPKD。需要注意的是，因PCLD患者可有腎囊腫且ADPKD患者可以肝囊腫為主要臨床表現(xiàn)，所以PCLD與無(wú)家族史的ADPKD的鑒別仍很困難，需要進(jìn)行基因分析。基因分析中相關(guān)基因變異可從基因水平明確PLD疾病分類。

目前對(duì)PLD有兩種分型，Gigot分型（表2）[34]與Schnelldorfer分型（表3）[35]，兩者都以囊腫數(shù)量、大小以及剩余肝實(shí)質(zhì)體積作為分型的標(biāo)準(zhǔn)，而后者增加了對(duì)預(yù)保留肝臟血供的評(píng)估，更有利于對(duì)不同情況的患者選擇合適的治療方式。

表2 Gigot 分型Table2 Gigot classification of PLD

表3 Schnelldorfer 分型Table3 Schnelldorfer classification of PLD

4 治 療

無(wú)臨床癥狀的PLD患者不需要任何治療，對(duì)于這類患者，最好避免不必要的影像學(xué)檢查，以避免積累輻射暴露和不必要的緊張情緒[2]。只有當(dāng)部分PLD患者因肝體積增大引起器官衰竭或出現(xiàn)囊腫破裂、感染、出血等并發(fā)癥時(shí)需要考慮干預(yù)[36]。 目前對(duì)于PLD的治療分為藥物治療和外科治療兩 大類。

4.1 藥物治療

4.1.1 生長(zhǎng)抑素類似物（somatostatin analogues）

生長(zhǎng)抑素是一種神經(jīng)激素，作用十分廣泛。雖然目前沒(méi)有公認(rèn)的PLD 藥物治療方案，但近年來(lái)生長(zhǎng)抑素類似物治療PLD 的研究有所進(jìn)展[37]。生長(zhǎng)抑素受體（somatostatin receptor，SSTR）一共有5 種亞型，分別是SSTR-1 至SSTR-5，在人體許多組織中均有表達(dá)。而奧曲肽、蘭瑞肽、帕瑞肽等生長(zhǎng)抑素類似物，能通過(guò)與囊壁表面的SSTR 相互作用從而降低膽管上皮細(xì)胞的cAMP 水平、抑制囊液分泌并膽管細(xì)胞增生，從而抑制肝囊腫的生長(zhǎng)[38-39]。

多個(gè)對(duì)照試驗(yàn)表明，生長(zhǎng)抑素類似物可顯著減小肝體積[24-25,40-41]。Caroli等[40]每月給予患者40 mL長(zhǎng)效奧曲肽，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組在6 個(gè)月內(nèi)肝體積減少了（71±57）mL。Hogan等[24]每月予嚴(yán)重ADPKD伴PLD患者以40 mg長(zhǎng)效奧曲肽，發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組肝體積在1年內(nèi)減少了（4.95±6.77）%。在一部分伴有癥狀的P L D 患者中，使用奧曲肽4年可減緩疾病進(jìn)展、減輕癥狀并提高生活質(zhì)量[42]。部分研究者對(duì)另一種生長(zhǎng)抑素類似物也進(jìn)行了相應(yīng)的研究，Keimpema等[25]予以蘭瑞肽治療，其試驗(yàn)組肝體積在6個(gè)月內(nèi)平均減少了2.9%，1年內(nèi)平均減少4.0%。另2項(xiàng)研究提供了其藥效是劑量依賴性的證據(jù)，與服用90 mg蘭瑞肽組以及對(duì)照組相比，服用120 mg蘭瑞肽組獲益更大[41]，且將對(duì)蘭瑞肽無(wú)反應(yīng)者的治療劑量從90 mg提高到120 mg，部分患者仍可獲益[43]。

帕瑞肽是比奧曲肽更穩(wěn)定的生長(zhǎng)抑素類似物，其半衰期為12 h，目前常用于治療庫(kù)欣綜合征。與奧曲肽和蘭瑞肽不同的是，它可以與除了SSTR-4之外的所有SSTR亞型結(jié)合以發(fā)揮作用[44]。已有研究[45]表明在PKD小鼠模型中，帕瑞肽比奧曲肽在緩解肝腎囊腫生成方面的療效更佳。

此外，有研究系統(tǒng)回顧了1966年1月—2014年8月的7項(xiàng)PLD藥物治療研究，發(fā)現(xiàn)盡管使用生長(zhǎng)抑素類似物能顯著減少肝體積，但在提高患者生活質(zhì)量和減輕臨床癥狀方面作用有限。也有研究表明生長(zhǎng)抑素類似物療法療效只能持續(xù)2年，且存在個(gè)體差異[46]，若停藥則囊腫將繼續(xù)開(kāi)始增長(zhǎng)[42,47]。

4.1.2 哺乳動(dòng)物西羅莫司靶蛋白（mammalian target of sirolimus，mTOR）抑制劑 mTOR 是一種絲氨酸/ 蘇氨酸蛋白激酶，屬于磷脂酰肌醇3-激酶相關(guān)激酶（PI3K）家族，在調(diào)控許多通路的信號(hào)傳導(dǎo)中發(fā)揮著重要作用，它主要出現(xiàn)在兩種不同的復(fù)合物中：哺乳動(dòng)物西羅莫司靶蛋白復(fù)合物1（mTORC1）和哺乳動(dòng)物西羅莫司靶蛋白復(fù)合物2（mTORC2）。mTORC1 是一種能感知并聚集營(yíng)養(yǎng)因子和環(huán)境因子的生長(zhǎng)調(diào)節(jié)因子，而mTORC2 能促進(jìn)細(xì)胞存活、調(diào)控細(xì)胞骨架重構(gòu)、離子轉(zhuǎn)運(yùn)以及生長(zhǎng)[48]。mTOR 抑制劑是一種目前用于腫瘤治療的靶向藥，包括西羅莫司和依維莫司。在PKD 動(dòng)物模型中，這兩種藥物均表現(xiàn)出了抑制囊腫生長(zhǎng)、延緩疾病發(fā)展的作用[49-52]。Qian 等[53]的研究表明在腎移植術(shù)后的ADPKD 患者中，西羅莫司可顯著減小肝臟體積（11.9%）。但在Serra 等[54-55]的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，分別使用了18 個(gè)月西羅莫司與2年依維莫司，兩者均沒(méi)有對(duì)腎囊腫生成有明顯的療效。與此同時(shí)，Chrispijn 等[56]對(duì)PCLD 和ADPKD 患者使用不同用藥方案療效分析發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于奧曲肽單一療法來(lái)說(shuō)，依維莫司- 奧曲肽聯(lián)合療法在減少肝體積方面與前者無(wú)明顯差別。

mTOR抑制劑作為免疫抑制劑，長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)增加感染及惡性腫瘤的發(fā)生率，其他副作用包括血脂異常、血栓形成及肺部疾病。綜上所述，目前尚未有足夠的證據(jù)證明mTOR抑制劑能使PLD患者獲益。在獲得更系統(tǒng)、更全面、更綜合的實(shí)驗(yàn)結(jié)果前，暫不推薦使用mTOR抑制劑治療PLD。

4.1.3 熊去氧膽酸（ursodeoxycholiccid，UDCA） UDCA 是肝細(xì)胞和膽管上皮細(xì)胞中的Ca2+激動(dòng)劑，并且已在PLD 動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中證實(shí)其具有延緩肝囊腫生長(zhǎng)的作用。其作用機(jī)制為通過(guò)抑制囊性膽管上皮增殖和抑制肝內(nèi)細(xì)胞毒性膽汁酸水平，通過(guò)PI3K/AKT/MEK/ERK1/2 通路抑制膽管上皮細(xì)胞囊性增生[57]。多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[58]表明，經(jīng)過(guò)24 周UDCA 治療后的PLD 患者肝體積增長(zhǎng)（4.6±7.7）%，對(duì)照組增長(zhǎng)（3.1±3.8）%，表明UDCA 的使用并沒(méi)有減小肝體積，但亞組分析表明其在ADPKD 患者中延緩了肝囊腫體積增長(zhǎng)。

4.1.4 血管加壓素2 受體（vasopressin 2 receptor，V2R）拮抗劑 V2R 定位在腎小管上皮，它可以通過(guò)上調(diào)cAMP 從而促進(jìn)囊液分泌與細(xì)胞增殖[59]。研究[60]表明在PCK 小鼠模型中通過(guò)拮抗腎臟中V2R 可以使延緩腎囊腫增長(zhǎng)并改善腎功能。在Torres 等[61]設(shè)計(jì)的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，使用托伐普坦的治療組腎囊腫增長(zhǎng)速度（2.8%/年，95% CI=2.5～3.1） 小于對(duì)照 組（5.5%/年，95% CI=5.1～6.0）。同時(shí)，即使是在晚期的ADPKD 患者中，托伐普坦也表現(xiàn)出了保護(hù)腎功能的作用[62]。雖然目前認(rèn)為V2R 在膽管上皮細(xì)胞中不表達(dá)，所以V2R 拮抗劑對(duì)多囊肝無(wú)效[61]，但近來(lái)也有用V2R 治療方案，成功使PLD 患者肝體積減小的患者報(bào)道[63]。

4.1.5 藥物新靶點(diǎn) Masyuk 等[11]的研究發(fā)現(xiàn)在PLD 患者中膽管上皮細(xì)胞的自噬增加，進(jìn)而激活了cAMP-PKA-CREB 信號(hào)通路，導(dǎo)致肝囊腫生成。這可以成為未來(lái)新藥開(kāi)發(fā)的方向。

4.2 外科治療

4.2.1 囊腫穿刺抽液及硬化治療（cyst aspiration & sclerosis） 這種治療方案常用于單個(gè)巨大囊腫，即Gigot I 型患者[64]，直徑＞5 cm 的單個(gè)囊腫也是其指征[1]。使用這種治療方案時(shí)，在把囊腫內(nèi)容物抽吸干凈后會(huì)將硬化劑注入囊腔內(nèi)，通過(guò)破壞囊壁上皮細(xì)胞抑制囊液的產(chǎn)生，使囊腔逐漸閉合。最常用的硬化劑為乙醇，其次為乙醇胺油酸酯、米諾環(huán)素、四環(huán)素等[64-65]。Benzimra 等[66]的回顧性研究收集了從2003年12月—2011年9月接受了穿刺乙醇硬化治療并隨訪超過(guò)1年的58 例肝囊腫患者，囊腫體積平均減少94%，癥狀緩解率為95%。在1 篇囊括了34 個(gè)研究共292 例患者的關(guān)于囊腫穿刺抽液及硬化治療的綜述中，22% 的患者完全緩解，19%的患者部分緩解，21%的患者囊腫復(fù)發(fā)[67]。也有研究者[68]報(bào)導(dǎo)穿刺抽液硬化治療下囊腫復(fù)發(fā)率高達(dá)80%，癥狀復(fù)發(fā)率高達(dá)50%。因PLD 患者被診斷時(shí)常為多發(fā)囊腫，故囊腫穿刺抽液及硬化治療在PLD 患者中應(yīng)用較少。

4.2.2 開(kāi)窗去頂術(shù)（fenestration） 與囊腫穿刺抽液及硬化治療不同，開(kāi)窗去頂術(shù)常用于多發(fā)囊腫的治療，即Gigot I、II 型患者。此外，該術(shù)式也可應(yīng)用于囊腫穿刺抽液及硬化治療失敗的患者[69]。隨著腹腔鏡技術(shù)的發(fā)展，該術(shù)式常在腔鏡下完成，但有時(shí)也因無(wú)法控制的出血、腔鏡盲區(qū)、技術(shù)等原因在開(kāi)腹下完成[1]。92% 的患者在去頂術(shù)后癥狀能得到極大程度的緩解，但有24% 的患者在隨訪中發(fā)現(xiàn)囊腫復(fù)發(fā)，22% 的患者癥狀復(fù)發(fā)[70]，且有多個(gè)直徑＞5 cm 囊腫的患者較囊腫體積小的患者復(fù)發(fā)率更高[71]。也有Meta 分析表明開(kāi)腹較腹腔鏡途徑而言，囊腫復(fù)發(fā)率更低（5% vs.6%），并且大多數(shù)復(fù)發(fā)的囊腫不需要再次手術(shù)治療[72]。該術(shù)式的常見(jiàn)并發(fā)癥有腹水、胸腔積液、出血、膽漏等。開(kāi)腹行開(kāi)窗去頂術(shù)較腹腔鏡下行開(kāi)窗去頂術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率更高（40% vs.29%）[70]。而最新數(shù)據(jù)表明腔鏡下行開(kāi)窗去頂術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率顯著下降（10%），這可能與手術(shù)器械不斷更新和術(shù)者經(jīng)驗(yàn)逐漸豐富有密切關(guān)系[72]。

4.2.3 經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈栓塞術(shù)（transcatheter arterial embolization，TAE） TAE 是使用栓塞劑選擇性的栓塞給予囊腫供血的動(dòng)脈分支，從而達(dá)到破壞囊壁細(xì)胞，切斷囊液來(lái)源，控制疾病進(jìn)展的目的[73-74]。這種治療方案主要得益于近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)PLD 中囊腫主要由肝動(dòng)脈供血[75]。Zhang 等[76]進(jìn)行的小樣本回顧性研究中發(fā)現(xiàn)TAE 術(shù)后PLD患者的肝體積在1、2、3年時(shí)分別與術(shù)前對(duì)比減少了32%、31%、33% ，同時(shí)肝囊腫體積減少了36%、37%、38%。Hoshino 等[77]收 集 了2001—2012年間因PLD 行肝TAE 術(shù)的244 例，發(fā)現(xiàn)在術(shù)后6 個(gè)月和術(shù)后1年分別與術(shù)前相比肝體積減少了94.7%（95% CI=93.5～95.8%）、90.8%（95% CI= 88.7～92.9%）。也有證據(jù)表明在嚴(yán)重PKD 的患者中，腎TAE 術(shù)可改善癥狀并提高生存率[78]。同時(shí)，肝TAE 術(shù)雖然可以顯著減少肝體積，但其失敗率高達(dá)69.6%，其中包括死亡、術(shù)后肝衰竭和癥狀未得到控制的患者[79]。目前雖有證據(jù)證明PLD 患者可從TAE 術(shù)中獲益，但在廣泛推廣之前仍需要設(shè)計(jì)精良的多中心大型研究證明其安全性與有效性。

4.2.4 肝切除術(shù)（hepatic resection） 在PLD 中，肝切除術(shù)常應(yīng)用于嚴(yán)重的Gigot II 型患者。且患者肝臟必須有至少1 個(gè)未被囊腫影響的肝段[35]。切除范圍由囊腫大小及分布情況而定，最大可行肝三葉切除術(shù)。由于囊腫的壓迫，扭曲變形的肝內(nèi)格林森氏系統(tǒng)以及肝靜脈系統(tǒng)一定程度上增加了手術(shù)難度。此術(shù)式常與開(kāi)窗去頂術(shù)合用以處理無(wú)法切除的囊腫[3]。由于上述原因，PLD 患者行肝切除術(shù)時(shí)出血與膽瘺發(fā)生率相對(duì)較高，約為51%，包括腹水、胸水、膽瘺、出血和傷口感染等，而病死率約為3%，死因多為腦內(nèi)出血、感染性休克。與通常的肝臟手術(shù)一樣，臨床建議至少保留25%～30% 的肝實(shí)質(zhì)。術(shù)后86% 的患者癥狀能得到較大緩解，34% 的患者囊腫復(fù)發(fā)，又由于其潛在的腹腔粘連將導(dǎo)致未來(lái)肝移植難以實(shí)施，故臨床上不主張將其列為一線治療方案[1,80]。但在1 項(xiàng)納入了186 例肝切除術(shù)后PLD 患者的回顧性研究中，患者術(shù)后肝體積較術(shù)前平均減少61%，癥狀明顯改善，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為21%，病死率為2.7%，展現(xiàn)出了良好的療效[81]。同時(shí)，肝切除術(shù)后應(yīng)用生長(zhǎng)抑素類似物可抑制剩余囊腫生長(zhǎng)并預(yù)防新囊腫的發(fā)生[82]。總之，肝切除術(shù)治療PLD 尚有爭(zhēng)議，雖其短期療效可觀，但長(zhǎng)期療效與安全性仍需更高質(zhì)量的證據(jù)。

4.2.5 肝移植（liver transplantation） 肝移植是目前唯一能治愈PLD 的方法，其指征為患者出現(xiàn)影響生活質(zhì)量的嚴(yán)重癥狀，以及出現(xiàn)門靜脈高壓、營(yíng)養(yǎng)不良等不可治療的并發(fā)癥。在Schnelldorfer等[35]設(shè)計(jì)的PLD 分級(jí)中，肝移植適用于D 型患者，即有嚴(yán)重癥狀、沒(méi)有可保留且肝實(shí)質(zhì)足夠的肝葉、預(yù)保留肝葉的門脈或肝靜脈在肝葉外閉塞的患者。在PLD 患者中，肝移植治療效果良好，與肝細(xì)胞癌和慢性肝衰竭相比，PLD 的移植后生存率明顯高于前兩者，3、5年生存率分別為88.8%、85.1%[83]，91% 的患者在移植后健康相關(guān)生命質(zhì)量評(píng)價(jià)有顯著的提升[84]。其術(shù)后并發(fā)癥發(fā)病率為41%，病死率為17%[1]。但由于缺乏供肝、PLD 患者優(yōu)先級(jí)不高等因素，臨床選擇肝移植時(shí)需謹(jǐn)慎評(píng)估病情。

4.3 基因治療

基因編輯是通過(guò)使目的DNA雙鏈斷裂后刺激內(nèi)源性細(xì)胞修復(fù)機(jī)制，從而轉(zhuǎn)運(yùn)DNA達(dá)到擴(kuò)增內(nèi)源性基因表達(dá)的目的。為了糾正各種不同的PLD相關(guān)基因變異，基因編輯系統(tǒng)必須要有足夠的特異性以避免對(duì)其余的基因組造成傷害。需要注意的是，因PLD患者基因變異的差異性，糾正這些變異就需要個(gè)性化基因治療方案。這就要求綜合的基因變異分析和指導(dǎo)RNA的個(gè)性化定制。同時(shí)疾病基因的異質(zhì)性也對(duì)個(gè)性化基因治療造成了很大的阻礙，但隨著致病基因GANAB在PCLD和ADPKD患者中均被發(fā)現(xiàn)[85]，表明PCLD和ADPKD各自的肝囊腫產(chǎn)生機(jī)制之間可能為共同的通路，這為PLD的基因治療提供了基礎(chǔ)。但限于目前知識(shí)的局限與技術(shù)的不成熟，基因治療進(jìn)入臨床仍有待時(shí)日。

5 診療流程

目前國(guó)際上并無(wú)關(guān)于PLD治療的權(quán)威指南，其治療方案仍在探索階段。不同醫(yī)療中心對(duì)于不同分型PLD的治療也并無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。Schnelldorfer等[35]基于Schnelldorfer分型給出了相應(yīng)的首選治療方案。而筆者根據(jù)所在醫(yī)療中心治療PLD的臨床經(jīng)驗(yàn)，對(duì)其方案進(jìn)行了改良，并整理出PLD診療流程（圖1）。首診的患者宜以彩超作為篩查手段，安全且快速。符合多囊肝診斷的患者再行增強(qiáng)CT以確定Schnelldorfer分型。再基于分型、肝功能及計(jì)算機(jī)三維成像手術(shù)模擬切除后剩余肝體積等情況確定治療方案。目前，絕大多數(shù)PLD患者無(wú)任何癥狀，如前述，這部分患者不需要手術(shù)干預(yù)。對(duì)于這些無(wú)癥狀或癥狀輕微的患者，即Schnelldorfer A型患者，僅予以觀察或長(zhǎng)效生長(zhǎng)抑素類似物制劑治療即可。對(duì)于囊腫體積大，但囊腫數(shù)量尚少的Schnelldorfer B型患者予以開(kāi)窗去頂術(shù)，減小囊腫體積，減輕癥狀。對(duì)于囊腫數(shù)量過(guò)多，癥狀明顯，肝功能正常，但預(yù)計(jì)剩余肝體積仍然足夠的Schnelldorfer C型患者，僅行開(kāi)窗去頂術(shù)已不能達(dá)到長(zhǎng)期減輕癥狀的目的。在保證預(yù)保留肝葉流入道以及流出道安全的前提下，選擇肝切除術(shù)+開(kāi)窗去頂術(shù)較為合適，盡量切除被囊腫占據(jù)的肝段，最大程度的減小肝體積以長(zhǎng)期控制癥狀。但即使Schnelldorfer分型為C型，若肝功能已經(jīng)受損（Child-pugh評(píng)分B級(jí)或 C級(jí)）或剩余肝體積不足（剩余肝體積/標(biāo)準(zhǔn)肝體積＜30%），則行肝移植較為適宜。Schnelldorfer D型患者已無(wú)條件行肝切除術(shù)，無(wú)論肝功能是否完好，選擇肝移植較為合適。

圖1 基于Schnelldorfer 分型的PLD 診療流程Figure1 Treatment procedures of our medical center based on Schnelldorfer classification

6 總 結(jié)

PLD是一種遺傳性基因病，雖然PLD會(huì)隨著年齡逐漸進(jìn)展，但只有少部分患者出現(xiàn)癥狀而需要治療。目前對(duì)于PLD的治療主要為外科干預(yù)，主要有囊腫穿刺抽液及硬化治療、開(kāi)窗去頂術(shù)、經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈栓塞術(shù)、肝切除術(shù)、肝移植等。肝移植是治療PLD的最佳術(shù)式，但由于肝源有限等原因無(wú)法大量開(kāi)展。除肝移植外，其余4種外科治療方案可常規(guī)應(yīng)用于不同病情的PLD患者，但均需慎重考慮其應(yīng)用指征。PLD的臨床藥物治療目前集中在生長(zhǎng)抑素類似物的領(lǐng)域，但與此同時(shí)，許多其他藥物靶點(diǎn)也正在被不斷開(kāi)發(fā)。不論如何，這些研究終將把PLD治療的發(fā)展潮流推向個(gè)體與精準(zhǔn)化。目前國(guó)際上并無(wú)關(guān)于PLD治療的權(quán)威指南，其治療方案仍在探索階段。筆者根據(jù)文獻(xiàn)以及所在醫(yī)療中心的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)了基于Schnelldorfer分型的PLD診療流程，但其合理性與有效性仍有待大型研究證據(jù)支持。