原發(fā)性肝癌術(shù)前肝儲(chǔ)備功能評(píng)估方法的研究進(jìn)展

陸華澤，王小波，黎樂群

（廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 肝膽外科，廣西 南寧 530021）

原發(fā)性肝癌（PLC）是臨床上最常見的惡性腫瘤之一，在惡性腫瘤中，其發(fā)病率高居全球第3位[1]。 其中又以亞洲和非洲地區(qū)高發(fā)[2]。原發(fā)性肝癌最多見的是肝細(xì)胞癌（HCC）。在我國(guó)，HCC是第4位最常見的惡性腫瘤和第三大的腫瘤相關(guān)致死癌癥[3]。 在全球每年HCC新發(fā)患者中，超過50%者發(fā)生在中國(guó)[4]。PLC的治療方式主要包括：手術(shù)治療、經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞和局部治療等，其中以手術(shù)治療為主，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率仍較高，并且嚴(yán)重威脅患者生命，這使得術(shù)前準(zhǔn)確評(píng)估肝臟儲(chǔ)備功能尤為重要。肝臟的儲(chǔ)備功能是指肝臟受損后機(jī)體維持正常機(jī)能的代償能力，除了機(jī)體所需的代謝、蛋白質(zhì)合成或降解、解毒功能以外的創(chuàng)傷修復(fù)能力和肝臟再生能力。其可作為臨床上評(píng)估肝臟耐受手術(shù)方式的重要指標(biāo)，也是分析病情、判斷患者預(yù)后的重要指標(biāo)。但是，以目前臨床上常用的方法難以準(zhǔn)確評(píng)估肝儲(chǔ)備功能，近期由于技術(shù)的進(jìn)展極大提高了評(píng)估肝儲(chǔ)備功能的能力。本文將對(duì)目前肝功能儲(chǔ)備評(píng)估方法進(jìn)行分類概述。

1 實(shí)驗(yàn)室評(píng)估方法

通過常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室檢查，可以快速、簡(jiǎn)單地評(píng)估肝功能儲(chǔ)備：⑴ 反映肝臟損傷的指標(biāo)：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、乳酸脫氫酶、膽堿酯酶等，其中ALT和AST不斷增高可在一定程度上反映出肝細(xì)胞損害和壞死程度，而非反映肝儲(chǔ)備功能。⑵ 反映肝臟合成指標(biāo)：前白蛋白，白蛋白（ALB）、凝血酶原時(shí)間（PT）、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）等，白蛋白僅僅在肝臟中合成，是臨床上最為常用的反映肝臟合成的指標(biāo)；而PT和INR則實(shí)時(shí)反映了肝功能狀態(tài)。⑶ 反映肝臟轉(zhuǎn)化、排泄功能指標(biāo)：總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）、總膽酸、血氨、堿性磷酸酶等；血漿中TBIL水平通常被認(rèn)為是肝臟排泄功能的主要指標(biāo)，因此，一旦血清TBIL水平明顯升高，則表明肝功能受損較重；TBIL是組成Child-Pugh分級(jí)的重要指標(biāo)，作為HCC患者術(shù)前肝儲(chǔ)備功能評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)廣泛應(yīng)用于臨床，評(píng)估HCC 患者是否可行肝切除術(shù)[5-7]。但是需要注意的是，不可將HCC伴有黃疸均視為肝功能失代償而放棄手術(shù)，部分患者是由于腫瘤壓迫、膽管癌栓等阻塞膽道而引起的黃疸，有研究[8-9]發(fā)現(xiàn)術(shù)前行減黃治療，這部分患者仍能行手術(shù)治療，且能獲益；對(duì)于合并時(shí)間大于2周的梗阻性黃疸患者，血清TBIL＞200 μmol/L，術(shù)前應(yīng)先減黃治療，以增強(qiáng)肝臟對(duì)手術(shù)的耐受能力[10]。血氨值目前在臨床上很少監(jiān)測(cè)，除非患者發(fā)展為肝性腦病。⑷ 反映肝間質(zhì)成分的指標(biāo)：透明質(zhì)酸（HA）、層黏連蛋白（LN）、血清IV型膠原（C-IV）等。HA用于反映肝纖維化程度和肝竇內(nèi)皮細(xì)胞清除功能，Yachida等[11]認(rèn)為術(shù)前HA濃度與術(shù)后肝功能衰竭（PHLF）的發(fā)生呈正相關(guān)。但是目前任何單一的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)均無法客觀反映肝儲(chǔ)備功能，且準(zhǔn)確率較低。主要采取多個(gè)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)聯(lián)合評(píng)估，可在一定程度上提高其預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度。如白蛋白-膽紅素（ALBI）評(píng)分，聯(lián)合了白蛋白和膽紅素兩個(gè)指標(biāo)，可用于預(yù)測(cè)PHLF的發(fā)生，并且可預(yù)測(cè)患者總體生存率（OS）和無復(fù)發(fā)生存率（RFS）發(fā)生情況[12]?；贏LBI，近期提出了血小板-白蛋白-總膽紅素分級(jí)（PALBI）[13-14]，Wu等[15]將ALBI評(píng)分、PALBI評(píng)分和腫瘤大小三者結(jié)合，可明顯提高PHLF預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度。ALT活性/血小板計(jì)數(shù)比值（ALT-to-platelet count ratio index，APRI）可以反映肝炎活動(dòng)性和肝纖維化程度，Ichikawa等[16]通過多因素分析，發(fā)現(xiàn)APRI是PHLF獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，并提出APRI＞10是預(yù)測(cè)PHLF的臨界值。近期也有學(xué)者[17]提出將APRI評(píng)分和ALBI評(píng)分相結(jié)合，能更有效預(yù)測(cè)患者術(shù)后復(fù)發(fā)及生存情況。

2 臨床系統(tǒng)評(píng)估

2.1 Child-Pugh 評(píng)分系統(tǒng)

Child-Pugh評(píng)分系統(tǒng)是由Pugh等總結(jié)并完善了Child和Turcotte的研究成果，并于1973年發(fā)表在英國(guó)外科雜志上，此后該評(píng)分被廣泛應(yīng)用于臨床。該評(píng)分參數(shù)是基于常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室檢查（表1），可以反映肝損害的已有狀態(tài)和（或）肝臟的代償現(xiàn)狀，決定肝癌患者是否可行肝切除術(shù)，但是無法確定肝癌切除的安全范圍。目前普遍接受的是，處于Child-Pugh A級(jí)的患者行肝切除術(shù)是相對(duì)安全的，不推薦Child-Pugh C級(jí)患者行肝切除術(shù)，當(dāng)患者處于Child-Pugh B級(jí)時(shí)，視患者的具體情況來制定診療計(jì)劃[5-7]；但是研究[12,18]發(fā)現(xiàn)，即使術(shù)前肝功能Child-Pugh評(píng)分為A級(jí)的患者，其術(shù)后仍有一定的概率發(fā)生PHLF。該評(píng)分系統(tǒng)仍有很多不足：⑴ 由于該評(píng)分由幾個(gè)參數(shù)組成，所以可能會(huì)出現(xiàn)同一評(píng)分等級(jí)但是實(shí)際肝功能卻不相同的情況。⑵ 該評(píng)分系統(tǒng)納入了腹水和肝性腦病分級(jí)，易受主觀因素影響；而白蛋白、總膽紅素、PT很容易受到外部因素的影響。⑶ 對(duì)于沒有肝硬化患者，行肝切除術(shù)對(duì)肝功能影響相對(duì)較小，此時(shí)Child-Pugh評(píng)分系統(tǒng)并不適合用于評(píng)估此類患者術(shù)后情況。

表1 Child-Pugh 評(píng)分分級(jí)標(biāo)準(zhǔn) Table1 Child-Pugh scoring system

2.2 終末期肝病模型（MELD）評(píng)分

MELD評(píng)分最初是用于預(yù)測(cè)肝癌經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)術(shù)后的生存情況[19]，目前MELD評(píng)分用于預(yù)測(cè)嚴(yán)重肝臟衰竭患者的病死率和決定終末期肝病患者是否可行肝移植及其先后順序，也用于評(píng)估慢性肝病的嚴(yán)重程度和預(yù)后。該評(píng)分系統(tǒng)考慮了腎功能狀況，能對(duì)病情的嚴(yán)重程度作出精細(xì)的評(píng)估，能對(duì)終末期肝病患者的病情嚴(yán)重程度及預(yù)后進(jìn)行較為準(zhǔn)確評(píng)估，該系統(tǒng)的計(jì)算公式：R=0.378×ln[TBIL（μmol/L）÷17.1]+1.12×ln（國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值）+0.957×ln[肌酐（μmol/L）÷88.4]+0.643（病因?yàn)槟懼曰蚓凭匀?，其他取1），結(jié)果取整數(shù)，R值越高，風(fēng)險(xiǎn)越大，其生存率越低。其被認(rèn)為與肝功能損害程度相關(guān)，與Child-Pugh評(píng)分系統(tǒng)相似，可用于判斷肝硬化患者病情進(jìn)行性惡化的輔助工具[20]。由于MELD不能準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)行肝切除術(shù)后患者的OS，所以該評(píng)分系統(tǒng)應(yīng)用較為局限。在隨后的研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)患者M(jìn)ELD評(píng)分相等，但血清鈉濃度不相等時(shí)，術(shù)后病死率不同。在2006年，基于MELD評(píng)分，Biggins等[21]提出了MELD-Na評(píng)分系統(tǒng)，MELD-Na評(píng)分=MELD+1.59×[135-Na+（mmol/L）]，認(rèn)為其可以更好的優(yōu)化肝移植分配系統(tǒng)。但是也有研究[22]發(fā)現(xiàn)將Na+納入MELD評(píng)分系統(tǒng)并沒有提升其在預(yù)測(cè)肝癌合并肝硬化患者肝切除術(shù)后的急性肝衰的價(jià)值。為了更好地預(yù)測(cè)肝臟疾病的預(yù)后，基于MELD評(píng)分系統(tǒng)提出了多種改良的評(píng)分系統(tǒng)，如英國(guó)末期肝病[23]（united kingdom end-stage liver disease，UKELD）、MELD/Na+（MESO）等。

3 吲哚菁綠（indocyanine green，ICG）清除試驗(yàn)評(píng)估

ICG 是一種水溶性熒光染料，它經(jīng)靜脈注入人體后，在血液中與血清蛋白結(jié)合，隨血循環(huán)迅速分布到全身血管內(nèi)，繼之被肝細(xì)胞所攝取，在肝細(xì)胞內(nèi)無結(jié)合，然后以游離形式分泌到膽汁，經(jīng)腸、糞便排出體外，不參加肝、腸循環(huán)與生化轉(zhuǎn)化，也不從腎臟排泄，ICG安全無毒，ICG相關(guān)不良反應(yīng)罕見，但由于其含有碘成分，碘過敏或甲狀腺功能亢進(jìn)者慎用。ICG清除率取決于肝血流量、有功能的肝細(xì)胞量、膽道是否通暢等。在ICG清除率試驗(yàn)中，最能有效的評(píng)估肝臟儲(chǔ)備功能的指標(biāo)是15 min后的ICG滯留率（ICG-R15）、ICG血漿清除率（ICG-PDR）以及肝有效血流量（effective hepatic blood flow，EHBF）。過去認(rèn)為，ICG-R15＜10%，右半肝切除被認(rèn)為是安全的；而患者 ICG-R15 在 10%～19%范圍內(nèi)，左半肝切除術(shù)被認(rèn)為是安全的；患者ICG-R 15 在20%～29%范圍內(nèi)，只能切除約1/6的肝臟體積；患者ICG-R15＞30%，只能行腫瘤局限性切除[24]。隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展，手術(shù)模式逐步轉(zhuǎn)向精準(zhǔn)外科切除，為使患者最大化獲益；提出了必需功能性標(biāo)準(zhǔn)化肝體積比（ratio of essential to standard liver volume，RES）即患者必需功能性肝臟體積與標(biāo)準(zhǔn)肝臟體積的比值，正常肝臟的RES為0.2～0.25，當(dāng)肝功能Child-Pugh A級(jí)時(shí)，若ICG-R15＜10%，則RES≥0.4；若ICG-R 15 為10%～20%，則RES≥0.6；若ICG-R 15為21%～30%，則RES ≥0.8；若ICG-R15為31%～40%，只能行限量肝切除術(shù)；若ICG-R15＞40%或肝功能Child-Pugh B級(jí)，只能行腫瘤切除術(shù)；肝功能Child-Pugh C級(jí)為肝切除術(shù)禁忌證[25]。Wang等[18]研究185例行肝切除術(shù)肝癌患者，發(fā)現(xiàn)ICG-R15是PHLF的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，提出ICG-R15＜7.1%行大部分肝切除（＞3個(gè)肝段）是相對(duì)安全的，并認(rèn)為ICG-R15比Child-Pugh評(píng)分和MELD評(píng)分能更準(zhǔn)確用于術(shù)前肝功能儲(chǔ)備評(píng)估。當(dāng)肝癌患者行立體定向體放射治療（stereotactic body radiation therapy，SBPT），ICG-R15不僅提供肝功能儲(chǔ)備信息，預(yù)測(cè)術(shù)后肝損害程度；而且還可以指導(dǎo)肝癌患者行放射治療時(shí)射線的最大安全劑量[26]。雖然ICG清除試驗(yàn)?zāi)壳氨徽J(rèn)為是預(yù)測(cè)肝功能儲(chǔ)備較為準(zhǔn)確的定量評(píng)估方法，但是ICG的排泄試驗(yàn)受到很多方面的影響，例如慢性肝病的惡化將會(huì)導(dǎo)致肝纖維化加重[27]、側(cè)支循環(huán)生成、肝內(nèi)分流形成、膽紅素急劇升高等，而這一些將會(huì)干擾肝血流，從而會(huì)影響ICG清除試驗(yàn)的結(jié)果。同時(shí)心力衰竭患者中，肝血流量減少及肝臟攝取ICG受到延遲，從而導(dǎo)致ICG滯留率提高使得讀數(shù)不準(zhǔn)確。并且ICG清除試驗(yàn)反映的是整個(gè)肝臟的功能，并不能準(zhǔn)確反映某一肝段的功能，因此臨床上也不能單純依靠ICG來決定是否可行手術(shù)治療及手術(shù)切除的肝臟范圍。為此基于ICG清除試驗(yàn)，提出了未來肝臟血漿ICG清除率（future liver remnant plasma clearance rate of ICG，ICGK-FLR）[28]、白蛋白-吲哚菁綠（albumin-indocyanine green evaluation，ALICE）[29-30]等評(píng)估肝臟儲(chǔ)備功能的方法。對(duì)于合并有門靜脈高壓的HCC患者，術(shù)前可聯(lián)合ALICE評(píng)分評(píng)估患者是否可行手術(shù)治療[31]。ICG清除試驗(yàn)在預(yù)測(cè)肝功能儲(chǔ)備方面很有前景，但是該試驗(yàn)在非亞洲地區(qū)并沒有得到廣泛普及，目前仍需綜合多國(guó)家多中心研究，完善其在預(yù)測(cè)肝功能儲(chǔ)備方面的研究。

4 影像學(xué)方法評(píng)估

4.1 超聲掃描技術(shù)

超聲掃描是通過測(cè)量肝體積、肝實(shí)質(zhì)回聲以及血流情況等指標(biāo)，進(jìn)而評(píng)估肝臟儲(chǔ)備功能。慢性肝病的治療及預(yù)后很大程度上取決于肝臟纖維化的程度和進(jìn)展，通過經(jīng)皮肝穿刺肝組織活檢傳統(tǒng)上被認(rèn)為是評(píng)估肝臟纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)[32]，但是肝活檢術(shù)是一種侵入性操作、費(fèi)用較高并且容易損傷正常肝臟組織，患者常常難以接受；近年來，非侵入性肝纖維化評(píng)估方法成為臨床研究的熱點(diǎn)，瞬時(shí)彈性成像（transient elastography，TE）、超聲彈性成像的聲輻射力脈沖成像（acoustic radiation force impulse，ARFI）、超聲造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）等已經(jīng)成為新型的非侵入性肝纖維化評(píng)估方法。TE 是一種利用超聲波測(cè)量肝組織中剪切波的傳播，經(jīng)轉(zhuǎn)換后對(duì)肝臟硬度進(jìn)行推測(cè)的一種新技術(shù)，其對(duì)肝硬化的診斷評(píng)估具有一定的應(yīng)用價(jià)值，甚至有學(xué)者[33]認(rèn)為該方法能部分取代傳統(tǒng)的肝穿刺活檢。將T E 與血清肝纖維化指標(biāo)（如fibrosis-4等）相結(jié)合，可明顯提升肝纖維化測(cè)定準(zhǔn)確性[34-35]。ARFI應(yīng)用于肝纖維化的評(píng)估目前尚處于臨床研究階段，其效果被認(rèn)為與TE相當(dāng)，對(duì)于測(cè)量肝纖維化有一定前景[36]。但由于傳統(tǒng)二維超聲診斷肝纖維化標(biāo)準(zhǔn)紛繁復(fù)雜、機(jī)器型號(hào)、醫(yī)師主觀判斷等差別，使其在該方面的臨床實(shí)用性欠缺[37]。CEUS不僅可以用于定性診斷肝臟局灶性病變的定性診斷，還可以用于肝臟彌漫性病變（如常見的肝纖維化、肝硬化等）的評(píng)價(jià)。CEUS定量參數(shù)間接反映疾病對(duì)肝內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)的影響，可從擬合后的時(shí)間-強(qiáng)度曲線（time-intensity curve，TIC）中提取，主要包括肝靜脈到達(dá)時(shí)間（hepatic vein arrival time，HVAT）、肝動(dòng)-靜脈渡越時(shí)間（hepatic artery-vein transit time，HAVTT）、門-肝靜脈渡越時(shí)間（portal vein-hepatic vein transit time，PV-HVTT）等。Liu等[38]通過測(cè)量HVAT、HA-VTT，認(rèn)為CEUS可作為無創(chuàng)診斷肝纖維化的半定量依據(jù)。CEUS診斷肝纖維化已取得一定進(jìn)展，但CEUS的應(yīng)用僅限于重度肝纖維化、肝硬化的診斷，對(duì)早期肝纖維化的診斷及分期尚無可靠指導(dǎo)意義。

4.2 X 線計(jì)算機(jī)斷層攝影技術(shù)（computed tomography，CT）

隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展，基于C T 圖像的模擬三維肝切除技術(shù)在臨床上應(yīng)用逐漸成熟。利用 CT 三維成像技術(shù)不僅能夠計(jì)算出解剖性肝臟體積，還可根據(jù)影像學(xué)準(zhǔn)確對(duì)門靜脈、肝動(dòng)脈、肝靜脈支配區(qū)域進(jìn)行模擬，精確描述腫瘤與鄰近血管、膽管的位置，從而準(zhǔn)確計(jì)算出解剖性肝切除后的剩余肝體積[39]（remnant liver volume，RLV），評(píng)估是否可行肝切除術(shù)，特別對(duì)于擴(kuò)大半肝切除患者非常重要。目前仍普遍認(rèn)為：肝臟無實(shí)質(zhì)性病變，行70%～75%的肝切除被認(rèn)為是安全的[40]，而肝臟有實(shí)質(zhì)性病變，如肝硬化、脂肪肝等，安全切除范圍就被限制在40%～60%[41]。然而該方法的核心是基于肝臟體積的計(jì)算，其建立在同等大小的肝臟體積并具備相同的肝儲(chǔ)備功能上，但在合并脂肪肝、肝硬化或既往行門靜脈栓塞術(shù)（PVE）、聯(lián)合肝臟離斷及門脈結(jié)扎的分次肝切除術(shù)（ALPPS）的患者中，其肝臟發(fā)生了脂肪變性或者微血管改變，此時(shí)肝臟的容量和其肝臟儲(chǔ)備功能并不對(duì)等[42]。有多項(xiàng)研究[43-44]表明，行PVE可使未來殘余肝臟（FRL）功能增加，并且FRL功能的增加超過了FRL體積的增加。但是行ALPPS后FRL實(shí)際功能的增加和FRL體積的增加并不相符[45]。肝硬化是一種慢性肝臟疾病，會(huì)導(dǎo)致肝實(shí)質(zhì)內(nèi)正常小葉結(jié)構(gòu)進(jìn)行性破壞、變形，同時(shí)肝纖維化及結(jié)節(jié)再生引發(fā)肝內(nèi)血管床結(jié)構(gòu)受壓梗阻、肝內(nèi)血管阻力持續(xù)性增加[46]，檢測(cè)肝血流動(dòng)力學(xué)改變能為評(píng)估肝硬化病情變化嚴(yán)重程度及肝功能儲(chǔ)備提供更多有價(jià)值的功能影像學(xué)信息。定量評(píng)估肝硬化患者肝功能有助于動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)病情及術(shù)前評(píng)價(jià)肝功能儲(chǔ)備。CT灌注成像通過量化肝循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)的改變來反映肝功能損傷程度，但其輻射暴露劑量高且患者難以配合檢查時(shí)的長(zhǎng)時(shí)間屏氣，因此臨床應(yīng)用受限[47]。動(dòng)脈增強(qiáng)分?jǐn)?shù)（arterial enhancement fraction，AEF）彩圖灌注技術(shù)是動(dòng)脈期絕對(duì)強(qiáng)化增強(qiáng)量與門靜脈期絕對(duì)強(qiáng)化增加量的比值，能有效反映慢性肝病患者的血流動(dòng)力學(xué)改變，能反映肝臟纖維化程度，與肝硬化嚴(yán)重程度密切相關(guān)[48-50]，可用于肝硬化患者肝功能損傷程度和儲(chǔ)備水平的評(píng)估。Bonekamp等[51]采用基于三期增強(qiáng)的AEF評(píng)估了肝纖維化及肝硬變嚴(yán)重程度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，正常肝臟或輕度肝纖維化、中重度肝纖維化及肝硬變3組間AEF值比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并認(rèn)為AEF是評(píng)估慢性肝病肝纖維化程度的一個(gè)無創(chuàng)、快速準(zhǔn)確的指標(biāo)。Rong等[52]前瞻性分析52例肝硬化患者，提出定量參數(shù)肝AEF（hepatic AEF，HAEF）、肝與脾AEF比值（HAEF/spleen AEF，H/S）與肝硬化嚴(yán)重程度及預(yù)后密切相關(guān)，能簡(jiǎn)單、有效地評(píng)估肝功能損傷狀況。CT計(jì)算的肝臟體積是形態(tài)學(xué)水平的評(píng)估，是目前確定患者是否可以安全接受肝切除的方法，與肝儲(chǔ)備功能有一定相關(guān)性，但是并不能準(zhǔn)確反映肝細(xì)胞實(shí)質(zhì)的儲(chǔ)備功能，高估剩余肝臟功能（remnant liver function，RLF）會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的術(shù)后并發(fā)癥，而低估RLF功能會(huì)使患者錯(cuò)過最佳治療方法，因此臨床上常需要聯(lián)合其他肝儲(chǔ)備評(píng)估方法來提高預(yù)測(cè)肝儲(chǔ)備功能的準(zhǔn)確性。

4.3 磁共振掃描技術(shù)（MRI）

MRI評(píng)估肝臟儲(chǔ)備功能主要從灌注加權(quán)成像（perfusion weighted imaging，PWI）、彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）、波譜分析（(magnetic resonance spectrum，MRS）等方面進(jìn)行分析。增強(qiáng)MRI相較于CT提供了更為準(zhǔn)確的解剖信息，已經(jīng)成為肝癌切除術(shù)前評(píng)估的一部分，但同CT容積法一樣，仍然只是基于肝臟體積的評(píng)估，缺乏對(duì)肝功能情況準(zhǔn)確評(píng)估。近年來普美顯MRI作為一種新興技術(shù)不斷發(fā)展，有望成為診斷HCC及術(shù)前肝儲(chǔ)備功能評(píng)估的一站式技術(shù)[53]。普美顯MRI是將造影劑釓塞酸二鈉（gadolinium ethoxybenzyl-diethylenetriaminepentaaceticacid，Gd-EOB-DTPA）經(jīng)靜脈注入人體內(nèi)，是肝臟MRI特異性造影劑，進(jìn)入人體內(nèi)后大部分被肝細(xì)胞攝取，從膽管、腎臟排泄，并且排泄之前不存在生物轉(zhuǎn)化，其攝取量和肝臟纖維化的嚴(yán)重性與肝硬化程度相關(guān)[54]。作為一種新型的磁共振造影劑，普美顯能夠在較大程度上反映出病灶的性質(zhì)，同時(shí)該造影劑兼具非特異性細(xì)胞外對(duì)比劑與肝膽特異性對(duì)比劑的雙重特性，可有效的縮短檢查時(shí)間，并獲得較為準(zhǔn)確的檢查結(jié)果，為臨床醫(yī)生提供可靠的檢查數(shù)據(jù)保障[55]。普美顯MRI最初用于肝癌的定性診斷，對(duì)于肝功能異常的患者，肝臟對(duì)Gd-EOB-DTPA的吸收量將會(huì)降低，因而強(qiáng)化程度或測(cè)量肝實(shí)質(zhì)增強(qiáng)前后的T1和T2可判斷肝實(shí)質(zhì)對(duì)普美顯的攝取標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)肝功能進(jìn)行評(píng)估[56]。普美顯MRI的T1弛豫時(shí)間測(cè)量所得的相關(guān)參數(shù)可定量評(píng)估肝儲(chǔ)備功能[57]。Gd-EOB-DTPA是一種順磁性對(duì)比劑，可增加T1弛豫率，有效縮短組織的T1弛豫時(shí)間，肝纖維化會(huì)導(dǎo)致正常肝細(xì)胞數(shù)目的減少，阻礙了EOB的轉(zhuǎn)運(yùn)，從而導(dǎo)致了T1弛豫時(shí)間的減少，故測(cè)量Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)前后肝實(shí)質(zhì)的信號(hào)強(qiáng)度、或通過T1mapping成像獲取T1弛豫時(shí)間可定量反映肝實(shí)質(zhì)對(duì)Gd-EOB-DTPA的攝取能力，從而評(píng)估肝功能及肝纖維化[58-60]。將普美顯MRI得到的對(duì)比增強(qiáng)比（contrast enhancement ratio，CER）和肝臟體積參數(shù)（如總肝體積（total liver volume，TLV）、RLV、RLV/SLV）相結(jié)合，可用于評(píng)估功能肝體積（functional liver volume，F(xiàn)LV）及預(yù)測(cè)PHLF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，從而反映肝儲(chǔ)備功能[61-62]。Haimer等[63]認(rèn)為普美顯MRI的T1弛豫時(shí)間和信號(hào)強(qiáng)度（signal-intensity，SI）的相關(guān)參數(shù)與ICG-PDR存在顯著相關(guān)性。并且T1弛豫時(shí)間在評(píng)估肝功能儲(chǔ)備方面優(yōu)于SI。ICG-R15＞20%，是行大部分肝切除的禁忌證[25]，此時(shí)測(cè)量肝臟的Gd-EOB-DTPA摂取率，可以確定患者是否可行小部分肝切除術(shù)[64]。Yoon等[65]通過前瞻性研究分析71例肝癌患者，術(shù)前使用普美顯MRI預(yù)測(cè)術(shù)后殘余肝儲(chǔ)備功能，得到殘余肝功能參數(shù)HEFml=肝提取分?jǐn)?shù)（hepatic extraction fraction，HEF）×RLV（mL）， 發(fā)現(xiàn)術(shù)前HEFml與ICG-R15呈負(fù)相關(guān)，而RLV和ICG-R15無相關(guān)性；認(rèn)為普美顯MRI不僅可以提高肝體積參數(shù)，還可以提高定性和定量的肝功能參數(shù)。行普美顯MRI得到信號(hào)參數(shù)，如SIPOR（signal intensity-portal phase）、SI-HEP（signal intensity-hepatobiliary phase），能有效地對(duì)具有不同Child-Pugh評(píng)分和MELD評(píng)分的患者進(jìn)行分類，可作為評(píng)估肝儲(chǔ)備功能的潛在技術(shù)[66]。Verloh等[67]按照MELD評(píng)分為標(biāo)準(zhǔn)，提出普美顯MRI能有效的對(duì)肝功能不全進(jìn)行評(píng)估?；谄彰里@MRI得到的標(biāo)準(zhǔn)化肝功能（standardized liver function，SLF），Yamada等[68]提出肝切除安全范圍公式：70×（SLF-962）/1076（%）。普美顯MRI既提供準(zhǔn)確的解剖信息，又提供了整個(gè)肝臟和各段肝臟的肝儲(chǔ)備功能情況，但是由于其造影劑Gd-EOB-DTPA經(jīng)膽道、腎排泄，所以高膽紅素血癥[69]及腎功能障礙會(huì)影響其準(zhǔn)確性。

5 核醫(yī)學(xué)

5.1 锝標(biāo)記的去唾液酸糖蛋白類似物半乳糖化人血清清蛋白（99mTC-GSA）顯像

去唾液酸糖蛋白受體（asialoglycoprotein receptor，ASGPR）是肝細(xì)胞表面的特異性受體，能專一攝取血液中的糖蛋白，其濃度和肝臟儲(chǔ)備功能呈正相關(guān)。慢性肝炎、肝硬化和肝癌等導(dǎo)致肝功能受損時(shí)，該受體數(shù)量會(huì)下降。因99mTCGSA可與該受體特異性結(jié)合，通過用γ照相機(jī)使其顯像，通過監(jiān)測(cè)99mTC-GSA的肝臟攝取量和血液清除率，以此動(dòng)態(tài)反映ASGPR濃度，評(píng)估肝儲(chǔ)備功能，但是其檢測(cè)結(jié)果可能受到散射效應(yīng)、患者身體運(yùn)動(dòng)等因素的干擾。99mTC-GSA肝臟攝取率（liver uptake ratio at 15min，LHL15）是動(dòng)態(tài)99mTC-GSA顯像常用的定量指標(biāo)，LHL15代表著肝細(xì)胞數(shù)量，可用于反映功能肝臟體積和肝病的嚴(yán)重程度，為HCC患者行肝切除術(shù)術(shù)前評(píng)估肝功能提供有用信息[70-71]。為了精確計(jì)算殘余肝臟儲(chǔ)備功能，將99mTC-GSA顯像與單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（SPECT/CT）技術(shù)相結(jié)合，但是99mTCGSA SPECT提供的圖像解剖分辨率較低[72]，將其圖像和CT圖像相結(jié)合，以提供腫瘤位置和腫瘤與血管的關(guān)系。檢測(cè)肝臟各區(qū)域GSA積累，從而精準(zhǔn)的評(píng)估肝功能各區(qū)域分布。由99mTC-GSA SPECT/CT可得到一些參數(shù)，如肝臟攝取率（liver uptake ratio，LUR）[73]、肝臟攝取密度（liver uptake density，LUD）[47]、體表面積校正肝臟攝取值（liver uptake value corrected for body surface area，LUV）[74]和攝取指數(shù)（uptake index，UI）等。UI是基于99mTC-GSA SPECT/CT圖像而計(jì)算出的指標(biāo)[75]，不僅可以準(zhǔn)確反映某區(qū)域肝臟功能，還可以反映術(shù)后肝臟功能情況，不受血清膽紅素等因素影響，具有安全、無創(chuàng)、操作簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn)。肝臟的平均標(biāo)準(zhǔn)摂取率（mean standardized uptake value，SUVmean）由99mTC-GSA SPECT/CT計(jì)算得出，Tokorodani等[76]提出SUVmean與肝纖維化密切相關(guān)（OR=0.168，95% CI=0.048～0.435，P＜0.001），并以6.7為臨界值，認(rèn)為SUVmean＞6.7能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)嚴(yán)重肝纖維化。但是由于各個(gè)中心的儀器設(shè)備不同并且操作過程較為復(fù)雜，得到的99mTc-GSA、CT圖像信息會(huì)有偏差，所以仍需要更加深入、系統(tǒng)地研究。

5.2 99m Tc- 甲溴苯寧（mebrofenin）肝膽顯像（hepatobiliary scintigraphy，HBS）

99mTc-Mebrofenin能被肝細(xì)胞攝取并直接排泄到膽管中而不進(jìn)行任何生物轉(zhuǎn)化，利用γ照相機(jī)進(jìn)行動(dòng)態(tài)閃爍成像可使其比C T 容量法更有價(jià)值地預(yù)測(cè)PHLF的風(fēng)險(xiǎn)。但是二維平面圖像缺乏在節(jié)段水平上評(píng)估肝功能的能力，遂可將其與SPECT/CT掃描的解剖信息結(jié)合，通過計(jì)算出甲溴苯寧攝取率（mebrofenin uptake rate，MUR），實(shí)現(xiàn)精確評(píng)估FRL的體積和功能[77]。Rassam等[53]通過比較DHCE-MRI得到的fKi（mean Ki in the future remnant liver）和99mTc-Mebrofenin HBS得到的MUR對(duì)于PHLF的預(yù)測(cè)能力，發(fā)現(xiàn)fKi、MUR和FRL密切相關(guān)（P=0.001和P＜0.001），將fKi和M U R 結(jié)合，可以成為術(shù)前肝功能評(píng)估的一站式方法。Chapelle等[78]基于以MRI測(cè)量得到的未來剩余肝臟體積（future liver remnant volume，F(xiàn)LRV%）和以99mTc-Mebrofenin HBS測(cè)量得到的總體肝臟功能（total liver function，TLF），估算出未來殘肝功能公式（estimated future liver remnant function，eFLRF）：FLRV%×TLF，提出eFLRF＜2.3%/（min.m2）是PHLF的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。99mTc-Mebrofenin HBS可以提供功能性肝攝取和排泄信息，能夠評(píng)估術(shù)前肝功能儲(chǔ)備和RLF[79]。值得注意的是，肝臟各段功能不盡相同，特別對(duì)于肝功能受損、行PVE或ALPPS的患者，利用核成像技術(shù)對(duì)肝臟功能進(jìn)行定量評(píng)估，可同時(shí)提供肝臟的解剖和功能信息[80]，但是Mebrofenin與ICG相似，需從膽道排泄，故對(duì)于膽道梗阻患者，其所提供的肝儲(chǔ)備功能信息可靠性較差[81]。

6 其他方法

利多卡因主要在肝臟內(nèi)代謝，約3%以原形從腎臟排泄，注射利多卡因后監(jiān)測(cè)其代謝產(chǎn)物單乙基二甲苯胺（monoethylglycinexylidide，MEGX）的血液濃度可以較為快捷地有效評(píng)估肝臟儲(chǔ)備功能[82]。利多卡因代謝試驗(yàn)評(píng)估肝功能儲(chǔ)備多用于肝移植供體的選擇及移植術(shù)后監(jiān)測(cè)移植肝臟功能情況。但是MEGX需要不斷監(jiān)測(cè)，受到血液中膽固醇、甘油三酯、膽色素等干擾，并且不適合于慢性肝炎患者[83-84]，臨床應(yīng)用較少。氨基比林為肝細(xì)胞攝取藥物，利用放射性核素13C或14C標(biāo)記的二甲基氨基比林在肝微粒體氧化酶系P450作用下產(chǎn)生出CO2，測(cè)定呼出的CO2速率和呼出量，反映肝細(xì)胞受損和肝功能儲(chǔ)備情況。正常人2 h14C排除率為7%，低于此數(shù)值表明肝儲(chǔ)備功能下降。此類試驗(yàn)具有非侵入性、高安全性、高靈敏性、高特異性、可實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)檢測(cè)的優(yōu)點(diǎn)[85]；但是吸煙、使用藥物、膽道梗阻時(shí)膽汁酸鹽會(huì)對(duì)細(xì)胞色素P450抑制，所以在預(yù)測(cè)肝功能方面有一定局限性[86]。ABT多用于評(píng)估肝硬化患者的預(yù)后[87]，用于預(yù)測(cè)肝切除的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較少。

7 小結(jié)及展望

盡管目前肝癌切術(shù)后的病死率大幅度降低，但是PHLF仍然高發(fā)并且威脅患者生命，PHLF與肝硬化程度、術(shù)前肝功能狀態(tài)、術(shù)中肝門阻斷時(shí)間、肝切除量、術(shù)中出血量等有密切關(guān)系。術(shù)前準(zhǔn)確評(píng)估肝儲(chǔ)備功能能極大降低PHLF的發(fā)生，傳統(tǒng)的評(píng)估肝功能的方法，如Child-Pugh評(píng)分、MELD評(píng)分、ICG清除試驗(yàn)等，對(duì)于評(píng)估肝儲(chǔ)備功能和降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)有很大意義，但是它們都只反映了整個(gè)肝臟的功能，很難用于評(píng)估各節(jié)段肝臟儲(chǔ)備功能。CT可以制作出三維圖像讓外科醫(yī)生模擬行肝切除術(shù)，計(jì)算RLV并且可以判斷肝切除術(shù)是否安全，但是，肝臟體積并不能準(zhǔn)確反映出肝臟功能。準(zhǔn)確評(píng)估肝臟功能應(yīng)該包括解剖數(shù)據(jù)和整個(gè)肝臟及術(shù)后剩余肝臟功能等參數(shù)。99mTc-GSA聯(lián)合SPECT/CT能夠提供肝臟解剖等數(shù)據(jù)，又可計(jì)算剩余肝臟功能，特別對(duì)于行ALPSS和PVE后患者的預(yù)后有獨(dú)特價(jià)值，對(duì)于確定肝切除邊緣及預(yù)測(cè)術(shù)后風(fēng)險(xiǎn)很有前景，但目前由于其成本較高，參數(shù)計(jì)算方法較為復(fù)雜，仍然需要更進(jìn)一步研究以完善該評(píng)估方法。MRI可以提供辨析度極高的解剖圖像，在引入Gd-EOB-DTPA后可同時(shí)獲取肝功能信息，且該方式為無創(chuàng)檢查方式，能夠避免對(duì)患者造成不良損傷，目前看來具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。但每一種評(píng)估方法都存在一定的局限性，只有將多種評(píng)估方法綜合起來，術(shù)前才能對(duì)HCC患者的肝儲(chǔ)備功能進(jìn)行精準(zhǔn)評(píng)估，從而制定高度個(gè)體化的治療方案，提高手術(shù)成功率及患者遠(yuǎn)期生存率。