右美托咪定對脊柱骨折并發(fā)脊髓損傷患者炎癥因子及神經(jīng)功能的影響

盧緒章，吳俊濤，張春旺

新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院，河南 新鄉(xiāng) 453000

脊柱骨折常常合并脊髓損傷，全麻下手術(shù)治療并盡早解除對脊髓的損傷是提高患者預(yù)后及降低神經(jīng)功能相關(guān)后遺癥發(fā)生率的關(guān)鍵［1］。血清中神經(jīng)生長因子（NGF）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）和S100 Calcium Binding Protein B（S100B）等血清學(xué)標(biāo)志物近年來已經(jīng)被證實(shí)能反映脊髓損傷的嚴(yán)重程度［2,3］，脊髓損傷患者恢復(fù)后血清NGF、NSE 和S100B 水平顯著降低［4,5］。大量研究結(jié)果顯示，手術(shù)及麻醉等均能導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生創(chuàng)傷后應(yīng)激反應(yīng)［6,7］，而創(chuàng)傷后應(yīng)激反應(yīng)能促進(jìn)炎癥因子的大量釋放，進(jìn)而加重對脊髓的損傷［8,9］。Biglari B 等［10］發(fā)現(xiàn)，機(jī)體炎癥因子如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平與脊髓損傷患者的預(yù)后密切相關(guān)，因此，降低患者圍手術(shù)期血清炎癥因子水平可能對脊髓損傷的恢復(fù)具有重要意義。右美托咪定（DXM）是一種α2腎上腺素能受體激動劑，具有顯著的抗炎作用［11］。本研究旨在探討DXM 對脊柱骨折合并脊髓損傷患者血清中炎癥因子白細(xì)胞介素-6（IL-6）、TNF-α及NGF、NSE 和S100B 水平的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2018 年6 月—2019 年6 月于本院骨科住院且行手術(shù)治療的122 例脊柱骨折合并脊髓損傷患者為研究對象。其中男60 例，女62 例，平均年齡（43.25±10.22）周歲，BMI（27.45±5.39）kg/m2，ASA 分級為I～I(xiàn)I 級。122 例患者根據(jù)入院時(shí)間及麻醉方式不同，隨機(jī)分為對照組（n=61）和觀察組（n=61），兩組患者一般資料見表1。所有患者及其家屬對本研究均知情同意且簽署知情同意協(xié)議書。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）脊柱骨折明確，CT 或MRI 檢查顯示椎管內(nèi)壓迫和脊髓信號改變，ASIA 評分處于A-D 級；（2）年齡≥18 周歲，且就診時(shí)間＜24 h；（3）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）ASIA 評分處于E 級；（2）手術(shù)過程中或術(shù)后死亡者；（3）先天性脊柱發(fā)育畸形、既往患有脊柱疾?。ㄈ缂怪[瘤及強(qiáng)直性脊柱炎等）者；（4）合并凝血功能障礙、嚴(yán)重肝腎功能不全、惡性腫瘤轉(zhuǎn)移等不適合手術(shù)者；（5）中途退出者。

1.3 治療方法

所有患者均行脈搏血氧飽和度、心率及袖帶血壓檢測。常規(guī)麻醉誘導(dǎo)前30 min，觀察組患者給予靜脈注射鹽酸右美托咪定注射液（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20090248，規(guī)格：2 mL∶200 μg），負(fù)荷劑量1 μg/（kg·h），隨后以0.5 μg/（kg·h）速度持續(xù)泵入至拔管。對照組患者僅給予靜脈泵入生理鹽水至拔管。麻醉誘導(dǎo)：兩組均給予靜脈注射鹽酸戊乙奎醚注射液（錦州奧鴻藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字號H20020606，規(guī)格：1 mL∶1 mg）0.3 mg、咪達(dá)唑侖注射液（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H19990027，規(guī)格：1 mL∶5 mg）0.1～0.2 mg/kg、枸櫞酸舒芬太尼注射液（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20054171，規(guī)格：1 mL∶50 μg）1～2 μg/kg、丙泊酚乳狀注射液（西安力邦制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20010368，規(guī)格：10 mL∶100 mg）1 mg/kg 和注射用苯磺酸阿曲庫銨（上海恒瑞醫(yī)藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20061298，規(guī)格：25 mg）0.2 mg/kg。術(shù)中維持劑量：兩組患者均給予靜脈泵入丙泊酚乳狀注射液2～4 mg/（kg·h）和0.15 mg/（kg·h）注射用苯磺酸阿曲庫銨麻醉維持。根據(jù)需要間斷靜脈滴注枸櫞酸舒芬太尼注射液0.05～0.1 mg。術(shù)前30 min 停用注射用苯磺酸阿曲庫銨，術(shù)前5 min 停用丙泊酚乳狀注射液，手術(shù)結(jié)束后15 min 內(nèi)清醒后進(jìn)行拔管。所有患者的手術(shù)均由本院骨科同一治療組醫(yī)生完成。

1.4 觀察指標(biāo)

兩組患者在麻醉誘導(dǎo)前（T0）、麻醉誘導(dǎo)后30 min（T1）、術(shù)后即刻（T2）、術(shù)后24 h（T3）、術(shù)后48 h（T4）分別抽取外周靜脈血3 mL 于抗凝管中，在常溫下離心收集上層血清后置于-80 ℃冰箱中保存。離心機(jī)轉(zhuǎn)速為8 000 r/min，共計(jì)5 min。

1.4.1 血清IL-6、NF-α表達(dá)水平 采用ELISA 試劑盒檢測。IL-6、TNF-α試劑盒購自上海碧云天生物技術(shù)有限公司（中國），具體實(shí)驗(yàn)操作步驟參考試劑盒說明書進(jìn)行。每個(gè)樣本測量3 次，取平均值。

1.4.2 S100B、NGF 和NSE 表達(dá)水平 采用ELISA試劑盒檢測。S100B、NGF 和NSE 試劑盒均購自R&D 公司（美國），具體實(shí)驗(yàn)操作步驟參考試劑盒說明書進(jìn)行。每個(gè)樣本測量3 次，取平均值。

1.4.3 術(shù)后48 h 內(nèi)不良反應(yīng)發(fā)生率 評估兩組患者手術(shù)結(jié)束至術(shù)后48 h 內(nèi)發(fā)生的不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或卡方檢驗(yàn)，相關(guān)性采用Pearson 相關(guān)分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較

兩組患者性別、年齡、BMI、ASIA 評分及脊柱骨折部位、致病原因等基線資料比較均無顯著差異，見表1。

2.2 兩組不同時(shí)間點(diǎn)IL-6、TNF-α 水平比較

T0和T1時(shí)間點(diǎn)，兩組血清IL-6、TNF-α水平比較無顯著差異（P＞0.05）；T2、T3、T4時(shí)間點(diǎn)，觀察組血清IL-6、TNF-α水平顯著低于對照組（P＜0.05）；兩組血清IL-6、TNF-α水平均逐漸升高，兩組各個(gè)時(shí)間點(diǎn)IL-6、TNF-α水平均顯著高于本組術(shù)前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表1 兩組患者一般資料比較（n=61）

表2 兩組不同時(shí)間點(diǎn)IL-6、TNF-α表達(dá)水平比較（，n=61） ng/mL

表2 兩組不同時(shí)間點(diǎn)IL-6、TNF-α表達(dá)水平比較（，n=61） ng/mL

注：與T0比較，aP＜0.05；與T1比較，bP＜0.05；與T2比較，cP＜0.05；與T3比較，dP＜0.05。

2.3 兩組S100B、NGF、NSE 水平比較

T0、T1時(shí)間點(diǎn)，兩組血清S100B、NGF、NSE水平比較無顯著差異（P＞0.05）；T2、T3、T4時(shí)間點(diǎn)，觀察組血清S100B、NGF、NSE 水平顯著低于對照組（P＜0.05）；T2、T3、T4時(shí)間點(diǎn)，兩組血清S100B、NGF、NSE 水平均逐漸升高，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組不同時(shí)間點(diǎn)S100B、NGF、NSE水平比較（，n=61）

表3 兩組不同時(shí)間點(diǎn)S100B、NGF、NSE水平比較（，n=61）

注：與T0比較，aP＜0.05；與T1比較，bP＜0.05；與T2比較，cP＜0.05；與T3比較，dP＜0.05。

2.4 兩組術(shù)前血清炎癥因子與S100B、NGF、NSE水平的相關(guān)性分析

122 例患者術(shù)前血清IL-6、TNF-α 水平分別為（60.33±11.46）ng/mL、（89.27±15.33）ng/mL，血清S100B、NGF、NSE 水平分別為（0.46±0.12）μg/L、（263.02±34.47）pg/mL 和（10.31±1.06）μg/L，相關(guān)性分析結(jié)果顯示，IL-6、TNF-α 與S100B、NGF、NSE 均呈現(xiàn)顯著正相關(guān)性，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 血清IL-6、TNF-α與S100B、NGF、NSE水平相關(guān)性分析（n=122）

2.5 兩組不良反應(yīng)比較

對照組不良反應(yīng)發(fā)生率為21.31%，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為6.56%，組間比較差異顯著（P=0.019），見表5。

3 討論

截癱、肺部感染、泌尿功能障礙等均是胸腰椎骨折伴脊髓損傷患者術(shù)后常見的并發(fā)癥，脊柱骨折術(shù)后致殘率較高［12,13］。此外，因脊柱手術(shù)具有創(chuàng)傷大、出血多、手術(shù)時(shí)間長等特點(diǎn)，患者可出現(xiàn)創(chuàng)傷后應(yīng)激反應(yīng)，該應(yīng)激反應(yīng)是患者圍手術(shù)期較為重要的生理改變過程之一［14-16］。TNF-α、IL-6 屬于常見的促炎因子，在機(jī)體遭受創(chuàng)傷后可急速升高并觸發(fā)炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步通過NF-κB、JAK/STAT等多種途徑誘導(dǎo)其他炎癥因子如IL-17、IL-33 等大量釋放，從而形成炎癥瀑布，最終加劇機(jī)體免疫損傷進(jìn)程［17-20］。研究發(fā)現(xiàn)，脊柱骨折合并脊髓損傷患者血清中TNF-α、IL-6 水平常常顯著升高，而TNF-α、IL-6 與脊髓損傷的病理過程及不良預(yù)后顯著相關(guān)［21,22］。TNF-α可通過NF-κB 途徑募集中性粒細(xì)胞的聚集，從而加重脊髓少突膠質(zhì)細(xì)胞的炎性死亡［23］；另一方面，阿達(dá)木單抗作為一種抗TNF-α制劑，能顯著降低脊髓損傷兔模型的脊髓組織中丙二醛含量［24］，而丙二醛水平與脊髓損傷患者神經(jīng)功能缺損等有關(guān)［25］，提示TNF-α可能參與了脊髓損傷患者術(shù)后神經(jīng)功能相關(guān)后遺癥的發(fā)病機(jī)制。Akgun B等［26］發(fā)現(xiàn)，當(dāng)鞘內(nèi)注射咖啡酸苯乙酯后，能顯著降低脊髓損傷小鼠模型血清中IL-6 的表達(dá)水平，同時(shí)發(fā)現(xiàn)IL-6 與小鼠脊髓出血和水腫等發(fā)病機(jī)制有關(guān)。此外，Chen SX 等［27］證實(shí)，IL-6 上調(diào)后通過增加CALP2 表達(dá)和誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞異常激活，從而與脊髓損傷后的神經(jīng)病理性疼痛有關(guān)。因此，筆者認(rèn)為，降低IL-6、TNF-α兩種炎癥因子水平對促進(jìn)脊髓神經(jīng)功能恢復(fù)具有至關(guān)重要的意義。

表5 兩組不良反應(yīng)比較（n=61） 例（%）

NGF、NSE、S100B 在脊髓損傷后患者的血清中顯著升高，可反映脊髓損傷的嚴(yán)重程度。本研究發(fā)現(xiàn)，與術(shù)前相比，在48 h 時(shí)脊柱骨折合并脊髓損傷患者血清中炎癥因子IL-6、TNF-α水平及S100B、NGF、NSE 水平均顯著升高，同時(shí)筆者采用相關(guān)性分析證實(shí)，IL-6、TNF-α與S100B、NGF、NSE 均呈現(xiàn)顯著正相關(guān)性，提示血清炎癥因子水平可能與脊髓損傷有關(guān)。DXM 屬于一種α2腎上腺素能受體激動劑，與α2和α1腎上腺素受體結(jié)合比為1 620∶1［11］，臨床研究證實(shí)，其對多臟器如腎臟、心臟的保護(hù)作用與其顯著的抗炎作用有關(guān)［28,29］，但近年來研究逐漸發(fā)現(xiàn)，DXM 對脊髓也具有一定的保護(hù)作用［30-32］，但國內(nèi)目前關(guān)于其相關(guān)性的研究報(bào)道較少。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后24 h、48 h，觀察組患者血清IL-6、TNF-α、S100B、NGF 和NSE水平均顯著低于對照組，說明DXM 除具有抗炎作用外，在一定程度上還對脊髓具有保護(hù)作用。在機(jī)制上，Rong 等［30］證實(shí)，DXM 對脊髓的保護(hù)作用與抑制Toll 樣受體4（TLR4）的過度表達(dá)有關(guān)；Sun Z 等［31］同樣證實(shí)，DXM 能通過抑制TLR4/NF-κB信號通路的活化，從而抑制促炎因子IL-1β 的表達(dá)，從而減輕炎癥反應(yīng)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)對小膠質(zhì)細(xì)胞的活化也具有一定抑制作用。脊髓損傷后小膠質(zhì)細(xì)胞向損傷部位活化，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。He 等［32］證實(shí)，DXM通過MAPK 通路誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞趨向M2 發(fā)展，從而產(chǎn)生抗炎作用。此外，DXM 也能抗氧化應(yīng)激反應(yīng)［33］和脊髓損傷細(xì)胞的凋亡［31］，從而發(fā)揮其顯著的保護(hù)作用。

麻醉藥物易導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生，減輕不良反應(yīng)發(fā)生率對促進(jìn)患者術(shù)后恢復(fù)具有重要意義。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后48 h 內(nèi)兩組患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要為頭痛、胃腸道反應(yīng)、呼吸抑制、尿潴留、皮疹和畏寒等，給予對癥處理后均得到緩解，且觀察組患者總不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組（P=0.019），提示DXM 能有效降低患者術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率，有助于病人的術(shù)后恢復(fù)。

綜上所述，DXM 具有顯著的抗炎和保護(hù)脊髓作用，且安全性較高。本研究的局限性在于納入患者人數(shù)較少，仍需要大樣本量的實(shí)驗(yàn)結(jié)果驗(yàn)證筆者的結(jié)論。此外，DXM 對脊髓的保護(hù)機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。