維格列汀與常見降糖藥聯(lián)合治療2 型糖尿病的研究進(jìn)展

藍(lán)丹莉

龍巖市第二醫(yī)院，福建 龍巖 364000

2 型糖尿?。═ype 2 Diabetes Mellitus，T2DM）以β 細(xì)胞功能障礙［1-3］、較高的體質(zhì)指數(shù)［4-6］、胰島素抵抗指數(shù)［7-9］等為主要的表型特征。在T2DM的治療指南中，建議將維格列汀等二肽基肽酶4 抑制劑作為二線或三線藥物［10］。與其他降糖藥相比，維格列汀等具有良好的藥物耐受性和安全性。那么，維格列汀與常見降糖藥聯(lián)合治療T2DM 的療效與安全性如何呢？本文將綜述相關(guān)研究成果。

1 維格列汀+二甲雙胍聯(lián)合治療的相關(guān)研究

1.1 維格列汀+二甲雙胍聯(lián)合用藥與其他聯(lián)合療法的比較Peng 等［11］以二甲雙胍為基礎(chǔ)，通過隨機(jī)對照試驗(yàn)驗(yàn)證了格列美脲、吡格列酮、艾塞那肽、格列本脲、羅格列酮和維格列汀6 種降血糖藥物在T2DM 中的不同療效。網(wǎng)絡(luò)薈萃分析結(jié)果表明，這6 種藥物均能降低HbA1c 水平。與其他方案相比，艾塞那肽+二甲雙胍聯(lián)合治療降低空腹血糖（Fasting Plasma Glucose，F(xiàn)PG）、空腹血漿胰島素（Fasting Plasma Insulin，F(xiàn)PI）、總膽固醇（Total Cholesterol，TC）和穩(wěn)態(tài)模型評估胰島素抵抗指數(shù)（Homeostasis Model Assessment Insulin Resistance Index，HOMAIR），且可提高高密度脂蛋白膽固醇（High-density Lipoprotein Cholesterol，HDL-C）水平；維格列汀+二甲雙胍聯(lián)合用藥可降低FPI 和低密度脂蛋白膽固醇（Low-density Lipoprotein Cholesterol，LDL-C）水平；格列本脲+二甲雙胍聯(lián)合用藥可降低FPG 水平，且提高HDL-C 水平；格列美脲+二甲雙胍聯(lián)合用藥可降低TC 水平；羅格列酮+二甲雙胍聯(lián)合用藥可降低LDL-C 水平。研究結(jié)果表明，艾塞那肽+二甲雙胍和維格列汀+二甲雙胍聯(lián)合用藥對T2DM 有較好的療效，二者均能改善胰島素敏感性。

1.2 維格列汀+二甲雙胍聯(lián)合治療對氧化應(yīng)激的影響氧化應(yīng)激是活性氧（Reactive Oxygen Species,ROS）與抗氧化分子之間形成不平衡的結(jié)果［12］，與機(jī)體衰老和疾病發(fā)生相關(guān)［13］。為研究二甲雙胍+維格列汀聯(lián)合用藥對T2DM 患者的氧化應(yīng)激指數(shù)（Oxidative Stress Index,OSI）的可能影響，Al-Kuraishy 等［14］在其病例對照研究中，將44 例接受二甲雙胍單藥治療（n=24）或二甲雙胍+維格列汀聯(lián)合治療（n=20）的T2DM 患者與健康對照（n=20）進(jìn)行了比較研究。研究者評估了患者人體測量學(xué)變量和生化變量，包括體質(zhì)指數(shù)、血壓譜、心臟指數(shù)、脂質(zhì)譜、空腹血糖、空腹血清胰島素和血糖指數(shù)。此外，還確定了總氧化劑狀態(tài)（Total Oxidant Status，TOS），總抗氧化劑狀態(tài)（Total Antioxidant Status，TAS）和OSI。與對照組相比，T2DM 患者發(fā)生心臟代謝變化的風(fēng)險(xiǎn)更高（P=0.000 1），且T2DM 患者的TAS 較低，而TOS 和OSI 較高（P＜0.001）。與二甲雙胍單藥治療相比，二甲雙胍+維格列汀聯(lián)合治療組患者的TAS、TOS 和OSI 指標(biāo)更理想（P＜0.05）。研究結(jié)果表明，二甲雙胍+維格列汀聯(lián)合治療比二甲雙胍單藥治療更有效地減輕T2DM 患者的OSI。

2 維格列汀+胰島素聯(lián)合治療的相關(guān)研究

2.1 維格列?。踊蛭醇佣纂p胍）可減少胰島素劑量為評估在胰島素治療基礎(chǔ)上維格列汀或維格列汀+二甲雙胍聯(lián)合治療T2DM 的有效性和安全性，Ebrashy 等［15］開展了一項(xiàng)為期12 周的前瞻性觀察性研究。在90 名患者中，88 名（93.6%）完成了這項(xiàng)研究。平均年齡為54.7 歲；男性為51.1%；T2DM病程為89.8個(gè)月；胰島素劑量為55.14 IU/d。12周時(shí)，維格列汀+二甲雙胍組（-1.3±0.9%，P＜0.000 1）和維格列汀組（-1.1±0.9%，P=0.000 1）HbA1c 指標(biāo)均顯著降低。維格列汀+二甲雙胍組和維格列汀組分別有27.1%和11.1%的患者達(dá)到HbA1c ＜7%的治療目標(biāo)。維格列汀+二甲雙胍組體重下降明顯（-2.5±7.3 kg，P=0.005 5），且胰島素給藥劑量顯著減少（-24.11±22.3 IU，P＜0.000 1）。8 名（8.9%）患者總計(jì)報(bào)告了11 例（12.2%）不良事件，而無低血糖事件。研究結(jié)果表明，在胰島素治療基礎(chǔ)上加/不加二甲雙胍的維格列汀聯(lián)合治療均可很好地控制T2DM 患者血糖，并表現(xiàn)出更為理想的耐受性。

2.2 維格列汀+胰島素聯(lián)合治療其低血糖事件風(fēng)險(xiǎn)更低為考察急性冠狀動脈綜合征（Acute Coronary Syndrome，ACS）住院患者在常規(guī)皮下胰島素治療基礎(chǔ)上加維格列汀聯(lián)合治療是否可降低患者低血糖事件的風(fēng)險(xiǎn)，Dobrecky-Mery 等［16］的臨床試驗(yàn)中，100例T2DM 合并ACS 患者在進(jìn)入重癥心臟監(jiān)護(hù)病房（Intensive Cardiac Care Unit，ICCU）期間接受了維格列汀聯(lián)合治療?；颊弑浑S機(jī)分為兩組：皮下快速胰島素治療組和口服維格列汀聯(lián)合皮下胰島素組。該試驗(yàn)是開放的，且沒有安慰劑對照組。研究結(jié)果顯示，胰島素單藥治療組發(fā)生低血糖事件8 例，胰島素+維格列汀聯(lián)合治療組無低血糖事件發(fā)生（P＜0.001）。與不穩(wěn)定型心絞痛患者相比，急性心肌梗死患者發(fā)生的低血糖事件較多。血糖水平（P=0.462）和胰島素單位（P=0.639）無顯著性差異（P＞0.05）。上述試驗(yàn)結(jié)果表明，將維格列汀添加至T2DM 合并ACS 患者的標(biāo)準(zhǔn)胰島素治療方案中，可以改善患者總體血糖控制，并可降低患者低血糖風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 維格列汀+胰島素聯(lián)合治療可改善血液透析患者的血糖控制為探討在常規(guī)胰島素治療基礎(chǔ)上加維格列汀聯(lián)合治療對T2MD 血液透析患者血糖控制的影響，Munch 等［17］的研究中，將65 例接受常規(guī)胰島素治療的T2MD 血液透析患者［HbA1c（7.3%±1.1%）、年齡（70.5±8.5）歲］隨機(jī)分為兩組（1:1）。第一組采用常規(guī)胰島素方案（單純胰島素組）；第二組在常規(guī)胰島素治療基礎(chǔ)上，額外給予維格列汀50 mg/d 治療。與單純胰島素組相比，12 周連續(xù)血糖監(jiān)測表明，維格列汀+胰島素組平均血糖下降幅度更大，但其組間差異不顯著［平均95%CI -0.96 mmol/L （-2.09～0.18）vs-0.29 mmol/L（-1.29～0.76），P=0.32］。同時(shí)，其HbA1c、糖化白蛋白和胰島素日劑量顯著降低［-0.6%+（-1.19～-0.1）］，P＜0.01），但發(fā)生嚴(yán)重低血糖或其他不良事件的風(fēng)險(xiǎn)并無顯著差異（P＞0.05）。上述結(jié)果表明，在常規(guī)胰島素治療的基礎(chǔ)上加入維格列汀，可以改善T2MD 血液透析患者的血糖控制，并具有良好的耐受性。

3 維格列汀+吡格列酮聯(lián)合治療臨床試驗(yàn)的薈萃研究

Wang 等［18］的一項(xiàng)薈萃分析評估了維格列汀+吡格列酮對于T2DM 患者的有效性和安全性。分析顯示，與吡格列酮單藥治療相比，維格列汀+吡格列酮聯(lián)合治療組在研究結(jié)束時(shí)，其HbA1c［（中位數(shù)）-0.64%；-0.73～-0.55］和FPG［（中位數(shù)）-0.94 mmol/L；-1.12～-0.76］水平更顯著降低。研究還發(fā)現(xiàn)，維格列汀+吡格列酮聯(lián)合治療的療效與胰腺β細(xì)胞的改善功能有關(guān)。同時(shí)，安全性分析顯示，維格列汀+吡格列酮聯(lián)合治療的耐受性良好。

4 維格列汀與其他降糖藥聯(lián)合治療的療效與安全性

為評估維格列汀聯(lián)合其他常見口服抗糖尿病藥物（Oral Antidiabetic Drugs，OADs）的安全性和有效性，Hayashi 等［19］對日本T2DM 患者開展了一項(xiàng)為期52 周的觀察臨床試驗(yàn)。在對3 006 例日本T2DM 患者的調(diào)查中，13.61%的患者報(bào)道了不良事件，2.20%的患者報(bào)告了嚴(yán)重不良事件。其中，雙胍類藥物二甲雙胍≥1 000 mg/d、二甲雙胍＜1 000 mg/d、噻唑烷衍生物、α-葡萄糖苷酶抑制劑、快速作用胰島素分泌球蛋白（Glinides）或胰島素與維格列汀聯(lián)合用藥的不良事件/嚴(yán)重不良事件的發(fā)生頻率相似。與基線時(shí)患者數(shù)據(jù)相比，糖化血紅蛋白和空腹血糖的變化分別為（-0.76±1.27）%和（-23.3±57.3）mg/dL，與上述OAD 治療結(jié)果一致。該臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，在常見OAD 治療基礎(chǔ)上長期聯(lián)合維格列汀治療T2DM 在現(xiàn)實(shí)環(huán)境下是有效且安全的。

5 總結(jié)與展望

維格列汀作為新型降糖藥，與二甲雙胍、胰島素和吡格列酮等常見降糖藥聯(lián)合用藥具有較為理想的療效，對T2MD 患者的血糖控制有更顯著的改善，且具有良好的耐受性。維格列汀與常見降糖藥聯(lián)合治療T2MD 可為臨床醫(yī)生帶來更理想的治療選擇。目前，仍有更多維格列汀聯(lián)合用藥的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。比如，Yeu 等［20］的一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、隨機(jī)交叉試驗(yàn)，將評估維格列汀+吡格列酮聯(lián)合治療是否對接受二甲雙胍和/或磺酰脲至少3 個(gè)月治療的T2MD 患者有著更理想的血糖控制療效，并評估其療效是否與種族、性別、基線肥胖、甘油三酯水平或遺傳變異的相關(guān)性。未來，相關(guān)吡格列酮聯(lián)合用藥的更大規(guī)模臨床試驗(yàn)將更好地幫助臨床醫(yī)生制定T2MD 治療方案。