維格列汀調(diào)節(jié)空腹血糖療效的研究進(jìn)展

何志忠，王全興，白雅彬，鄭曉軍

泉州市中醫(yī)院內(nèi)分泌科，福建 泉州 362000

二肽基肽酶-4（Depteptidyl Peptidase-4,DPP-4）抑制劑是一種新的以內(nèi)分泌為基礎(chǔ)的治療2 型糖尿?。═ype 2 Diabetes Mellitus,T2DM）的藥物，該類藥物可增加胰高血糖素樣肽1（Human Glucagon-like peptide-1,GLP-1）的循環(huán)濃度［1-4］。GLP-1 在餐后被釋放，但會(huì)被DPP-4 迅速降解，而DPP-4 抑制劑可阻止GLP-1 的快速失活并改善血糖控制狀況，降低空腹血糖（Fasting Blood Glucose,FBG）水平［5-8］。

1 維格列汀聯(lián)合二甲雙胍降FBG 的效果

二甲雙胍是一種有效的口服降糖藥，具有良好的安全性，被廣泛用于T2DM 患者的一線治療［9-11］。Mak 等［12］的一項(xiàng)回顧性研究中，研究者采用分層抽樣方法，根據(jù)藥房記錄，對(duì)T2DM 患者進(jìn)行了為期至少3 個(gè)月的DPP-4 抑制劑治療，并收集了關(guān)于人口、人體測(cè)量、抗糖尿病治療方式、實(shí)驗(yàn)室和記錄結(jié)果的數(shù)據(jù)，其后分析糖化血紅蛋白（Hemoglobin A1c，HbA1c）、FBG 和BMI 等指標(biāo)的變化情況，且不良反應(yīng)也被同時(shí)報(bào)道。研究共招募105 名患者，男性占49.5%，平均年齡為57 歲，平均HbA1c 為8.5%（69 mmol/mol），平均BMI 為29.5 kg/m2。至少50%的患者有超過(guò)10 年的T2DM 病史，其中超過(guò)三分之二的患者同時(shí)患有T2DM 和高血壓。其中，39例患者服用維格列汀。多數(shù)患者（90.4%）服用二甲雙胍，62.8%的患者采用固定劑量聯(lián)合用藥，其余患者采用更高劑量的二甲雙胍治療。使用DPP-4 抑制劑作為輔助藥物時(shí)，HbA1c 的平均降低率為0.9%（9 mmol/mol）（P＜0.000 1）；同時(shí)，F(xiàn)BG 平均降低率為1.15 mmol/L（19.82 mg/dL）（P=0.001），患者體重?zé)o顯著的變化（P=0.745）。研究中所報(bào)告的不良反應(yīng)均未對(duì)患者造成重大傷害。

2 維格列汀聯(lián)合二甲雙胍及其他傳統(tǒng)降糖藥降FBG 的效果

為評(píng)估三種DPP-4 抑制劑（沙格列汀、西格列汀和維格列?。╇p重聯(lián)合傳統(tǒng)口服降糖藥治療T2DM患者的療效和安全性，Li 等［13］研究者展開了一項(xiàng)為期24 周、隨機(jī)、開放標(biāo)簽、平行的臨床試驗(yàn)，入組T2DM 患者HbA1c ≥7.5%但≤10%，他們接受了二甲雙胍和另一種傳統(tǒng)口服降糖藥（格列美脲、阿卡波糖或吡格列酮）的雙重聯(lián)合治療。207 例患者被隨機(jī)分為加用5 mg 沙格列汀組或100 mg 西格列汀每日1 次組，或50 mg 維格列汀每日2 次組，治療周期為24 周。研究者將考察HbA1c、FBG、2 h 餐后血糖（Two Hours Postprandial Blood Glucose，2 h PBG）、體重、BMI、低血糖發(fā)作及其他不良事件。

研究結(jié)果表明，24 周后各組HbA1c、FBG、2 h PBG 均顯著降低。其中，HbA1c 的降低情況為沙格列汀vs西格列汀vs維格列汀：HbA1c：-1.2%vs-1.3%vs-1.1%；FBG 的降低情況為沙格列汀vs西格列汀vs維格列汀：-1.8 mmol/Lvs-2.4 mmol/Lvs-1.5 mmol/L；2 h PBG 的降低情況為沙格列汀vs西格列汀vs維格列?。?3.4 mmol/Lvs-3.7 mmol/Lvs-3.2 mmol/L。三組間HbA1c和2 h PBG的變化無(wú)顯著性差異（P＞0.05）。而維格列汀組降低幅度最大（P＜0.001），沙格列汀組最低（P＜0.001）。3 組患者HbA1c ＜7%的比例相近，分別為沙格列汀59%，維格列汀65%，西格列汀59%。輕度低血糖常見(jiàn)于3 組，分別為沙格列汀6%，維格列汀2%，西格列汀3%。

3 維格列汀在胰島素基礎(chǔ)上聯(lián)合二甲雙胍的降FBG效果

Ved 等［14］為評(píng)估維格列汀與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用于胰島素治療中的T2DM 患者的治療效果，研究者對(duì)300 名患者進(jìn)行了聯(lián)合用藥分析。胰島素劑量均值從治療前（36.26±18.21）IU 降至治療結(jié)束時(shí)的（26.87±16.49）IU，差異有非常顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.000 1）。FBG 從（194.94±56.19）mg/dL 降至（124.93±30.11）mg/dL，差異有非常顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.000 1）。餐后血糖由治療前的287.60 mg/dL 降至172.05 mg/dL，HbA1c 從9.01%下降到7.65%，差異有顯著性（P＜0.000 1）。同時(shí)，平均體重由治療前的（71.23±11.06）kg 降至（70.06±10.62）kg，差異有顯著性（P＜0.000 1）。

4 維格列汀聯(lián)合α-葡萄糖苷酶抑制劑的降FBG效果

α-葡萄糖酶抑制劑是通過(guò)延緩腸道碳水化合物吸收來(lái)減少高血糖［15-17］。Su 等［18］為評(píng)估維格列汀聯(lián)合α-葡萄糖苷酶抑制劑治療T2DM 患者的療效，在2012 年1 月至11 月之間，選擇在α-葡萄糖苷酶抑制劑治療至少兩個(gè)月后且血糖控制較差的T2DM 的520 名患者進(jìn)行了為期12 周的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。這些患者在α-葡萄糖苷酶抑制劑治療后血糖控制不佳（HbA1c ＞6.5%，F(xiàn)BG ＞7.0 mmol/L），F(xiàn)BG 平均為（9.09±1.618）mmol/L?；颊弑浑S機(jī)分為維格列汀組和安慰劑組，觀察治療前后FBG 等指標(biāo)的變化。維格列汀組FBG 等水平較治療前明顯降低（P＜0.05），而安慰劑組未見(jiàn)FBG 水平的變化。維格列汀組12 周后FBG 等指標(biāo)水平明顯低于安慰劑組。試驗(yàn)前后或組間的體重和肝腎功能的比較沒(méi)有顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究表明，維格列汀與α-葡萄糖苷酶抑制劑的聯(lián)合治療有效降低了T2DM 患者的FBG 等指標(biāo)，并降低了血脂水平，而不會(huì)破壞肝腎功能或引起體重增加或血糖過(guò)低。因此，就安全性和功效而言，維格列汀和α-葡萄糖苷酶抑制劑的聯(lián)合使用被認(rèn)為是T2DM患者的有效降糖療法。

5 維格列汀降FBG 效果的相關(guān)Meta 分析

在Aroda 等［19］的Meta 分析中，研究者檢索了MEDLINE、EMBASE、BIOSIS 和BIOSIS 試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，以查找1990 年1 月1 日至2011 年6 月30 日期間發(fā)表的相關(guān)GLP-1、DPP-4 等的文獻(xiàn)，入組論文包括12～52 周的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，并且以HbA1c的改變?yōu)橹饕K點(diǎn)。隨機(jī)效應(yīng)Meta 分析模型檢測(cè)了HbA1c、FBG 和個(gè)體治療的體重，但沒(méi)有比較不同療法的療效。研究者最終篩選了362 項(xiàng)臨床研究進(jìn)行分析，其中80 項(xiàng)符合要求被納入Meta 分析程序。DPP-4 抑制劑研究中的平均基線HbA1c 值為7.2%～9.3%。DPP-4 抑制劑的最大維持劑量與HbA1c 值的降低0.6%～1.1%有關(guān)。DPP-4 抑制劑的體重降低值大于0.2～0.6 kg。

Lo 等［20］為探討胰島素和其他藥物干預(yù)對(duì)糖尿病和慢性腎病患者降低血糖水平的有效性和安全性，通過(guò)對(duì)MEDLINE 和EMBASE、ICTRP 和ClinicalTrials.gov 的搜索以確定登記入組的相關(guān)研究。所有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)均旨在對(duì)腎小球?yàn)V過(guò)率（EGFR）＜60 mL/（min·1.73 m2）的糖尿病和慢性腎病患者的降糖治療方案與安慰劑/標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理方案進(jìn)行比較。錄入結(jié)果包括44 項(xiàng)研究（128 項(xiàng)記錄，13 036 名參與者），其中，13 項(xiàng)研究將DPP-4 抑制劑與安慰劑進(jìn)行比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，DPP-4 抑制劑可降低HbA1c，但對(duì)FBG 影響不大或沒(méi)有影響。

6 總結(jié)與展望

上述研究表明，在二甲雙胍基礎(chǔ)上加入維格列汀是一種有效的控制血糖、降低胰島素劑量和體重的有效策略。維格列汀與α-葡萄糖苷酶抑制劑聯(lián)合用藥也可有效降低T2DM 患者的FBG 等指標(biāo)。然而，DPP-4 抑制劑與安慰劑進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn)，DPP-4 抑制劑可降低HbA1c，但對(duì)FBG 影響不大或沒(méi)有影響。未來(lái)，有必要設(shè)計(jì)更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)考察維格列汀等DPP-4 抑制劑對(duì)T2DM 患者FBG 指標(biāo)的影響。