健脾理氣法治療原發(fā)性肝癌研究進(jìn)展

劉 藝，劉寨東

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué) 中醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250014；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，山東 濟(jì)南 250014)

原發(fā)性肝癌是指發(fā)生于肝細(xì)胞和肝內(nèi)膽管細(xì)胞的惡性腫瘤，是為了區(qū)別于繼發(fā)性肝癌而命名的。流行病學(xué)研究表明，肝癌已躍居世界惡性腫瘤致死病因第2位[1]。同時(shí)也是我國最常見的惡性腫瘤之一，惡性程度極高，死亡率高居我國惡性腫瘤第2位[2]。目前肝癌的治療方法有肝臟切除手術(shù)、肝移植、放化療、介入治療、分子靶向治療、生物免疫治療等療法[3]。在我國，中醫(yī)藥在肝癌的臨床治療中應(yīng)用廣泛，中醫(yī)藥聯(lián)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的治療方式，有助于減少放射治療及化學(xué)藥物治療所引起的不良反應(yīng)，改善患者的相關(guān)癥狀，提高患者生活質(zhì)量[4]。劉嘉湘[5]、王伯祥[6]、陸明[7]、徐濤[8]等學(xué)皆認(rèn)為脾虛是肝癌發(fā)生的基本病機(jī)，肝癌的發(fā)病主要與肝脾兩個(gè)臟腑相關(guān)，健脾理氣法是臨床常用治法。本研究將通過研究健脾理氣法治療原發(fā)性肝癌的立法依據(jù)、健脾理氣法在肝癌治療中的臨床療效及實(shí)驗(yàn)研究等，為健脾理氣法的進(jìn)一步應(yīng)用提供支持和依據(jù)。

1 健脾理氣法治療原發(fā)性肝癌的立法依據(jù)

1.1 原發(fā)性肝癌的病因病機(jī)

肝癌在中醫(yī)系統(tǒng)理論中常以“肝積”命名，因其臨床表現(xiàn)的不同，在古籍中可常見“黃疸”“癥瘕積聚”“鼓脹”“脅痛”等病名。其外在病因主要為感受邪毒、肝氣郁滯、飲食所傷，此病發(fā)生的內(nèi)在因素主要是臟腑內(nèi)在功能失調(diào)、臟腑虛弱、正氣虧虛。肝癌患者的主要臨床癥狀一方面表現(xiàn)為食欲減退、脘腹脹滿、倦怠乏力、腹瀉便溏、惡心嘔吐等脾虛之象，另一方面表現(xiàn)為脅肋部疼痛、腹痛腹脹、黃疸、或腹部脹大如鼓等邪實(shí)之象。由此可見，肝癌的病機(jī)主要為患者平素情志郁怒，肝氣不疏，以致肝氣郁結(jié)，日久氣機(jī)郁滯形成積聚；或患者平素脾胃虛弱，飲食不調(diào)，復(fù)傷脾胃，脾虛不能運(yùn)化水濕，以致津液內(nèi)停，水濕痰瘀搏結(jié)于肝絡(luò)，形成肝積。疾病后期可出現(xiàn)黃疸、鼓脹等變證。邵峰等[9]通過研究628例中晚期原發(fā)性肝癌患者的中醫(yī)證素分布特點(diǎn)得出，肝、脾失最常見的病位因素，氣滯、氣虛、血瘀是最常見的病性證素。本病病性屬本虛標(biāo)實(shí)，脾為后天之本，脾氣虧虛是其疾病發(fā)生的主要內(nèi)在因素。于爾辛[10]認(rèn)為病雖在肝，而其本在“脾”，由病機(jī)可見，原發(fā)性肝癌的發(fā)病主要與肝與脾兩個(gè)臟腑相關(guān)，而肝郁脾虛貫穿疾病發(fā)展的始終。

1.2 肝與脾的關(guān)系

肝與脾同居中焦，相鄰而立，兩臟的位置決定了肝脾之間關(guān)系的密切。肝與脾在生理上的作用主要體現(xiàn)水谷運(yùn)化及運(yùn)行方面?！笆硽馊胛?，散精于肝，淫氣于筋。食氣入胃，濁氣歸心，淫精于脈。脈氣流經(jīng)，經(jīng)氣歸于肺，肺朝百脈，輸精于皮毛”(《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問·經(jīng)脈別論》)。肝主疏泄，分泌膽汁，輸入腸道，幫助脾胃對飲食物的消化，且通過肝的疏泄作用，使水谷精微上輸心肺，奉心化赤，輸注于四肢百骸、皮毛骨髓。因此，脾得肝之疏泄，則升降協(xié)調(diào)，運(yùn)化功能健旺。脾氣健運(yùn)，水谷精微充足，人體才能發(fā)揮正常的機(jī)能，才能不斷地輸送和滋養(yǎng)于肝，肝才能得以發(fā)揮正常的作用。所謂“土得木而達(dá)”，“木賴土以培之”。所以說“肝為木氣，全賴土以滋培，水以灌溉”(《醫(yī)宗金鑒·刪補(bǔ)名醫(yī)方論》)，“木雖生于水，然江河湖海無土之處，則無木生。是故樹木之枝葉萎悴，必由土氣之衰，一培其土，則根本堅(jiān)固，津液上升，布達(dá)周流，木欣欣向榮矣”(《程杏軒醫(yī)案輯錄》)。

病理上，若肝氣疏泄失常，橫犯脾胃，則致脾胃升降失常，臨床上除具肝氣郁結(jié)的癥狀外，還會(huì)導(dǎo)致胃氣不降的噯氣痞悶，嘔逆納少等肝胃不和的癥狀以及脾氣不升所致的腹脹，運(yùn)化不良的肝脾不調(diào)的癥狀。若肝病導(dǎo)致的膽汁的分泌異常，則可導(dǎo)致脾胃的消化吸收障礙，出現(xiàn)脅痛、口苦、納食不化甚或黃疸等的癥狀。若脾失健運(yùn)，則會(huì)影響水濕的運(yùn)化，導(dǎo)致水濕內(nèi)停，久之濕郁化熱，蘊(yùn)蒸肝膽，以致膽汁外溢，形成黃疸或水濕痰瘀搏結(jié)于肝絡(luò)，形成肝積。

在五行中，肝屬木，脾屬土。故肝與脾即木與土的關(guān)系，木克土，在病理上即木乘土與土侮木的關(guān)系?！端貑枴の暹\(yùn)行大論》云：“氣有余，則制己所勝而侮所不勝；其不及，則己所不勝，侮而乘之，己所勝，輕而侮之?！备文緦?shí)而有余，則橫犯脾土。肝的實(shí)證[11]主要包括肝氣、肝火、肝陽、肝風(fēng)、肝寒等，其均可因其有余而傳致脾病，肝氣、肝火、肝風(fēng)有余，可致中焦氣機(jī)阻滯，氣機(jī)不暢，脾胃運(yùn)化失職，痰濁內(nèi)停，隨之上犯，肝寒亦可犯胃，每夾痰上逆，表現(xiàn)為嘔逆、吐涎沫、胸悶脘痞等癥狀，即所謂“見肝之病，知肝傳脾”是也。土侮木即脾病犯肝，土壅木郁，脾胃是全身氣機(jī)運(yùn)行的樞紐，食積、痰濁、濕熱是影響脾病的主要病理因素。若飲食積滯于脾胃，不能調(diào)控氣機(jī)的升降出入，則有礙肝氣的疏達(dá)，脾氣不能助肝運(yùn)氣，則致肝郁?！捌樯抵础?，脾胃失于運(yùn)化，則生濕生痰，痰濁內(nèi)生，復(fù)阻礙氣機(jī)運(yùn)行，引起或加重肝郁，故肝脾在病理上相互影響。

1.3 健脾理氣法的立法依據(jù)

《金匱要略》云：“見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾?！惫手委熒蠎?yīng)重視“脾虛”的病機(jī)，健脾理氣以補(bǔ)脾之虛。國醫(yī)大師周岱翰教授認(rèn)為：“肝癌病及上中下三焦，與脾胃、膽府最為密切，故臨床施治，宜時(shí)時(shí)顧及益脾氣，同時(shí)辨證輔以養(yǎng)肝陰、滋腎水等法[12]。故根據(jù)肝與脾的生理病理關(guān)系，以及肝癌發(fā)病的病因病機(jī)，在肝癌治療過程中當(dāng)以健脾理氣為治療大法，肝脾同治，顧護(hù)脾胃，健脾澡濕，疏肝理氣，同時(shí)在辯證過程中參以他法，以期提高患者的生活質(zhì)量，延長生存期。

2 健脾益氣法在肝癌治療中的臨床應(yīng)用及實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

2.1 改善患者癥狀，延長生存時(shí)間

肝癌的早期臨床癥狀隱匿，導(dǎo)致大部分患者發(fā)現(xiàn)疾病時(shí)已至中晚期，且治療手段容易引起不同程度的副反應(yīng)，例如惡心嘔吐、腹痛、食欲下降等，給患者帶來痛苦的同時(shí)降低了生活質(zhì)量，對生命失去信心。有研究表明[13]，健脾理氣中藥可以改善患者的相關(guān)癥狀，減輕毒副作用，延長生存時(shí)間。崔軍輝等[14]觀察疏肝健脾湯治療肝癌化療栓塞術(shù)后胃腸道反應(yīng)，對照組采用化療栓塞術(shù)，治療組加用疏肝健脾湯，經(jīng)治療后，治療組患者的胃腸道反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，且中醫(yī)癥候評分明顯優(yōu)于對照組，故疏肝健脾湯有助于改善胃腸功能，提高生活質(zhì)量。竇麗萍等[15]研究表明肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(Transcatheter arterial chemoembolization，TACE)中使用的化療藥物會(huì)加重脾胃受損，而疏肝健脾利濕方的應(yīng)用，使患者的臨床癥狀的得到改善，減輕了術(shù)后發(fā)熱、納差、腹痛、疲乏的程度及持續(xù)時(shí)間，提高了中醫(yī)證候評分，有良好的臨床療效。陳曉樂等[16]以符合入組標(biāo)準(zhǔn)的150例患者為研究對象，所有患者治療期間均給予中西醫(yī)綜合治療。中醫(yī)治療以健脾理氣方為基礎(chǔ)方，研究者對接受健脾理氣方治療的150例原發(fā)性肝癌患者的臨床資料進(jìn)行了生存分析，得出谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(Glutamyl transferase，GGT)和門脈癌栓是影響肝癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而中藥治療是預(yù)后的獨(dú)立保護(hù)因素。肝癌患者配合健脾理氣方長期使用，能夠使生存時(shí)間延長。胡鑫等[17]收集原發(fā)性肝癌伴腹水的患者76例，隨機(jī)分為對照組和治療組，其中治療組在對照組的基礎(chǔ)上予疏肝健脾逐水湯治療，全方共奏溫運(yùn)脾陽、化濕利水的作用，結(jié)果顯示，疏肝健脾逐水湯可以有效減輕患者腹部膨隆、惡心嘔吐、腹?jié)M脹大等癥狀，且副作用較對照組小，可以有效控制疾病進(jìn)展，提高臨床療效，延長生存期。徐玉玲[18]收集126例中晚期肝癌患者，隨機(jī)分為對照組和觀察組，對照組予以TACE聯(lián)合常規(guī)西藥治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合甘溫益氣健脾湯治療，通過分析比較后發(fā)現(xiàn)兩組的谷丙轉(zhuǎn)氨酶(Glutamic-pyruvic transaminase，ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Aspartate aminotransferase，AST)水平均顯著降低，而心理健康、軀體活動(dòng)、社會(huì)功能、角色功能等評分均顯著增高，且觀察組優(yōu)于對照組。表明對中晚期肝癌患者治療上采用甘溫益氣健脾湯聯(lián)合介入治療可以降低不良反應(yīng)的發(fā)生，改善預(yù)后，提高生存質(zhì)量。

2.2 調(diào)節(jié)機(jī)體免疫能力，增強(qiáng)抵抗力

脾氣虧虛，運(yùn)化無力，最終導(dǎo)致病邪積于肝臟，而發(fā)為肝積，與機(jī)體免疫功能失調(diào)，導(dǎo)致機(jī)體對腫瘤的監(jiān)控和殺傷能力下降的發(fā)病機(jī)理相似。吳友偉等[19]研究表明，健脾養(yǎng)肝方可以通過降低炎性因子白介素-6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子-α(Tumor Necrosis Factor，TNF-α)的水平，從而抑制炎性微環(huán)境對肝細(xì)胞的刺激，調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境，從而調(diào)節(jié)腫瘤的免疫功能，增強(qiáng)對腫瘤的抵抗能力，延緩或阻斷癌變。李玉龍等[20]在大鼠造成脾虛模型的基礎(chǔ)上，制作WALK-256肝癌移植模型，研究其T細(xì)胞抗原受體的表達(dá)情況，因特異性T細(xì)胞抗原受體(T cell receptor，TCR)具有識別腫瘤抗原的能力，并可激活T細(xì)胞的信號傳導(dǎo)，并激活T細(xì)胞的免疫功能。其研究表明高濃度健脾解毒方干預(yù)大鼠模型后，肝組織、癌組織中TCR蛋白表達(dá)量增多，且外周T淋巴細(xì)胞中的TCR蛋白、p-ERK1/2蛋白、ERK1/2蛋白表達(dá)量也明顯增加，可能說明高濃度健脾解毒方可以一定程度促進(jìn)TCR恢復(fù)，使其識別腫瘤抗原，增加特異性T細(xì)胞的增殖、激活，使其發(fā)揮抗腫瘤的免疫作用。楊揚(yáng)等[21]將原發(fā)性肝癌患者分為觀察組與對照組，對照組予常規(guī)西醫(yī)治療，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合健脾扶正湯劑(黨參、茯苓、白術(shù)、半夏、黃芪、陳皮、竹茹、薏苡仁、石斛、枳殼、女貞子、甘參)，研究結(jié)果顯示觀察組CD3(cluster of differentiation 3)+與CD4(cluster of differentiation 4)+水平高于對照組，肝功能優(yōu)于對照組，故健脾扶正湯劑可以有效改善肝功能，增強(qiáng)免疫效果。趙華[22]將104例患者分為觀察組和對照組，對照組用雷替曲塞和奧沙利鉑治療，觀察組加用四君子湯，人參為君，健脾益胃、甘溫補(bǔ)中；白術(shù)為臣，健脾燥濕、益氣助運(yùn)；茯苓為佐，健脾滲濕；甘草為使，益氣和中、調(diào)和諸藥，全方共奏健脾益氣之功效。結(jié)果顯示觀察組治療后脅痛、神疲乏力、納差、腹脹等的癥狀明顯改善，且觀察組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+(cluster of differentiation 8)、自然殺傷細(xì)胞(Natural Killer Cell，NK細(xì)胞)均顯著升高，提示四君子湯可改善肝癌患者的免疫功能，提高抗腫瘤能力。陳莉媚等[23]建立H22荷瘤小鼠模型，并給予加味四君子湯(人參、白術(shù)、茯苓、甘草、半枝蓮、石斛)，發(fā)現(xiàn)加味四君子湯在小鼠體內(nèi)的腫瘤有較好的抑制作用，且可以保護(hù)肝腎功能，且推測可能與上調(diào)BCL2-Associated X的蛋白質(zhì)(Bax)、含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(cysteinyl aspartate specific proteinase，caspase-3)表達(dá)、TNF-α和IL-2水平，下調(diào)B淋巴細(xì)胞瘤-2基因(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)蛋白表達(dá)及增強(qiáng)小鼠的非特異性免疫功能相關(guān)，從而達(dá)到抑制腫瘤活性，增強(qiáng)小鼠體質(zhì)的作用。

2.3 抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡

正常細(xì)胞在受到各種致癌因素的作用下，轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞，失去了正常的成熟分化能力，生長旺盛，因此，抑制癌細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，是治療腫瘤的重要環(huán)節(jié)。目前實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)健脾理氣的中藥可以通過多種機(jī)制抑制肝癌細(xì)胞的增殖，在誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡等方面發(fā)揮出良好的作用。周宇姝等[24]以肝癌細(xì)胞HepG2為研究對象，發(fā)現(xiàn)健脾理氣抑瘤方可以明顯抑制肝癌細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡，且聯(lián)合熱療有協(xié)同作用，其機(jī)制可能與上調(diào)促凋亡蛋白Bax的表達(dá)，且下調(diào)凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)相關(guān)。張曉軒[25]采用Bel-7402肝癌細(xì)胞進(jìn)行體外研究，研究認(rèn)為健脾理氣抑瘤方對Bel-7402肝癌細(xì)胞的增殖有抑制作用，其作用可能與阻止Bel-7402細(xì)胞分化過程中的G0/G1周期相關(guān)，也可能與下調(diào)磷酸化信號傳導(dǎo)子及轉(zhuǎn)錄激活子3(P-STAT3)、Bcl-xL的表達(dá)，上調(diào)磷酸化蛋白激酶B(P-AKT)、P53及磷酸化的細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(P-ERK1/2)的表達(dá)相關(guān)，是作用于多信號通路、多蛋白共同介導(dǎo)的。張斌等[26]研究發(fā)現(xiàn)磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3 kinase，PI-3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，AKT)信號通路的在細(xì)胞的增殖和存活中發(fā)揮重要的作用，且其異常表達(dá)與腫瘤發(fā)病密切相關(guān)，肝癌的發(fā)病過程也是如此。健脾解毒的中藥可以調(diào)節(jié)P13K/AKT信號通路的表達(dá)，經(jīng)人肝癌細(xì)胞HepG2試驗(yàn)后，發(fā)現(xiàn)該方可以下調(diào)P13K/AKT的表達(dá)，有抑制肝癌細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞凋亡的作用。武容等[27]基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)技術(shù)篩選補(bǔ)腎健脾方治療肝癌的關(guān)鍵成分及靶標(biāo)，研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎健脾方含藥血清在48 h和72 h可以明顯抑制HepG2細(xì)胞的存活率，并在48 h能夠誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞凋亡。其作用機(jī)制主要與調(diào)控磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3 kinase，PI-3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，AKT)/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶體蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)信號通路，調(diào)控相關(guān)蛋白，進(jìn)而誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡有關(guān)。卓少元等[28]研究健脾益氣方對肝癌細(xì)胞的影響，發(fā)現(xiàn)其可以下調(diào)人肝癌細(xì)胞SMMC-7721中波形蛋白(Vimentin)的表達(dá)，抑制肝癌細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)部分肝癌細(xì)胞凋亡，其機(jī)制可能與Vimentin蛋白水平下調(diào)后，NLRP3炎性小體活化分子減少，進(jìn)而影響NLRP3/Caspase-1信號通路，使其炎癥信號減弱，從而影響肝癌細(xì)胞微環(huán)境有關(guān)，故可以抑制肝癌的發(fā)生與發(fā)展。

3 討論

目前，肝癌在我國發(fā)病形勢嚴(yán)峻，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚未取得良好的療效。本研究表明健脾理氣中藥的應(yīng)用在肝癌的臨床治療中取得了較好的療效，為除化療、介入治療、消融治療、手術(shù)治療、免疫治療之外，提出了新的治療思路，可以作用于腫瘤多種信號通路，抑制肝癌細(xì)胞的增殖、誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡，有效改善腫瘤患者的癥狀，提高生活質(zhì)量，延長生存期，為健脾理氣法應(yīng)用于原發(fā)性肝癌的治療提供了立法依據(jù)和技術(shù)支持。但目前關(guān)于健脾理氣治療肝癌的文獻(xiàn)較少，臨床研究也處于小樣本研究階段，具有一定的局限性，故在未來的研究中，應(yīng)努力收集規(guī)范的大樣本進(jìn)行進(jìn)一步的臨床研究。目前實(shí)驗(yàn)中，中藥制劑作用的靶點(diǎn)和通路的調(diào)控較多，故亦需要依靠未來先進(jìn)的生物技術(shù)進(jìn)一步完善。