高糖飲食與近視相關(guān)信號(hào)通路關(guān)系的研究△

於亭 宋繼科 畢宏生 解孝鋒

近視已經(jīng)成為一個(gè)世界性的公共衛(wèi)生問(wèn)題，近視患病率日趨增高。預(yù)計(jì)到2050年，近視患病率將達(dá)40.8%，高度近視患病率將高達(dá)9.8%，中國(guó)人的近視患病率更位居首位[1]。目前近視發(fā)病機(jī)制尚不明確，近視的發(fā)生與多種因素有關(guān)，其中飲食因素很少受到關(guān)注[2]。已有研究發(fā)現(xiàn)，飲食因素在兒童及青少年近視的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用[3]。

隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)的持續(xù)發(fā)展，人們逐漸傾向于高糖和高脂的飲食模式，人均食糖水平逐年提高。高糖已成為近視的危險(xiǎn)因素之一[4]。研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期高糖攝入會(huì)直接影響體內(nèi)血糖、胰島素、胰高血糖素水平[3]，從而影響多元醇途徑、胰高血糖素信號(hào)通路和胰島素信號(hào)通路。或是由于長(zhǎng)期的高糖攝入導(dǎo)致機(jī)體胰島素敏感性下降，產(chǎn)生慢性高胰島素血癥，介導(dǎo)游離胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(insulin-like growth factor 1,IGF-1)升高，胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白3(insulin-like growth factor binding protein 3,IGFBP-3)降低[3],從而影響JAK激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子3(janus kinase/signal transducer and activator of transcription 3，JAK/STAT3)、視黃酸信號(hào)通路。另外，糖代謝消耗維生素B1輔酶硫胺素焦磷酸(thiamine pyrophosphate，TPP)間接影響乙酰膽堿信號(hào)通路[5]。本文將就高糖與近視相關(guān)信號(hào)通路關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 多元醇通路

多元醇通路，是指被激活的醛糖還原酶把葡萄糖還原為山梨醇，造成細(xì)胞內(nèi)山梨醇堆積，導(dǎo)致細(xì)胞生理功能障礙。Huntjens等[6]研究發(fā)現(xiàn)，高血糖會(huì)激活晶狀體中的多元醇通路。晶狀體膜對(duì)葡萄糖是可滲透的，但對(duì)山梨醇是相對(duì)不可滲透的，化合物會(huì)在晶狀體積聚，導(dǎo)致晶狀體中山梨醇的增加，與房水流入并行，導(dǎo)致晶狀體腫脹，使晶狀體過(guò)度水合，導(dǎo)致晶狀體曲率增加和誘發(fā)屈光性近視[7]。Okamoto等[8]和Sonmez等[9]研究發(fā)現(xiàn)，在嚴(yán)格控制患者血糖之后，屈光度向遠(yuǎn)視方向移動(dòng)，屈光變化與血漿葡萄糖濃度的大小呈顯著正相關(guān)。提示長(zhǎng)期的高糖攝入造成體內(nèi)血糖水平升高，可能通過(guò)激活晶狀體多元醇通路而參與屈光性近視。但是Giusti[10]和Furushima等[11]研究發(fā)現(xiàn)，在嚴(yán)格控制患者血糖之后，屈光向近視方向移動(dòng)，屈光變化與血漿葡萄糖水平呈顯著正相關(guān)。而Wiemer等[12]研究發(fā)現(xiàn)，血糖水平與屈光度無(wú)關(guān)。因此，糖代謝通過(guò)血糖水平激活晶狀體多元醇通路參與屈光性近視的關(guān)系還需進(jìn)一步探究。

2 乙酰膽堿信號(hào)通路

乙酰膽堿是最早被確定的一種神經(jīng)遞質(zhì)，由膽堿和乙酰輔酶A在膽堿乙?；D(zhuǎn)移酶的催化下合成。合成的乙酰膽堿儲(chǔ)存于突觸前膽堿能神經(jīng)末梢，釋放到突觸間隙的乙酰膽堿主要由膽堿酯酶水解失活。乙酰膽堿通過(guò)與膽堿能受體結(jié)合發(fā)揮生理作用，膽堿能受體分為毒蕈堿樣膽堿能受體(M受體)和煙堿樣膽堿能受體(N受體)[13]。日本有報(bào)道稱(chēng)隨著有機(jī)磷農(nóng)藥的使用增多，近視率會(huì)增加[14]。而阿托品是治療有機(jī)磷農(nóng)藥的核心[15]，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)均已證明，阿托品可作為M受體非選擇性拮抗劑阻止近視眼軸增長(zhǎng)[16]。但是其對(duì)近視的具體作用機(jī)制并不明確。

糖代謝途徑中需要TTP參與,TTP作為轉(zhuǎn)酮醇酶、丙酮酸脫氫酶、α-酮戊二酸脫氫酶的輔酶，參與糖代謝中的戊糖磷酸途徑、丙酮酸氧化脫羧、三羧酸循環(huán)[17]。TPP作為丙酮酸脫氫酶的輔酶，其含量減少會(huì)降低乙酰膽堿水平[5]。另外，TTP也可以抑制膽堿酯酶活性影響乙酰膽堿水平。提示長(zhǎng)期高糖攝入導(dǎo)致體內(nèi)糖代謝消耗大量TTP，TTP水平降低會(huì)影響乙酰膽堿水平。因此，糖代謝可能通過(guò)消耗TTP參與乙酰膽堿信號(hào)通路誘發(fā)軸性近視。

3 高胰島素血癥介導(dǎo)近視相關(guān)信號(hào)通路

長(zhǎng)期精制糖類(lèi)和高血糖負(fù)荷碳水化合物的消耗有可能促進(jìn)血漿葡萄糖、胰島素和血清三酰甘油水平的慢性升高，引起外周胰島素抵抗導(dǎo)致高胰島素血癥。高胰島素血癥會(huì)長(zhǎng)期抑制肝臟合成IGFBP-1，從而增加游離IGF-1，促進(jìn)細(xì)胞、組織的生長(zhǎng)。此外，生長(zhǎng)激素水平由于游離IGF-1的負(fù)反饋而下降，導(dǎo)致IGFBP-3減少，IGFBP-3減少可通過(guò)其對(duì)視黃酸信號(hào)通路的影響進(jìn)一步促進(jìn)組織生長(zhǎng)[3]。

3.1 胰島素PI3K/AKT信號(hào)通路胰島素是由胰島B細(xì)胞分泌的體內(nèi)唯一的降血糖激素，其分泌受血糖、胰高血糖素等影響。胰島素通過(guò)與胰島素受體結(jié)合，激活下游信號(hào)通路，促進(jìn)糖原合成達(dá)到血糖動(dòng)態(tài)平衡，促進(jìn)組織、細(xì)胞增殖及遷移[18]。胰島素的2種主要傳導(dǎo)途徑包括磷脂酰肌醇、激酶(PI3K)/AKT途徑以及酪氨酸蛋白激酶-Ras-有絲分裂原激活蛋白激酶(TPK -Ras -MAPK)途徑。

目前已經(jīng)證實(shí)長(zhǎng)期高糖攝入會(huì)導(dǎo)致胰島素水平升高產(chǎn)生慢性高胰島素血癥[3]。有研究發(fā)現(xiàn)，在正常雞眼玻璃體內(nèi)注射胰島素會(huì)促進(jìn)眼球伸長(zhǎng)[19-21]。Penha等[22]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),在小雞玻璃體內(nèi)注射胰島素，PI3K/AKT途徑在負(fù)透鏡誘導(dǎo)眼中被激活，并且PI3K抑制劑會(huì)抑制負(fù)透鏡雞眼中胰島素的作用。提示胰島素PI3K信號(hào)通路與近視相關(guān)。鄒悅[23]研究發(fā)現(xiàn)，胰島素體外培養(yǎng)視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium,RPE)細(xì)胞，能夠激活胰島素受體并通過(guò)胰島素PI3K/AKT途徑促進(jìn)RPE細(xì)胞增殖及合成轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β2(transforming growth factor-β2,TGF-β2)和基質(zhì)金屬蛋白酶2(matrix metalloproteinase-2,MMP-2)。提示胰島素可能通過(guò)PI3K/AKT途徑信號(hào)通路調(diào)控TGF-β2、MMP-2等信號(hào)因子參與近視。因此，糖代謝可能通過(guò)激活胰島素PI3K信號(hào)通路參與軸性近視。

3.2 IGF-1和STAT3信號(hào)通路IGF-1和STAT3信號(hào)通路是調(diào)控細(xì)胞增殖、分化及凋亡的重要的細(xì)胞生長(zhǎng)因子和信號(hào)通路。長(zhǎng)期高糖攝入造成的高胰島素血癥，會(huì)導(dǎo)致外周組織中游離的IGF-1升高[23]。IGF-1是通過(guò)與細(xì)胞表面的胰島素樣生長(zhǎng)因子-1受體(insulin like growth factor 1 receptor,IGF-1R)結(jié)合,激活下游信號(hào)通路，發(fā)揮主要生理作用。田軍等[24]研究發(fā)現(xiàn)，在豚鼠形覺(jué)剝奪眼中IGF-1mRNA在RPE和脈絡(luò)膜中表達(dá)升高。Penha等[25]研究發(fā)現(xiàn)，在雞眼負(fù)透鏡誘導(dǎo)眼中IGF-1R mRNA在脈絡(luò)膜和鞏膜中表達(dá)上調(diào)。鄧志宏等[26]研究發(fā)現(xiàn)，在豚鼠形覺(jué)剝奪眼中玻璃體內(nèi)注射IGF-1R 反義核苷酸，后極部視網(wǎng)膜 IGF-1R mRNA 和蛋白質(zhì)表達(dá)均明顯下調(diào)，可以抑制近視發(fā)展。在臨床上，也證實(shí)了近視兒童血清IGF-1水平高于健康兒童[27]。并且，研究發(fā)現(xiàn)，中國(guó)人群中IGF-1基因部分位點(diǎn)與高度近視顯著相關(guān)[28]，提示IGF-1會(huì)加速近視的發(fā)展。此外，朱子誠(chéng)等[29]研究發(fā)現(xiàn)，IGF-1誘導(dǎo)體外培養(yǎng)豚鼠鞏膜成纖維細(xì)胞后，可以激活STAT3信號(hào)。Liu等[30]研究發(fā)現(xiàn)，豚鼠形態(tài)剝奪眼中激活I(lǐng)GF-1的同時(shí)，STAT3和MMP-2的表達(dá)也會(huì)上調(diào)。這些研究結(jié)果表明STAT3信號(hào)通路可能是IGF-1調(diào)控鞏膜MMP-2影響鞏膜重塑促進(jìn)近視發(fā)生發(fā)展的中間通路。但其具體的調(diào)控途徑還需進(jìn)一步研究。因此，高糖攝入可能通過(guò)高胰島素血癥升高IGF-1水平，由IGF-1介導(dǎo)STAT3信號(hào)通路，調(diào)控鞏膜MMP-2影響鞏膜重塑參與近視的發(fā)生發(fā)展。

3.3 IGFBP-3和視黃酸信號(hào)通路視黃酸是維生素A代謝的一種產(chǎn)物，通過(guò)細(xì)胞核內(nèi)的受體(RARα、RARβ、RARγ、RXRα、RXRβ和 RXRγ)結(jié)合，調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄[31]。McFadden等[32]研究發(fā)現(xiàn),對(duì)豚鼠反復(fù)喂食視黃酸會(huì)導(dǎo)致眼軸增長(zhǎng)。Bitzer等[33]研究發(fā)現(xiàn)，視黃酸合成酶抑制劑對(duì)小雞形覺(jué)剝奪眼具有明顯的抑制作用，推測(cè)視黃酸與近視相關(guān)。其中RXR能與其他配體結(jié)合形成同源二聚體或異質(zhì)二聚體，結(jié)合位于靶基因啟動(dòng)子區(qū)域的視黃酸反應(yīng)元件來(lái)激活下游基因轉(zhuǎn)錄，其功能是限制許多細(xì)胞類(lèi)型的生長(zhǎng)[34]。Kastner等[7]研究發(fā)現(xiàn)，RXRa的突變可導(dǎo)致小鼠眼瞼、角膜和鞏膜的發(fā)育不全。這些研究結(jié)果提示RXRa在眼睛發(fā)育過(guò)程中起作用。劉懋[35]研究發(fā)現(xiàn)，小鼠形覺(jué)剝奪剝奪眼較正常眼鞏膜RXRa及Ⅰ型膠原mRNA水平下降，并且條件性敲除小鼠鞏膜RXRα 4周后，屈光度向近視方向偏移，表明RXRα參與近視的發(fā)生發(fā)展。Liu等[34]已經(jīng)確定IGFBP-3是RXRα的配體，是IGFBP-3誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡作用所必需的。長(zhǎng)期高糖攝入造成的高胰島素血癥，會(huì)導(dǎo)致外周組織中游離的IGFBP-3減少[3]，降低身體天然類(lèi)視黃醇活化基因的有效性即限制各種組織中的上皮細(xì)胞增殖。提示高糖攝入可能通過(guò)高胰島素血癥降低IGFBP-3水平，介導(dǎo)視黃酸信號(hào)通路參與軸性近視的發(fā)生發(fā)展。

4 胰高血糖素信號(hào)通路

胰高血糖素與胰島素的作用相反，是胰島A細(xì)胞分泌的一種升高血糖的激素，具有促進(jìn)糖原分解和糖異生來(lái)維持血糖平衡的作用。胰高血糖素通過(guò)與胰高血糖素受體結(jié)合，激活下游通路，發(fā)揮生理作用[23]。長(zhǎng)期高糖攝入造成體內(nèi)血糖較高時(shí)，會(huì)抑制胰高血糖素的分泌。Vessey等[36]研究發(fā)現(xiàn),向小雞形覺(jué)剝奪眼玻璃體中注射胰高血糖素能夠延緩眼軸的伸長(zhǎng),增加脈絡(luò)膜的厚度,抑制近視的發(fā)展。Buck等[37]研究發(fā)現(xiàn)，在小雞負(fù)透鏡誘導(dǎo)眼視網(wǎng)膜中，胰高血糖素mRNA初始上調(diào)，然后顯著下調(diào)。Feldkaemper等[38]研究發(fā)現(xiàn)，在小雞透鏡誘導(dǎo)眼中注射胰高血糖素激動(dòng)劑能夠抑制近視發(fā)展，且呈劑量依賴(lài)性。提示胰高血糖素與近視關(guān)系密切。

ZENK 是轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)劑的直接早期基因 (EGR) 家族的成員，Egr-1在禽類(lèi)中被稱(chēng)為ZENK，介導(dǎo)眼球生長(zhǎng)抑制信號(hào)[39]。Bitzer等[40]研究發(fā)現(xiàn),在小雞透鏡誘導(dǎo)眼中，表達(dá)胰高血糖素?zé)o長(zhǎng)突細(xì)胞的ZENK mRNA水平和小雞視網(wǎng)膜中ZENK免疫反應(yīng)細(xì)胞的數(shù)量隨著正透鏡的增加而增加，并且在用負(fù)透鏡后減少。Ashby等[41]研究發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜ZENK與胰高血糖素原的表達(dá)在小雞近視誘導(dǎo)期均下調(diào)。Ashby等[42]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),在豚鼠近視模型中，視網(wǎng)膜Egr-1 mRNA水平在近視誘導(dǎo)期顯著降低，在恢復(fù)期明顯升高。這些研究結(jié)果提示ZENK可能通過(guò)控制胰高血糖素的合成而參與近視的發(fā)生過(guò)程，但是其中的關(guān)系還有待進(jìn)一步研究。因此，糖代謝可能通過(guò)胰高血糖素信號(hào)通路誘發(fā)軸性近視。

5 結(jié)語(yǔ)

由于現(xiàn)代飲食結(jié)構(gòu)的改變，人均食糖消費(fèi)水平逐年提高，對(duì)于糖代謝的研究有助于加深對(duì)近視發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí),進(jìn)而可能有助于指導(dǎo)近視的干預(yù)和治療。但是糖代謝與近視發(fā)生發(fā)展的確切關(guān)系仍未完全闡明。如何利用其防治近視也將是今后研究的方向之一。