分子影像技術(shù)在系統(tǒng)性血管炎中的應(yīng)用進(jìn)展

付毛毛，高晉芳，許珂，張莉蕓

(1.山西醫(yī)科大學(xué)研究生院，太原 030032； 2.山西白求恩醫(yī)院(山西醫(yī)學(xué)科學(xué)院)風(fēng)濕免疫科，太原 030032)

系統(tǒng)性血管炎是一類發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、以血管炎癥和纖維素樣壞死為主要病理表現(xiàn)的自身免疫性疾病，按照受累血管的大小分為大血管炎(large vessel vasculitis，LVV)、中血管炎和小血管炎。不同類別血管炎存在地域、發(fā)病異質(zhì)性，國(guó)內(nèi)缺乏詳盡的流行病學(xué)資料。Berti和Dejaco[1]的流行病學(xué)調(diào)查顯示，抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)性小血管炎的發(fā)病率和患病率逐年上升[發(fā)病率為1.2～3.3/10萬、患病率為4.6～42.1/10萬]，而巨細(xì)胞動(dòng)脈炎(giant cell arteritis，GCA)的發(fā)生率為5.8～19.8/10萬，且隨著人口老齡化的發(fā)展，預(yù)計(jì)未來發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。因此，早期、準(zhǔn)確地診斷和評(píng)估血管炎的程度，對(duì)采取適當(dāng)?shù)闹委煷胧┖透纳祁A(yù)后具有重要意義。但患者的臨床表現(xiàn)、炎癥指標(biāo)、血清生物標(biāo)志物(抗核抗體、抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體)的特異性低以及早期生物標(biāo)志物的缺乏使疾病診斷與病情評(píng)估成為醫(yī)療難題。傳統(tǒng)影像學(xué)檢查[如CT、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)、血管超聲]作為輔助檢查手段，僅能發(fā)現(xiàn)疾病晚期管壁增厚、管腔狹窄、血管畸形等形態(tài)學(xué)改變，檢測(cè)常見的微血管病變的靈敏度較低。近年來，隨著分子影像技術(shù)的發(fā)展成熟以及對(duì)血管炎發(fā)病機(jī)制的深入研究，分子影像技術(shù)在血管炎中的應(yīng)用逐步發(fā)展。其中，核醫(yī)學(xué)分子影像技術(shù)、超聲分子成像技術(shù)、光聲成像(photoacoustic imaging,PAI)技術(shù)在前期的實(shí)驗(yàn)及臨床應(yīng)用中展現(xiàn)了良好的發(fā)展前景?，F(xiàn)就分子影像技術(shù)在系統(tǒng)性血管炎中的應(yīng)用進(jìn)展予以綜述。

1 正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像/CT

1.1正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(positron emission tomography，PET)/CT在血管炎診斷及病情活動(dòng)評(píng)估中的價(jià)值 目前，血管炎的診斷多采用1990年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，其中影像學(xué)檢查非必要診斷條件，而臨床采用的超聲、CT等反映解剖學(xué)改變，對(duì)疾病的診斷準(zhǔn)確性不高。病情活動(dòng)評(píng)估依據(jù)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(如紅細(xì)胞沉降率和C反應(yīng)蛋白)，然而炎癥指標(biāo)特異性較低，不能準(zhǔn)確反映病情活動(dòng)程度。PET/CT則可通過提供結(jié)構(gòu)變化的血管壁炎癥的代謝功能圖像，作為診斷和管理血管炎患者的非侵入性工具發(fā)揮重要作用，特別是在高度懷疑有活動(dòng)性血管炎且不符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)的患者中。

PET/CT在LVV中的應(yīng)用相對(duì)較多，對(duì)于無典型癥狀且炎癥指標(biāo)、血清抗體正常，甚至血管造影、顳葉活檢陰性的GCA患者，PET/CT影像能夠顯示主動(dòng)脈或其分支脫氧葡萄糖(fluorodeoxyglucose，F(xiàn)DG)攝取異常，提示血管活動(dòng)性炎癥[3-4]，可見PET/CT在疾病診斷中的重要價(jià)值。18F-FDG PET/CT用于LVV疾病診斷及活動(dòng)評(píng)估的方法主要是視覺分析和最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值(SUVmax)半定量分析。根據(jù)血管對(duì)18F-FDG的攝取，分為0級(jí)(無攝取)、1級(jí)(低于同體肝臟攝取)、2級(jí)(與肝臟攝取相當(dāng))和3級(jí)(高于肝臟攝取)，當(dāng)至少1個(gè)病變血管攝取強(qiáng)度為2級(jí)或2級(jí)以上時(shí)有助于血管炎的診斷[5]。Soussan等[5]對(duì)413例LVV患者的薈萃分析顯示，PET/CT診斷GCA的靈敏度和特異度分別為90%和98%，診斷大動(dòng)脈炎的靈敏度和特異度均為84%。Lee等[6]通過薈萃分析發(fā)現(xiàn)，PET/CT對(duì)LVV患者疾病活動(dòng)評(píng)估的靈敏度和特異度分別為88%和81%。PET/CT在LVV患者中表現(xiàn)出良好的診斷準(zhǔn)確性。Lavado-Pérez等[7]對(duì)40例疑似LVV的風(fēng)濕性多肌痛患者行PET/CT檢查，影像顯示主動(dòng)脈干上支、胸主動(dòng)脈、腹主動(dòng)脈、髂動(dòng)脈和股/脛腓骨動(dòng)脈均有18F-FDG 2～3級(jí)的異常攝取，診斷為GCA。Moragas Solanes等[8]回顧性分析了59例疑似LVV患者，PET/CT識(shí)別的病變血管段多于血管造影，包括顱外血管。臨床可充分利用18F-FDG PET/CT診斷敏感性的優(yōu)勢(shì)，將其作為L(zhǎng)VV顱外血管受累以及與風(fēng)濕性多肌痛相關(guān)的一線成像技術(shù)，已接受藥物治療的患者應(yīng)酌情考慮應(yīng)用PET/CT診斷。有研究認(rèn)為，激素或免疫抑制劑治療1周或10 d后，PET/CT診斷的靈敏度和特異度均降低約40%[9-11]，因此盡早檢查對(duì)疾病診斷才更有意義。

18F-FDG PET/CT在中、小血管炎中的應(yīng)用較少，多為個(gè)案報(bào)道。Ito等[12]報(bào)道了1例不明原因發(fā)熱的老年女性患者，18F-FDG PET/CT顯示多部位血管對(duì)FDG高度攝取，而1年后血清中蛋白酶3抗體-抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體滴度才顯示升高，提示18F-FDG PET/CT診斷韋格納肉芽腫血管炎的敏感性優(yōu)于血清抗體。該研究結(jié)果為臨床上抗體陰性的疑似患者提供了新的診斷思路。Schollhammer等[13]報(bào)道了1例25歲不明原因乏力，伴發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、皮下結(jié)節(jié)癥狀的男性患者，18F-FDG PET/CT檢查顯示右腘動(dòng)脈線性高代謝，是血管炎的典型表現(xiàn)，表明18F-FDG PET/CT也可用于結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎的初始分期，以早期診斷血管炎，避免潛在的嚴(yán)重并發(fā)癥(如動(dòng)脈閉塞或動(dòng)脈瘤缺乏)。這對(duì)于因缺乏特定癥狀、體征而表現(xiàn)復(fù)雜化的血管炎患者增加了診斷的可靠性。

1.2PET/CT在監(jiān)測(cè)血管炎療效及預(yù)后中的價(jià)值 對(duì)藥物或手術(shù)治療后的LVV患者行18F-FDG PET/CT檢查，影像圖像可顯示血管壁對(duì)18F-FDG的攝取變化，且與臨床改善、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)相一致[14-15]，有利于在隨訪期間監(jiān)測(cè)療效及炎癥活動(dòng)，指導(dǎo)治療。此外，受諸多因素影響，在隨訪期間需警惕疾病復(fù)發(fā)。一項(xiàng)前瞻性研究顯示，與緩解期相比，活動(dòng)期疾病患者的18F-FDG攝取量顯著增加，提示在臨床病情緩解期18F-FDG攝取量增加可預(yù)測(cè)未來疾病復(fù)發(fā)[16]。但PET/CT對(duì)于疾病是否復(fù)發(fā)的監(jiān)測(cè)作用存在爭(zhēng)議。Blockmans等[17]對(duì)35例接受治療的GCA患者行PET/CT檢查，與基線水平相比，治療后3個(gè)月病灶血管對(duì)18F-FDG的攝取量顯著降低，治療后6個(gè)月，盡管臨床和生化指標(biāo)有所緩解，但多數(shù)患者的病灶血管仍異常攝取，持續(xù)炎癥反應(yīng)可能與血管壁重構(gòu)或免疫抵抗有關(guān)，但不一定意味著疾病復(fù)發(fā)。

另據(jù)報(bào)道，GCA患者隨訪期間主動(dòng)脈結(jié)構(gòu)損傷(擴(kuò)張或動(dòng)脈瘤)發(fā)生率較高，影響高達(dá)33.3%的個(gè)體[18]。18F-FDG PET/CT掃描到血管炎癥可在預(yù)測(cè)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)中起到重要作用。Muratore等[19]研究認(rèn)為，初診時(shí)18F-FDG PET/CT顯示主動(dòng)脈FDG攝取3級(jí)的男性GCA患者，尤其是在合并高血壓時(shí)，主動(dòng)脈直徑增加的概率較大，隨訪期間需關(guān)注此類患者，隨時(shí)調(diào)整治療方案。由此可見，隨訪期間行PET/CT檢查不僅可通過示蹤劑攝取變化監(jiān)測(cè)療效，還可監(jiān)測(cè)并發(fā)癥及疾病復(fù)發(fā)的情況。

2 PET/MRI

2.1PET/MRI在血管炎診斷中的應(yīng)用 PET/MRI將放射性示蹤劑攝取的定量測(cè)量與MRI的多對(duì)比度解剖學(xué)評(píng)估相結(jié)合，提供了全面的“多合一”血管掃描，對(duì)疾病早期診斷有較高的敏感性。Einspieler等[20]通過對(duì)接受PET/MRI檢查的12例LVV患者的研究發(fā)現(xiàn)，PET/MRI和PET/CT的SUVmax與視覺評(píng)分一致，證實(shí)了PET/MRI在LVV診斷及疾病活動(dòng)評(píng)估中的可行性。近年的一項(xiàng)回顧性研究對(duì)14例患有主動(dòng)脈炎的患者和14例未患有主動(dòng)脈炎的患者行18F-FDG PET檢查以評(píng)估炎性主動(dòng)脈受累情況，并于應(yīng)用對(duì)比劑前后行T1加權(quán)梯度回波三維容積插值屏息掃描序列MRI，結(jié)果顯示，相較于18F-FDG PET，在相當(dāng)數(shù)量的LVV患者中，主動(dòng)脈的T1加權(quán)梯度回波三維容積插值屏息掃描序列MRI檢測(cè)到了血管壁炎癥[21]。這充分體現(xiàn)了PET/MRI在LVV診斷中的可行性，對(duì)疑似LVV患者，T1加權(quán)梯度回波三維容積插值屏息掃描序列MRI可能是一種替代工具，且無電離輻射。

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎是一種罕見、嚴(yán)重的炎癥性疾病，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的血管。原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎的診斷在臨床上是一個(gè)挑戰(zhàn)，多數(shù)情況下仍需要行侵襲性腦活檢。PET/MRI對(duì)血管壁炎癥的高敏感性以及精確定位和形態(tài)分布為原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎的診斷提供了可能。轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是一種表達(dá)在活化小膠質(zhì)細(xì)胞和浸潤(rùn)巨噬細(xì)胞線粒體膜上的線粒體跨膜蛋白，炎癥觸發(fā)后，轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)上調(diào)，被認(rèn)為是神經(jīng)炎癥的敏感標(biāo)志物[22]。Backhaus等[23]給9例有急性腦卒中癥狀的疑似或確診的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎患者注射[18F]DPA-714，PET/MRI檢查發(fā)現(xiàn)，2例患者病灶對(duì)[18F]DPA-714的攝取較MRI提供的梗死灶范圍更大，部分患者的攝取與梗死灶相關(guān)，治療后PET/MRI顯示病灶對(duì)示蹤劑攝取減少。這一發(fā)現(xiàn)肯定了PET/MRI在原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎中的應(yīng)用價(jià)值。

2.2PET/MRI在血管炎治療監(jiān)測(cè)及隨訪期間的應(yīng)用 Einspieler等[24]報(bào)道了1例GCA患者在激素維持治療期間C反應(yīng)蛋白水平略微升高，提示疾病活動(dòng)性較??；PET/MRI影像顯示，主動(dòng)脈及其分支血管壁示蹤劑明顯攝取，提示活動(dòng)性增強(qiáng)；調(diào)整治療方案后12個(gè)月、24個(gè)月分別復(fù)查PET/MRI，顯示示蹤劑攝取降低并保持正常。強(qiáng)調(diào)了PET/MRI在GCA治療監(jiān)測(cè)中的重要作用，同時(shí)需警惕C反應(yīng)蛋白在對(duì)疾病活動(dòng)評(píng)估中可能低估疾病的嚴(yán)重程度。與PET/CT相比，PET/MRI可以減少對(duì)患者的輻射，在必要時(shí)便于患者重復(fù)使用，以評(píng)估隨訪期間的疾病活動(dòng)。Laurent等[25]對(duì)藥物治療的LVV患者行PET/MRI檢查，結(jié)果顯示，調(diào)整藥物劑量后病灶血管對(duì)FDG的攝取發(fā)生了變化，結(jié)合MRI甚至可觀察到椎動(dòng)脈情況，進(jìn)一步肯定了PET/MRI的價(jià)值。因此，在隨訪期間對(duì)LVV患者重復(fù)進(jìn)行PET/MRI檢查可以幫助確認(rèn)疾病是否復(fù)發(fā)或緩解以及有無炎癥進(jìn)展。有學(xué)者建議，對(duì)年輕患者也可用MRI代替CT以便于重復(fù)檢查[26]。

3 靶向巨噬細(xì)胞放射性示蹤劑PET顯像

由于巨噬細(xì)胞可產(chǎn)生炎癥因子、趨化因子，是血管炎發(fā)病機(jī)制中的重要效應(yīng)細(xì)胞，因此體內(nèi)成像巨噬細(xì)胞對(duì)于早期診斷疾病有很大作用。18F-FDG是目前臨床上用于血管炎的核醫(yī)學(xué)成像的唯一放射性示蹤劑，但18F-FDG在任何增殖細(xì)胞和其他活化的免疫細(xì)胞中的攝取均較高，特別是在衰老和動(dòng)脈粥樣硬化血管中，放射性顯著降低，影響診斷的準(zhǔn)確性。因此，臨床上需要使用更多特定的放射性示蹤劑，以提高疾病診斷的準(zhǔn)確性。許多成熟的和新開發(fā)的巨噬細(xì)胞靶向放射性示蹤劑在血管炎的成像中有潛在價(jià)值。2010年，Pugliese等[27]首次將一種靶向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白放射性示蹤劑11C-PK11195應(yīng)用于LVV的PET/CT成像，該研究對(duì)15例有全身炎癥性疾病的患者進(jìn)行SUVmax半定量分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，LVV患者的攝取率顯著高于其他組患者，對(duì)其中1例糖皮質(zhì)激素治療20周的GCA患者行PET/CT檢查，發(fā)現(xiàn)血管壁對(duì)11C-PK11195的攝取減少，且與血清學(xué)標(biāo)志物、臨床癥狀改善相一致。該研究強(qiáng)調(diào)了巨噬細(xì)胞靶向放射性示蹤劑對(duì)LVV成像的適用性。此外，已投入臨床或正在研發(fā)階段的用于腫瘤、動(dòng)脈粥樣硬化、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等疾病的巨噬細(xì)胞靶向示蹤劑(89Zr-AI-HDL、68Ga-DOTATATE、99Tcm-抗Vsig4-納米抗體、89Zr-草酸鹽等)在LVV成像中存在巨大潛力[28-31]。但目前關(guān)于巨噬細(xì)胞靶向示蹤劑及其在LVV標(biāo)志物中表達(dá)的研究有限，需要進(jìn)一步研究鑒定巨噬細(xì)胞表型，以更好地了解LVV潛在的發(fā)病機(jī)制，為選擇更具有針對(duì)性的示蹤劑以及新靶點(diǎn)提供依據(jù)。

4 血管超聲造影

血管超聲造影(contrast enhanced ultrasound，CEUS)是將含有微泡的造影劑直接經(jīng)外周靜脈注入，增強(qiáng)血液的背向散射，同時(shí)利用不同成像技術(shù)跟蹤、定位微泡運(yùn)動(dòng)軌跡，高效率顯示血管結(jié)構(gòu)、灌注情況。CEUS在血管炎患者疾病活動(dòng)評(píng)估中的應(yīng)用開創(chuàng)了在活體水平上實(shí)時(shí)、高特異性、高靈敏度地進(jìn)行病灶檢測(cè)的新領(lǐng)域。2011年，Giordana等[32]首次報(bào)道了通過測(cè)量頸總動(dòng)脈壁的灰度中值定量評(píng)估大動(dòng)脈炎患者血管壁炎癥變化，體現(xiàn)了GEUS在疾病活動(dòng)評(píng)估中的潛在價(jià)值。Herlin等[33]報(bào)道了1例43歲男性大動(dòng)脈炎患者在藥物維持治療期間發(fā)生了缺血性腦卒中，化驗(yàn)炎癥指標(biāo)顯示正常，二維超聲僅顯示頸動(dòng)脈壁厚，CEUS檢查顯示頸動(dòng)脈壁強(qiáng)化增強(qiáng)，提示活動(dòng)性血管炎癥；調(diào)整治療劑量1個(gè)月后復(fù)查CEUS顯示管壁強(qiáng)化減弱，3個(gè)月后管壁強(qiáng)化消失，提示CEUS檢查對(duì)大動(dòng)脈炎活動(dòng)評(píng)估較實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)更敏感。若將CEUS與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)相結(jié)合，疾病活動(dòng)性評(píng)估的靈敏度和特異度均可達(dá)到80%以上[34]，肯定了CEUS在大動(dòng)脈炎患者疾病活動(dòng)監(jiān)測(cè)中的應(yīng)用價(jià)值。對(duì)于臨床上無活動(dòng)性的大動(dòng)脈炎患者，頸動(dòng)脈CEUS的靈敏度高達(dá)100%，特異度為80%，可以輔助識(shí)別頸動(dòng)脈血管區(qū)域的活動(dòng)性病變[35]。這種價(jià)廉且非侵入性的成像技術(shù)可觀察到微血管形成及定量血管壁炎癥變化，因此，將CEUS應(yīng)用于監(jiān)測(cè)大動(dòng)脈炎患者的疾病活動(dòng)具有一定的臨床意義。

5 PAI

PAI是一種新興的混合成像技術(shù)，合并光照射與超聲檢測(cè)，具有豐富的光學(xué)對(duì)比度，可以作為一種便攜式的、相對(duì)低成本的獨(dú)立方式應(yīng)用于血管區(qū)域成像[36-39]。近年來，PAI體外成像已經(jīng)在人體冠狀動(dòng)脈和頸動(dòng)脈上進(jìn)行了試驗(yàn)[36-37]。Sheikh等[38]將用于人類顳動(dòng)脈成像的PAI轉(zhuǎn)換到臨床環(huán)境可能性的研究中，對(duì)7例疑似GCA的患者進(jìn)行了超聲探頭指導(dǎo)下PAI檢查，獲得的PAI頻譜能夠清楚地顯示顳動(dòng)脈壁，為PAI在未來人類GCA中的診斷提供了依據(jù)。

與目前基于微泡的超聲造影劑不同，PAI利用人類組織中生色團(tuán)(如血紅蛋白、脂質(zhì)和水)的固有光學(xué)吸收成像。PAI可通過血管內(nèi)血紅蛋白和氧合血紅蛋白吸收光譜的特征性改變來觀察小血管的病理變化，提供包括小血管在內(nèi)的組織結(jié)構(gòu)和功能的高分辨率三維圖像[39]，填補(bǔ)了目前小血管成像的空白。Zabihian等[40]使用集成了光學(xué)相干斷層掃描/高分辨率光聲顯微鏡成像系統(tǒng)，在患有慢性角化過度的手部濕疹的受試者中觀察到血管增生，其中毛細(xì)血管環(huán)回路曲線之間被新毛細(xì)血管填充，在特應(yīng)性皮炎患者中，觀察到可能存在的微血管瘤。Taruttis等[41]演示了多光譜光聲層析成像技術(shù)，它能夠探測(cè)到皮膚下10 mm的主要血管和微血管，通過氧飽和血紅蛋白對(duì)比，可以看到毫米級(jí)的大血管(如脛后動(dòng)脈和足背動(dòng)脈)；多光譜光聲層析成像技術(shù)還可觀察到直徑為90～110 μm的微脈管系統(tǒng)，當(dāng)每個(gè)激光脈沖生成一個(gè)圖像幀時(shí)，可以實(shí)時(shí)可視化觀察到動(dòng)脈脈沖。多光譜光聲層析成像技術(shù)對(duì)血紅蛋白的敏感性使其成為一種很有前景的血管成像應(yīng)用方式，在小血管、微血管中表現(xiàn)出良好的應(yīng)用價(jià)值。

6 小 結(jié)

在血管炎中，分子影像技術(shù)輔助診斷、指導(dǎo)治療、監(jiān)測(cè)預(yù)后的價(jià)值充分體現(xiàn)。PET/CT在臨床中發(fā)揮著重要作用，但由于糖皮質(zhì)激素以及合并其他代謝性疾病(如動(dòng)脈粥樣硬化、腫瘤)對(duì)FDG攝取的影響、較高的檢查費(fèi)用、電離輻射等因素的影響，PET/CT的應(yīng)用受到了一定限制。而PET/MRI結(jié)合兩種成像技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)，對(duì)于血管炎的診斷及療效監(jiān)測(cè)有重要價(jià)值；靶向巨噬細(xì)胞示蹤劑PET顯像為血管炎的診斷提供了更多的可能性；CEUS通過可視化血管壁炎癥變化對(duì)疾病活動(dòng)進(jìn)行評(píng)估，是較好的補(bǔ)充手段；PAI通過可視化微血管、小血管在小血管炎的診斷中有良好的應(yīng)用前景。盡管這些影像技術(shù)在血管炎臨床應(yīng)用中的相關(guān)研究報(bào)道較少，但隨著分子探針的開發(fā)、多模態(tài)分子成像的日益成熟，未來系統(tǒng)性血管炎的影像學(xué)技術(shù)將會(huì)取得更大的進(jìn)步。