炎性腸病肝膽系統(tǒng)并發(fā)癥相關(guān)機(jī)制的研究進(jìn)展

唐元貴，王勇

(重慶市江津區(qū)中醫(yī)院外一科，重慶 402284)

炎性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)作為一種涉及多系統(tǒng)并發(fā)癥的疾病，臨床除腹部癥狀、黏液膿血便等腸道癥狀外，還常伴發(fā)諸多腸外表現(xiàn)，甚至是全身癥狀，尤以肝膽系統(tǒng)疾病最常見[1]。在IBD發(fā)生、發(fā)展過程中隨時(shí)可能產(chǎn)生肝膽并發(fā)癥，如原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)、自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)、原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)、免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)G4相關(guān)膽管炎、膽石癥、小膽管PSC、膽管癌以及AIH/PSC重疊綜合征等[2]。目前IBD在我國(guó)的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，其中潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colotis，UC)伴腸外并發(fā)癥占15%～20%，克羅恩病(Crohn disease，CD)占20%～40%[3]，而且長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)，多達(dá)30%的患者肝臟生化檢測(cè)異常[4-5]。IBD的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，可能與遺傳因素、環(huán)境因素以及腸道微生物等因素導(dǎo)致的免疫功能失調(diào)有關(guān)。臨床IBD的治療原則以藥物緩解癥狀、維持黏膜愈合及并發(fā)癥的治療相結(jié)合，但均不能根治IBD[6]。而病程的遷延和反復(fù)發(fā)作導(dǎo)致患者就醫(yī)費(fèi)用顯著增加，加重了患者、家庭以及社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，對(duì)IBD肝膽疾病并發(fā)癥的深入研究在臨床防治并發(fā)癥、改善患者生存質(zhì)量方面均具有指導(dǎo)意義?，F(xiàn)就IBD肝膽系統(tǒng)并發(fā)癥相關(guān)機(jī)制的研究進(jìn)展予以綜述。

1 PSC在IBD并發(fā)癥中的潛在機(jī)制及作用

PSC是一種病因未明的慢性、進(jìn)行性疾病，主要表現(xiàn)為廣泛的肝內(nèi)外膽管系統(tǒng)炎癥，可導(dǎo)致肝內(nèi)外膽管狹窄或破壞，嚴(yán)重者可能發(fā)展為肝硬化或肝癌[7]。PSC主要發(fā)生于中青年，且男女比例為2∶1[8]。在結(jié)腸隨機(jī)活檢中，伴IBD的PSC患者的臨床癥狀出現(xiàn)較無(wú)IBD患者更早，且IBD也可能影響PSC預(yù)后，表明PSC的發(fā)生與IBD具有較高的相關(guān)性[9]。PSC的病因和發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，主要包括幾種可能的假說，如腸道菌群改變、慢性病毒感染、膽汁轉(zhuǎn)運(yùn)異常以及免疫調(diào)節(jié)等[10]。遺傳因素和免疫因素在PSC的發(fā)生過程中可能發(fā)揮重要作用。

1.1遺傳易感性 流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，PSC的發(fā)生與IBD密切相關(guān)，約5%的IBD患者(其中多數(shù)為UC)可能發(fā)展為PSC，而75%的PSC患者具有IBD癥狀[11]。且PSC與IBD間的這種高度相關(guān)性隨著地域文化的不同而體現(xiàn)出不同的差異，例如，在北歐約有80%的PSC患者具有IBD癥狀，在南歐約有50%的PSC患者具有IBD癥狀，而在亞洲區(qū)域只有35%的PSC患者具有IBD癥狀[12]，足以證明PSC的遺傳易感性。人白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)編碼的HLADRB1*0301(DR3)、HLAB8、LADRB3*0101(DRw52a)等多個(gè)遺傳易感基因與PSC的發(fā)生具有高度相關(guān)性[13-15]。另有研究顯示，雙胞胎患者的PSC與UC共存，表明兩種疾病存在具有內(nèi)在聯(lián)系的基因[16]。

1.2免疫調(diào)節(jié)功能異常 IBD是由免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病，因此PSC與IBD的高度相關(guān)性提示免疫因素可能參與PSC的發(fā)生、發(fā)展，并且發(fā)揮著極其重要的作用，但具體機(jī)制目前尚不明確，可能與細(xì)胞免疫和體液免疫異常有關(guān)。細(xì)胞免疫異常主要表現(xiàn)為匯管區(qū)T淋巴細(xì)胞高于正常人，體液免疫異常主要表現(xiàn)為丙種球蛋白(immunoglobulin，Ig)及部分抗體升高，其中以IgM和IgG升高為主[9]。相關(guān)研究顯示，PSC膽管上皮細(xì)胞中Toll樣受體表達(dá)發(fā)生了顯著改變，增強(qiáng)了上皮細(xì)胞固有免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)的強(qiáng)度，誘發(fā)了疾病的自身?yè)p傷[17]。亦有研究表明，腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)在PSC發(fā)生過程中發(fā)揮了重要作用，人體在炎癥刺激下會(huì)誘發(fā)單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞釋放TNF-α，而TNF-α可使腸道黏膜發(fā)生炎癥浸潤(rùn)，腸道上皮細(xì)胞發(fā)生過度凋亡，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞大量聚集在腸黏膜，誘發(fā)黏膜局部固有免疫應(yīng)答，產(chǎn)生組織損傷[18]。此外，在黏膜層局部反應(yīng)過程中，CD4+/CD8+T細(xì)胞比例的變化以及一些參與炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子可通過多種途徑促使膽管上皮細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)，損傷肝細(xì)胞[19]。

2 PBC在IBD并發(fā)癥中的潛在機(jī)制及作用

IBD(尤其是多數(shù)的UC患者)常伴有PBC癥狀，其主要臨床特點(diǎn)為：體內(nèi)堿性磷酸酶異常升高(提示膽汁淤積)、血液中檢測(cè)出抗線粒體抗體以及膽管組織的組織學(xué)檢查結(jié)果提示膽管及周圍組織結(jié)構(gòu)破壞或損傷[20]。PBC是一種病因不明的慢性自身免疫性肝病，UC患者PBC的患病率顯著高于一般人群，PBC的患病人群多為中年男性，男女比例約為20∶1[21]。與PSC一樣，PBC患者如果不經(jīng)治療，很可能進(jìn)行性演變?yōu)楦斡不?。研究表明，PBC的發(fā)病機(jī)制可能與患者的家族遺傳史以及自身免疫性疾病密切相關(guān)[3]。

2.1遺傳易感性 PBC的遺傳易感性可能與影響PBC發(fā)生的多個(gè)基因共同作用有關(guān)。通過對(duì)人類HLA分子部分區(qū)域的研究發(fā)現(xiàn)，PBC與HLADRB1*08等位基因密切相關(guān)，同時(shí)還與兩個(gè)保護(hù)性的等位基因HLADRB1*11和HLADRB1*13相關(guān)[22]。也有研究指出，PBC與X染色體的丟失具有相關(guān)性[23]。另有研究指出，白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-12基因位點(diǎn)的變異可能會(huì)引發(fā)PBC[24]。另外，IL-12 p40剔除小鼠發(fā)生免疫反應(yīng)的膽管組織病理減輕、炎癥因子減少[22]，提示IL-12基因位點(diǎn)的改變可能參與了疾病過程。

2.2免疫功能異常 CD4+/CD8+T細(xì)胞的變化從一定程度上說明了免疫因素在PBC發(fā)生過程中的重要性。在PBC患者肝臟中，T細(xì)胞(尤其是CD4+、CD8+T細(xì)胞)的浸潤(rùn)較為顯著[25]。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell，Treg細(xì)胞)和輔助性T細(xì)胞(helper T cells，Th)17作為CD4+T細(xì)胞的亞群細(xì)胞，分別發(fā)揮著促進(jìn)、抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)的作用，兩者在功能上具有相互抑制的作用。有研究顯示，與健康人相比，PBC患者Th17細(xì)胞和Treg細(xì)胞的數(shù)量以及兩者分泌的細(xì)胞因子均顯著改變，且Treg細(xì)胞數(shù)量減少在PBC的發(fā)生、發(fā)展中起關(guān)鍵作用[26]。Treg細(xì)胞通過抑制體內(nèi)炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生而減少局部的炎癥反應(yīng)和組織損傷；此外，Toll樣受體通過介導(dǎo)腸黏膜固有免疫應(yīng)答促進(jìn)自身免疫性疾病的發(fā)生[27]。還有研究表明，大腸埃希菌和某些分枝桿菌也可能參與了PBC的發(fā)生[3]，但目前尚缺少肯定依據(jù)。

3 AIH在IBD并發(fā)癥中的潛在機(jī)制及作用

AIH的主要臨床特點(diǎn)為血清中檢測(cè)出非特異性自身抗體，同時(shí)轉(zhuǎn)氨酶和IgG顯著升高，肝臟組織出現(xiàn)較多炎癥細(xì)胞(如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T/B淋巴細(xì)胞)浸潤(rùn)[28]。AIH在IBD中的患病率為0.6%～1.6%，且多為女性[29-30]。研究表明，合并AIH的IBD患者治療失敗、復(fù)發(fā)的可能性更大，發(fā)展為肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)更高，而且多數(shù)患者需要在終末期行直腸結(jié)腸切除術(shù)[31]。

目前AIH具體的發(fā)病機(jī)制尚不明確，各種因素綜合導(dǎo)致的機(jī)體免疫耐受的減弱是目前較認(rèn)可的說法[32-33]。除了與AIH直接相關(guān)的HLA-Ⅱ類基因外，諸多等位基因也可能影響疾病的易感性，而在中國(guó)人群中，HLADRB1*0405被視為與AIH主要相關(guān)的等位基因[15,34]。除HLADRB1*0405外，AIH的遺傳易感性還可能與HLADRB1*0301、*0401和*0404等有關(guān)[3]。此外，免疫學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，AIH患者體內(nèi)的Treg/Th17平衡失調(diào)是機(jī)體免疫紊亂的主要因素之一，Treg細(xì)胞數(shù)量減少、功能缺失以及Th17等Th細(xì)胞數(shù)量的增加，導(dǎo)致負(fù)性調(diào)節(jié)失衡，使機(jī)體的炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，損傷自身肝組織[35-37]；同時(shí)，Th細(xì)胞可通過表面CD4分子識(shí)別自身的主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ類分子，產(chǎn)生的免疫增強(qiáng)反應(yīng)亦是AIH發(fā)病的潛在機(jī)制之一[38]。IL是指在白細(xì)胞或免疫細(xì)胞間相互作用的淋巴因子，IL與血細(xì)胞生長(zhǎng)因子同屬細(xì)胞因子。IL與生長(zhǎng)因子相互協(xié)調(diào)，相互作用，共同完成造血和免疫調(diào)節(jié)功能。IL參與傳遞信息，激活與調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞，介導(dǎo)T細(xì)胞、B細(xì)胞活化、增殖與分化，在炎癥反應(yīng)中起重要作用[31]。另有研究顯示，IL-13、IL-17及IL-23等也與AIH發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[10]。

4 IAC在IBD并發(fā)癥中的潛在機(jī)制及作用

IAC是一種以膽管IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞大量浸潤(rùn)(>90%)、嚴(yán)重的間質(zhì)纖維化和閉塞性脈管炎為特征的硬化性膽管炎[39]。IAC主要高發(fā)于老年男性患者，流行病學(xué)結(jié)果顯示，約5%的IAC患者合并IBD[40]。多種免疫細(xì)胞以及免疫相關(guān)途徑參與了IAC的發(fā)生、發(fā)展過程，例如，參與體液免疫應(yīng)答的Th2細(xì)胞及其分泌的IL-4、IL-10等炎癥細(xì)胞因子；參與細(xì)胞免疫應(yīng)答的Th1細(xì)胞及其分泌的IL-2、TNF-α等[41]。在IAC患者體內(nèi)，炎癥反應(yīng)的過度放大，產(chǎn)生了一系列免疫增強(qiáng)反應(yīng)，進(jìn)而引發(fā)機(jī)體損傷。連敏等[42]研究發(fā)現(xiàn)，正常肝組織中無(wú)核因子κB受體活化因子配體(receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL)陽(yáng)性細(xì)胞，但I(xiàn)gG4相關(guān)硬化性膽管炎患者受損的肝小葉間膽管周圍RANKL陽(yáng)性細(xì)胞顯著聚集。分泌RANKL的細(xì)胞與CD38+漿細(xì)胞定位一致，而骨髓來(lái)源的抑制性細(xì)胞(myeloid-derived suppressor cells，MDSCs)在肝臟內(nèi)表達(dá)RANK[43]。IgG4人群外周血中MDSCs的比例和數(shù)量均顯著增加，RANKL的血清表達(dá)水平與谷氨酰氨基轉(zhuǎn)移酶血清水平呈負(fù)相關(guān)(R=0.163 3，P=0.036 5)，但與MDSCs的比例呈顯著正相關(guān)[42]。研究進(jìn)一步證實(shí)，RANKL通過RANKL/RANK/核因子κB信號(hào)通路，誘導(dǎo)MDSCs的擴(kuò)增和活化，使用RANKL處理MDSCs可抑制T細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其向Th2分化[43]。這些結(jié)果提示，漿細(xì)胞來(lái)源的RANKL能誘導(dǎo)MDSCs的擴(kuò)增和活化，而MDSCs可抑制T細(xì)胞的增殖，并促進(jìn)了IgG4相關(guān)硬化性膽管炎的特征性Th2型應(yīng)答，加重IgG4相關(guān)硬化性膽管炎纖維化進(jìn)展。

5 AIH/PSC重疊綜合征在IBD并發(fā)癥中的潛在機(jī)制及作用

AIH/PSC重疊綜合征指同時(shí)具有PSC和AIH的臨床癥狀、血清生化指標(biāo)或組織學(xué)特征的罕見亞型[42]。AIH/PSC重疊綜合征在IBD患者中有報(bào)道，主要以UC患者居多，兒童患病較常見，且預(yù)后可能較好[43]。有研究報(bào)道，AIH/PSC重疊綜合征結(jié)腸切除術(shù)后的AIH患者疾病癥狀顯著好轉(zhuǎn)，提示AIH/PSC重疊綜合征與IBD具有一定的內(nèi)在聯(lián)系[44]。免疫抑制劑對(duì)AIH/PSC重疊綜合征患者顯示了一定的療效，表明在患者體內(nèi)同樣存在類似的、過強(qiáng)的免疫應(yīng)答，免疫因素在疾病起病過程中發(fā)揮關(guān)鍵性作用[45]。

6 膽石癥、小膽管PSC以及膽管癌在IBD并發(fā)癥中的潛在機(jī)制及作用

膽石癥在CD患者中發(fā)病率較高，相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，CD并發(fā)膽石癥的發(fā)病率為14%～34%[46]。而UC患者人群與正常人群膽石癥發(fā)病率無(wú)差異，因此，膽石癥與UC間的關(guān)系仍存在爭(zhēng)議。年齡以及特異性疾病因素(如CD腸道切除手術(shù)史、CD疾病診斷累及部位)可能是影響膽石癥在CD人群中發(fā)病率的重要危險(xiǎn)因素，其機(jī)制可能與膽汁酸鹽在回腸末端的重吸收異常有關(guān)，膽石癥可使回腸內(nèi)微環(huán)境發(fā)生改變，使過度生長(zhǎng)的細(xì)菌無(wú)法被抑制進(jìn)而出現(xiàn)異常[47]。同時(shí)，回腸內(nèi)的各類膽紅素過度增高，導(dǎo)致膽紅素的肝腸循環(huán)異常也是膽石癥在IBD中的可能機(jī)制[48]。而部分CD人群由于長(zhǎng)期腸外營(yíng)養(yǎng)顯著降低了膽囊的排空能力，進(jìn)而造成膽石癥的發(fā)生。

小膽管PSC表現(xiàn)為與PSC類似的生化及病理組織學(xué)異常，但具有正常膽管造影的影像學(xué)特征。由于小膽管PSC的病理特點(diǎn)及機(jī)制可能與PSC類似，因此可能也是PSC并發(fā)癥的早期病變[49]。研究表明，12%～23%的小膽管PSC患者最終可能轉(zhuǎn)變?yōu)镻SC[39]。因此，對(duì)于膽管造影正常的IBD患者，尤其是UC患者，在排除其他肝膽系統(tǒng)并發(fā)癥外，還需要進(jìn)行組織活檢才能確診患者是否伴有小膽管PSC并發(fā)癥。

膽管癌是IBD的另一肝膽系統(tǒng)并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為進(jìn)行性黃疸，大便呈白陶土色。研究表明，PSC是膽管癌發(fā)生的重要風(fēng)險(xiǎn)因素之一，約一半的患者在被診斷為PSC后伴發(fā)膽管癌，其中IBD伴發(fā)膽管癌的10年累積發(fā)病率達(dá)到9%[50-51]。但I(xiàn)BD伴發(fā)膽管癌的潛在機(jī)制目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)相關(guān)報(bào)道。因此，IBD伴早期肺門周圍膽管癌患者可考慮在特定條件下行肝移植。

7 小 結(jié)

臨床多數(shù)IBD患者存在肝膽生化指標(biāo)檢測(cè)異常，且并發(fā)癥的嚴(yán)重程度也各不相同。此外，亦有研究報(bào)道，腸道微生物菌群可能也參與了IBD發(fā)生、發(fā)展的過程[52]。但腸道微生物是否參與以及如何參與IBD及肝膽并發(fā)癥過程的相關(guān)機(jī)制目前尚不明確，可能與遺傳、免疫、環(huán)境等因素共同作用導(dǎo)致的肝膽系統(tǒng)損傷密切相關(guān)。因此，臨床在對(duì)IBD患者治療過程中應(yīng)定期檢測(cè)肝功能，對(duì)肝膽功能異常的患者應(yīng)進(jìn)行全面診斷，并制訂具體的干預(yù)措施以改善肝膽系統(tǒng)損傷。