NF-κB介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)與顱內(nèi)動(dòng)脈瘤

魏利超，吳旻

(1.江蘇大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇 鎮(zhèn)江212000； 2.江陰市人民醫(yī)院神經(jīng)外科，江蘇 江陰214400)

顱內(nèi)動(dòng)脈瘤是由顱內(nèi)動(dòng)脈血管壁損傷或病變導(dǎo)致的顱內(nèi)動(dòng)脈的異常凸起，是一種顱內(nèi)常見(jiàn)的血管類(lèi)疾病。顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的人群患病率很高，任何年齡圴可發(fā)病，其癥狀在發(fā)病早期往往不明顯，大多數(shù)患者是在體檢或破裂后發(fā)現(xiàn)病情。一旦顱內(nèi)動(dòng)脈瘤發(fā)生破裂，可引起嚴(yán)重的自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血，僅有少數(shù)患者在積極干預(yù)后有良好的預(yù)后，大部分患者重度殘疾，甚至死亡。在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中，動(dòng)脈瘤壁通常伴隨著活動(dòng)性的炎癥反應(yīng)，核因子κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)已被鑒定為調(diào)節(jié)顱內(nèi)動(dòng)脈瘤病變中炎癥相關(guān)基因誘導(dǎo)的主要轉(zhuǎn)錄因子[1]。目前臨床上治療顱內(nèi)動(dòng)脈瘤主要有開(kāi)顱手術(shù)夾閉和血管內(nèi)介入栓塞兩種方式[2]。雖然這兩種手術(shù)方式已經(jīng)取得了快速發(fā)展，但手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和病死率仍居高不下。因此，如何利用NF-κB基因采用藥物等非手術(shù)治療方法對(duì)改變目前顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的治療現(xiàn)狀具有重要意義。現(xiàn)就NF-κB介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)與顱內(nèi)動(dòng)脈瘤發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系予以綜述。

1 NF-κB及其介導(dǎo)的信號(hào)通路

1.1NF-κB的基本結(jié)構(gòu)與功能 NF-κB是一種在真核生物細(xì)胞內(nèi)普遍表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子，最初被發(fā)現(xiàn)時(shí)是一種可以與免疫球蛋白κ輕鏈基因的κ增強(qiáng)子結(jié)合的B細(xì)胞核蛋白，NF-κB轉(zhuǎn)錄因子家族在細(xì)胞增殖、免疫應(yīng)答、細(xì)胞凋亡以及炎癥等細(xì)胞活動(dòng)中均發(fā)揮重要作用[3]。就哺乳動(dòng)物而言，NF-κB家族至少包含5位成員，即RelA/p65、RelB、c-Rel、p50/NF-κB1和p52/NF-κB2(p100)，該家族成員均含有一個(gè)由300個(gè)氨基酸構(gòu)成的高度保守的N端區(qū)域，稱(chēng)為Rel-同源結(jié)構(gòu)域，Rel-同源結(jié)構(gòu)域主要有3個(gè)功能，即結(jié)合序列特異性DNA、二聚體化和結(jié)合抑制蛋白[4]。通過(guò)Rel-同源結(jié)構(gòu)域，不同的NF-κB成員可以相互作用，形成各種同源或異源二聚體，并與靶基因的啟動(dòng)子或增強(qiáng)子區(qū)域中的κB序列元件結(jié)合。每種Rel蛋白(RelA、RelB和c-Rel)均含有誘導(dǎo)靶基因轉(zhuǎn)錄所需的C端反式激活結(jié)構(gòu)域，但缺乏反式激活結(jié)構(gòu)域的p50和p52蛋白可以通過(guò)形成Rel/p50和Rel/p52異二聚體，調(diào)節(jié)NF-κB的DNA結(jié)合活性[5]。p50和p52形成的同源二聚體是轉(zhuǎn)錄的抑制因子，在預(yù)防NF-κB靶基因異常表達(dá)方面發(fā)揮重要作用；p50和p52同源二聚體也可能通過(guò)與非Rel共激活蛋白結(jié)合而獲得反式激活功能，從而參與對(duì)靶基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)[6]。NF-κB抑制劑(inhibitor of nuclear factor-kappaB，IκB)是NF-κB的抑制蛋白，大部分IκB含有錨蛋白重復(fù)結(jié)構(gòu)域，IκB與NF-κB通過(guò)該結(jié)構(gòu)域相互作用，并抑制NF-κB二聚體的核轉(zhuǎn)位，進(jìn)而抑制NF-κB的活性[7]。IκB蛋白家族由p100、p105、IκBα、IκBβ等幾種蛋白共同組成，其中p105和p100分別為NF-κB1和NF-κB2的前體蛋白，這些前體蛋白在其C端部分含有IκB樣結(jié)構(gòu)，可以對(duì)NF-κB的活性產(chǎn)生抑制，因此p105和p100在蛋白酶的作用下不僅要產(chǎn)生成熟的NF-κB1和NF-κB2，還要破壞p100和p105蛋白的IκB樣結(jié)構(gòu)，使IκB失去抑制NF-κB1和NF-κB2活性的功能[8]。

1.2NF-κB信號(hào)通路 靜息狀態(tài)下，NF-κB二聚體通過(guò)與其抑制劑IκB相互作用被隔離在細(xì)胞質(zhì)中，阻止了二聚體的核轉(zhuǎn)位，致使NF-κB失去活性[7]。當(dāng)機(jī)體發(fā)生免疫反應(yīng)或應(yīng)激反應(yīng)時(shí)，NF-κB成員通過(guò)兩個(gè)主要的信號(hào)通路(即經(jīng)典和非經(jīng)典途徑)被激活并轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，并在細(xì)胞核中刺激或抑制一些基因的轉(zhuǎn)錄[9]。

1.2.1NF-κB經(jīng)典信號(hào)通路 經(jīng)典多亞基IκB 激酶(inhibitor of nuclear factor-kappaB kinase，IKK)是NF-κB經(jīng)典信號(hào)通路的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，由兩個(gè)催化亞基(IKKα和IKKβ)和一個(gè)NF-κB調(diào)節(jié)劑(或IKKγ的調(diào)節(jié)亞基)組成。IKK在各種細(xì)胞刺激作用下被激活，激活后的IKK使IκBα N端絲氨酸殘基磷酸化和賴(lài)氨酸殘基泛素化，并觸發(fā)IκB降解，隨著IκB的降解，NF-κB家族成員形成的二聚體(如RelA/p50和c-Rel/p50)被釋放并易位至細(xì)胞核，控制各種基因的轉(zhuǎn)錄[10]。經(jīng)典N(xiāo)F-κB信號(hào)通路的主要調(diào)節(jié)機(jī)制是負(fù)反饋調(diào)節(jié)，IκBα(IκB家族主要成員)則是參與負(fù)反饋調(diào)節(jié)的關(guān)鍵因子。IKK介導(dǎo)的磷酸化引發(fā)IκBα降解后，IκBα通過(guò)NF-κB介導(dǎo)的基因表達(dá)誘導(dǎo)迅速再合成，重新合成的IκBα及時(shí)地抑制了NF-κB經(jīng)典信號(hào)通路[11]。NF-κB經(jīng)典信號(hào)通路通過(guò)接受多種因素的刺激被激活，包括炎癥細(xì)胞因子[如腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α和白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1][12]。

1.2.2NF-κB非經(jīng)典信號(hào)通路 NF-κB的非經(jīng)典激活通路不再需要三聚體IKK復(fù)合物或IκBα的降解，而是取決于NF-κB2基因產(chǎn)物p100的加工。p100是NF-κB亞基p52的前體蛋白，p100與IκB含有相同的C端結(jié)構(gòu)，與IκBα一樣，p100可以與NF-κB家族成員結(jié)合并發(fā)揮NF-κB抑制劑的作用[13]。NF-κB的非經(jīng)典激活通路主要由NF-κB誘導(dǎo)激酶介導(dǎo)，NF-κB誘導(dǎo)激酶與下游激酶IKKα一起發(fā)揮作用，對(duì)p100 C端IκB樣序列選擇性降解并產(chǎn)生p52和RelB[14]。p52與RelB形成異二聚體轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核，調(diào)節(jié)目的基因的轉(zhuǎn)錄。介導(dǎo)NF-κB非經(jīng)典信號(hào)通路激活的受體主要包括TNF受體超級(jí)家族成員淋巴毒素β受體、屬于TNF家族的B細(xì)胞激活因子受體、CD40、核因子受體激活因子以及成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)因子14等[15]。

2 炎癥反應(yīng)中的NF-κB

炎癥是人體普遍存在的應(yīng)對(duì)感染和組織損傷等刺激的一種防御反應(yīng)，其基本特征為炎癥部位的血管舒張和炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)。炎癥通常對(duì)人體有益，但失調(diào)的炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致過(guò)度或持久的組織損傷，引起急性或慢性炎性疾病。炎癥的發(fā)展通常通過(guò)先天免疫細(xì)胞和上皮細(xì)胞上的模式識(shí)別受體(pattern recognition receptor，PRR)檢測(cè)病原體相關(guān)分子模式或損傷相關(guān)分子模式來(lái)啟動(dòng)。PRR家族包括Toll樣受體、視黃酸誘導(dǎo)基因1樣受體、核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體和C型凝集素樣受體。細(xì)胞接收到刺激后，PRR啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，誘導(dǎo)產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子、趨化因子和其他炎癥介質(zhì)[16-17]。由不同PRR引發(fā)的炎癥信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程的共同特點(diǎn)為NF-κB經(jīng)典信號(hào)通路的激活，通過(guò)NF-κB通路的激活介導(dǎo)TNF-α、IL-1和IL-6等促炎細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄以及各種趨化因子的產(chǎn)生，這些可溶性因子與其特異性受體結(jié)合，誘導(dǎo)血管舒張以及單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞向炎癥部位的遷移[18-19]。

炎癥反應(yīng)的發(fā)生過(guò)程伴隨免疫細(xì)胞的作用，包括源自活化的CD4+細(xì)胞的輔助性T細(xì)胞(helper T cell，Th細(xì)胞)特定亞組Th1細(xì)胞和Th17細(xì)胞[20]。Th1細(xì)胞和Th17細(xì)胞又稱(chēng)促炎性T細(xì)胞，可以分泌不同的細(xì)胞因子，并介導(dǎo)免疫反應(yīng)的不同方面。Th1細(xì)胞主要分泌γ干擾素，而γ干擾素是一種在細(xì)胞免疫和炎癥反應(yīng)中具有關(guān)鍵功能的細(xì)胞因子；Th17細(xì)胞產(chǎn)生的主要效應(yīng)因子是IL-17，與許多自身免疫和炎癥疾病有關(guān)[21-22]。NF-κB在先天性免疫中發(fā)揮作用，可誘導(dǎo)IL-12和IL-23的產(chǎn)生，促進(jìn)CD4+細(xì)胞分化為T(mén)h1細(xì)胞和Th17細(xì)胞；NF-κB不僅可以誘導(dǎo)Th17細(xì)胞的產(chǎn)生，還可以誘導(dǎo)Th17細(xì)胞產(chǎn)生IL-17等細(xì)胞因子，在炎癥反應(yīng)過(guò)程中發(fā)揮重要作用[23]。Th17細(xì)胞在接受炎癥微環(huán)境的刺激后，通過(guò)表達(dá)包括粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF)在內(nèi)的特異性細(xì)胞因子獲得炎癥效應(yīng)功能。Yu等[24]通過(guò)構(gòu)建動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ桶l(fā)現(xiàn)，GM-CSF基因表達(dá)可促進(jìn)神經(jīng)類(lèi)炎癥的進(jìn)展，且非經(jīng)典N(xiāo)F-κB信號(hào)通路在Th17細(xì)胞的GM-CSF誘導(dǎo)中發(fā)揮了重要作用；NF-κB家族成員p52基因可以直接結(jié)合GM-CSF編碼基因中的κB增強(qiáng)子元件，并募集經(jīng)典的NF-κB家族成員c-Rel共同參與GM-CSF基因的轉(zhuǎn)錄激活?？梢?jiàn)，NF-κB通過(guò)不同的方式、途徑對(duì)炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)發(fā)揮作用。

3 炎癥反應(yīng)與顱內(nèi)動(dòng)脈瘤

3.1顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的病理基礎(chǔ) 顱內(nèi)動(dòng)脈瘤是顱內(nèi)動(dòng)脈的正常凸起，主要影響血管分叉部位，其組織學(xué)特征為動(dòng)脈壁過(guò)度退行性改變、內(nèi)彈性椎板破壞以及炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)等。顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的發(fā)生、發(fā)展和破裂主要取決于血管壁的重構(gòu)，而血管壁的重構(gòu)又取決于基質(zhì)的變性與再生之間的平衡?；|(zhì)的變性和再生主要與巨噬細(xì)胞以及其他炎癥細(xì)胞釋放的蛋白酶有關(guān)，而血管平滑肌細(xì)胞的凋亡、再生則是影響血管壁結(jié)構(gòu)改變的主要因素[25]。研究表明，炎癥反應(yīng)控制和改變了顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的發(fā)病機(jī)制，并建立了顱內(nèi)動(dòng)脈瘤是由炎癥反應(yīng)控制的所謂的炎癥性疾病的概念[26-27]。

3.2炎癥細(xì)胞及炎癥因子與顱內(nèi)動(dòng)脈瘤

3.2.1巨噬細(xì)胞浸潤(rùn) 炎癥反應(yīng)的基本特征是炎癥細(xì)胞的滲出，因此巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤中的作用機(jī)制一直是研究熱點(diǎn)。在Kanematsu等[28]建立的小鼠動(dòng)脈瘤模型中，通過(guò)免疫組織化學(xué)染色的方法發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈瘤壁有部分增厚，在動(dòng)脈瘤血管壁內(nèi)伴隨大量白細(xì)胞浸潤(rùn)，且大多數(shù)白細(xì)胞為巨噬細(xì)胞；同一研究在誘導(dǎo)小鼠顱內(nèi)動(dòng)脈瘤模型的同時(shí)，將靜脈注射脂質(zhì)體包裹的二氯亞甲基二膦酸鹽(氯膦酸鹽脂質(zhì)體)消除巨噬細(xì)胞的小鼠與未注射消除巨噬細(xì)胞正常誘導(dǎo)的顱內(nèi)動(dòng)脈瘤小鼠模型進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，接受巨噬細(xì)胞消除治療的小鼠顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的發(fā)病率低于正常誘導(dǎo)小鼠。這個(gè)實(shí)驗(yàn)表明，巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的形成過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。Ikedo等[29]在實(shí)驗(yàn)中通過(guò)藥物抑制巨噬細(xì)胞的炎癥作用，進(jìn)而抑制顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的發(fā)展，而且該藥物是通過(guò)抑制NF-κB家族成員p65的磷酸化而抑制了NF-κB在巨噬細(xì)胞內(nèi)的激活。

3.2.2單核細(xì)胞趨化蛋白1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)的調(diào)節(jié) MCP-1是一種調(diào)節(jié)單核細(xì)胞遷移和浸潤(rùn)的趨化因子，NF-κB在細(xì)胞內(nèi)可以誘導(dǎo)MCP-1的產(chǎn)生。Lai等[30]對(duì)收集的108例顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患者的血清進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患者的MCP-1水平顯著高于正常對(duì)照者，表明顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的形成和發(fā)展可能與MCP-1的高表達(dá)有關(guān)。Liu等[31]通過(guò)構(gòu)建動(dòng)物顱內(nèi)動(dòng)脈瘤模型，發(fā)現(xiàn)NF-κB和MCP-1的表達(dá)在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤誘導(dǎo)后的1周即達(dá)峰值，表明NF-κB和MCP-1或許可以作為顱內(nèi)動(dòng)脈瘤早期檢測(cè)的指標(biāo)；另外，該實(shí)驗(yàn)還通過(guò)免疫組織化學(xué)染色法證實(shí)，MCP-1在血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的各個(gè)時(shí)期均持續(xù)表達(dá)，表明動(dòng)脈瘤壁可以持續(xù)產(chǎn)生趨化因子，從而加強(qiáng)炎癥反應(yīng)。在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤形成過(guò)程中，MCP-1對(duì)巨噬細(xì)胞發(fā)揮募集和黏附作用，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞通過(guò)新生的血管滋養(yǎng)管進(jìn)入血管壁；血管壁內(nèi)的巨噬細(xì)胞釋放TNF、IL-1β、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)等促炎因子，在這些細(xì)胞因子的協(xié)同作用下促進(jìn)了血管壁結(jié)構(gòu)的改變，導(dǎo)致顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的形成、發(fā)展甚至破裂[32-33]。這些研究結(jié)果表明，促炎因子MCP-1在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤發(fā)生、發(fā)展甚至破裂過(guò)程中發(fā)揮重要作用。

3.2.3MMP的破壞 MMP是一類(lèi)依賴(lài)于鋅離子和鈣離子的蛋白水解酶。Rojas等[34]對(duì)282例顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患者的血清進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患者血清MMP-9表達(dá)水平顯著高于正常人，且在已發(fā)生破裂的顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患者的血清中表現(xiàn)得更為突出，表明MMP-9在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的發(fā)展和破裂過(guò)程中可能發(fā)揮了關(guān)鍵作用。Cheng和Wang[35]用免疫組織化學(xué)法在20例顱內(nèi)動(dòng)脈瘤病理標(biāo)本中測(cè)得動(dòng)脈瘤壁MMP-2和NF-κB的表達(dá)水平均顯著高于正常顱內(nèi)動(dòng)脈者，且MMP-2與NF-κB信使RNA的表達(dá)在動(dòng)脈瘤壁組織中呈正相關(guān)。這些實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，MMP-2在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的病變過(guò)程中發(fā)揮了作用，且可能與NF-κB有一定的協(xié)同作用。在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤發(fā)展過(guò)程中，血管平滑肌細(xì)胞的表型逐漸由收縮型轉(zhuǎn)變?yōu)楹铣尚停@得增殖和遷移的能力，同時(shí)獲得調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的能力[36]。MMP可以降解細(xì)胞外基質(zhì)并參與炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)，通過(guò)破壞細(xì)胞基質(zhì)加速顱內(nèi)動(dòng)脈瘤血管壁的重構(gòu)，最終將導(dǎo)致動(dòng)脈瘤壁的穩(wěn)定性減弱[37]。

3.2.4前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)引起的炎癥瀑布反應(yīng) 炎癥反應(yīng)在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的形成過(guò)程中并不會(huì)在短時(shí)間內(nèi)像急性炎癥反應(yīng)那樣消退，它是一個(gè)長(zhǎng)期、持久的過(guò)程，發(fā)生在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤發(fā)生、發(fā)展和破裂的各個(gè)時(shí)期。在腦動(dòng)脈瘤的標(biāo)本檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)，環(huán)加氧酶2(cyclo-oxygenase-2，COX-2)在動(dòng)脈瘤壁中廣泛表達(dá)；通過(guò)構(gòu)建大鼠顱內(nèi)動(dòng)脈瘤模型發(fā)現(xiàn)，PGE2-EP2(E-series of prostaglandin receptors type 2)途徑和NF-κB可以放大炎癥反應(yīng)[38]。Fukuda和Aoki[39]闡述了顱內(nèi)動(dòng)脈瘤產(chǎn)生慢性炎癥的機(jī)制，首先，在血流動(dòng)力學(xué)的應(yīng)激作用下，血管內(nèi)皮細(xì)胞中的NF-κB被激活，誘導(dǎo)產(chǎn)生COX-2，而在COX-2的作用下PGE2被合成；然后，產(chǎn)生的PGE2通過(guò)作用于其受體EP2再次激活NF-κB，在血流動(dòng)力學(xué)的刺激下，形成了由COX-2-PGE2-NF-κB組成的正反饋環(huán)。在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的形成過(guò)程中，一旦血管壁受到血流動(dòng)力學(xué)的壓力驅(qū)動(dòng)，急性炎癥就會(huì)被放大并通過(guò)正反饋機(jī)制形成放大環(huán)而變成慢性炎癥。雖然炎癥反應(yīng)在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤疾病中的具體作用機(jī)制目前尚不明確，但人體標(biāo)本檢測(cè)和動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)均證明炎癥反應(yīng)在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤發(fā)生、發(fā)展甚至破裂過(guò)程中發(fā)揮重要作用。在各種調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的因素中，NF-κB可能是顱內(nèi)動(dòng)脈瘤形成和破裂機(jī)制中最重要的蛋白質(zhì)之一。

4 小 結(jié)

NF-κB基因的表達(dá)及其介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的非手術(shù)治療方式一直是研究的熱點(diǎn)，也是對(duì)目前顱內(nèi)動(dòng)脈瘤治療的迫切要求。如果能夠應(yīng)用基因靶向治療等方法使藥物到達(dá)動(dòng)脈瘤發(fā)生的血管壁，進(jìn)一步抑制顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的發(fā)展、穩(wěn)定瘤體，達(dá)到延緩或者防止動(dòng)脈瘤破裂的目的，對(duì)于顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的治療具有重要意義。而NF-κB介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)與顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的關(guān)系也將成為非手術(shù)治療顱內(nèi)動(dòng)脈瘤有潛力的靶點(diǎn)。