睡眠障礙相關(guān)認(rèn)知障礙機(jī)制研究進(jìn)展

胡裕潔，楊國帥，王淑玲，李娟，云天，孫榮道

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？卺t(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，?？?570100)

認(rèn)知障礙是指高級(jí)智力加工過程中出現(xiàn)的異常(包括學(xué)習(xí)、記憶和批判性思維)，認(rèn)知障礙可導(dǎo)致學(xué)習(xí)和記憶出現(xiàn)嚴(yán)重障礙及其他病理過程(失語癥、失認(rèn)癥或不當(dāng)行為等)[1]。睡眠覺醒是普遍存在于動(dòng)物和人類的生理狀態(tài)，良好的睡眠覺醒周期不僅有助機(jī)體消除疲勞、增強(qiáng)免疫功能，還對(duì)情緒調(diào)節(jié)、記憶加工等高級(jí)認(rèn)知具有不可替代的調(diào)控作用。評(píng)價(jià)認(rèn)知功能的指標(biāo)包括專注力、執(zhí)行功能、陳述性語言記憶、工作記憶、精神運(yùn)動(dòng)功能、視覺空間能力以及語言流暢性等，而睡眠障礙是認(rèn)知障礙的常見病因[2]，不同類型睡眠障礙相關(guān)認(rèn)知障礙的表現(xiàn)形式不一。流行病學(xué)調(diào)查表明，約有1/3的成年人遭受睡眠問題的困擾[3-4]。研究表明，睡眠障礙與認(rèn)知障礙關(guān)系密切[5-8]。輕度認(rèn)知障礙患者的睡眠障礙與記憶力及執(zhí)行功能的變化有關(guān)[9]。在輕度認(rèn)知障礙患者中亦發(fā)現(xiàn)了異常的睡眠結(jié)構(gòu)及睡眠腦電圖[10]。因此，研究睡眠與認(rèn)知之間存在的聯(lián)系，有助于識(shí)別有認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)的人群，同時(shí)開發(fā)新的療法并進(jìn)行有效的預(yù)防?，F(xiàn)就睡眠障礙相關(guān)認(rèn)知障礙機(jī)制的研究進(jìn)展予以綜述。

1 失眠與認(rèn)知障礙

失眠是臨床常見的睡眠障礙類型。根據(jù)2014年國際睡眠障礙性疾病分類方法將發(fā)作≥3次/周、持續(xù)≥3個(gè)月且無法用其他原因解釋的失眠定義為慢性失眠[4]。慢性失眠臨床表現(xiàn)多樣，包括入睡困難、睡眠潛伏期延長、睡眠中斷、早醒等，發(fā)病率為9%～12%[11]。長期隨訪發(fā)現(xiàn)，20歲及以上的年輕原發(fā)性失眠患者罹患癡呆的風(fēng)險(xiǎn)為正常對(duì)照者的2.14倍[7]，中老年失眠患者3年隨訪期內(nèi)發(fā)生癡呆的風(fēng)險(xiǎn)是正常對(duì)照者的2倍以上[12]，提示慢性失眠是各年齡階段罹患癡呆的高危因素。神經(jīng)影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，慢性失眠患者的海馬齒狀回萎縮、神經(jīng)元丟失[13]，大腦β淀粉樣蛋白(β-amyloid protein，Aβ)沉積增加[14]，表明慢性失眠患者的認(rèn)知功能降低存在相應(yīng)的病理學(xué)基礎(chǔ)。但慢性失眠相關(guān)認(rèn)知障礙的具體發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，可能與以下機(jī)制有關(guān)。

1.1Aβ清除率降低 Aβ是一種廣泛分布于人體各組織的代謝產(chǎn)物，主要分布于神經(jīng)元的突觸部位，可導(dǎo)致神經(jīng)變性和神經(jīng)過程變性。阿爾茨海默病相關(guān)蛋白(包括Aβ、α-突觸核蛋白和tau蛋白)存在于大腦細(xì)胞周圍的間隙中[15]。然而，慢性失眠會(huì)降低這些蛋白質(zhì)的清除率。近年來，已有大量證據(jù)支持腦內(nèi)Aβ的產(chǎn)生與睡眠-覺醒周期密切相關(guān)的假說，即清醒時(shí)細(xì)胞外水平高，睡眠時(shí)細(xì)胞外水平低。如有研究發(fā)現(xiàn)，腦脊液中Aβ水平的變化與睡眠密切相關(guān)，清醒時(shí)腦脊液中Aβ(Aβ40和Aβ42)水平升高，睡眠時(shí)Aβ水平降低，可通過延長慢波睡眠時(shí)間降低Aβ水平[16]。另有研究證明，Aβ可以通過多種清除系統(tǒng)從腦中清除，包括酶降解和細(xì)胞攝取、跨血腦屏障和血腦脊液屏障的轉(zhuǎn)運(yùn)、間質(zhì)液的大量流動(dòng)等，而腦脊液吸收進(jìn)入循環(huán)和淋巴系統(tǒng)；另外，衰老等因素與各種疾病和睡眠障礙有關(guān)，可影響相應(yīng)組織結(jié)構(gòu)的退化和功能障礙，導(dǎo)致Aβ清除能力降低[17]。因此，Aβ清除減少可能是失眠相關(guān)認(rèn)知障礙的機(jī)制。

1.2炎癥反應(yīng)因子增加 腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1β、IL-8、IL-12、IL-18 等炎癥反應(yīng)因子與睡眠的發(fā)生相關(guān)，而IL-4、IL-10、IL-13等則會(huì)影響慢波睡眠，甚至引起失眠相關(guān)認(rèn)知障礙[18]。開始睡眠時(shí)，TNF-α、IL-1β水平最高[19]，并可隨睡眠周期發(fā)生節(jié)律性變化。TNF-α 和 IL-1β是通過延長非快動(dòng)眼(non-rapid eye movement，NREM)睡眠影響睡眠，進(jìn)而產(chǎn)生相關(guān)認(rèn)知障礙。失眠時(shí)炎癥反應(yīng)因子的節(jié)律消失，相關(guān)炎癥反應(yīng)因子TNF-α、IL-1β、IL-8、IL-12及IL-18均增加，它們作用于局部神經(jīng)系統(tǒng)(如皮質(zhì))的神經(jīng)元，并具有改變神經(jīng)元電特性和受體活性的能力，影響神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)、突觸相關(guān)神經(jīng)突出蛋白的釋放以及突觸可塑性，進(jìn)而導(dǎo)致認(rèn)知障礙[20]。

1.3褪黑素系統(tǒng)功能降低 晝夜節(jié)律紊亂在慢性失眠、老化及認(rèn)知障礙等多種疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用[21-22]。晝夜節(jié)律是一種以接近晝夜24 h為周期的節(jié)律性活動(dòng)，即生物鐘。哺乳動(dòng)物生物鐘啟動(dòng)的關(guān)鍵元件位于下丘腦前端的視交叉上核(suprachiasmatic nucleus of hypothalamus，SCN)。在生物鐘震蕩環(huán)路中，無光照刺激時(shí)SCN區(qū)γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)和精氨酸升壓素神經(jīng)元對(duì)下丘腦室旁核產(chǎn)生抑制作用，刺激松果體分泌褪黑素，促進(jìn)睡眠；當(dāng)光照信息通過視網(wǎng)膜和視神經(jīng)傳遞到SCN并激活SCN時(shí)，GABA和精氨酸升壓素神經(jīng)元抑制松果體分泌褪黑素，維持覺醒狀態(tài)[23]。因此，可將褪黑素水平作為晝夜節(jié)律的評(píng)價(jià)指標(biāo)[24]。褪黑素是由哺乳動(dòng)物松果體產(chǎn)生的一種胺類激素，化學(xué)名稱為N-乙?；?5-甲氧基色胺，由5-羥色胺衍生而來。一方面，褪黑素的分泌受到SCN區(qū)生物鐘基因表達(dá)的調(diào)控，另一方面，褪黑素可以反饋性調(diào)節(jié)SCN區(qū)clock基因，引起晝夜節(jié)律互相轉(zhuǎn)換，維持正常的睡眠周期[25]。因此，褪黑素可能在維持晝夜節(jié)律中發(fā)揮重要作用。人體日間褪黑素分泌量極低，夜幕降臨后開始升高，午夜時(shí)達(dá)到峰值，隨后逐漸降低。夜間褪黑素水平的高低與睡眠質(zhì)量呈一定相關(guān)性，有研究表明，長期夜間暴露強(qiáng)光及睡眠剝奪者睡眠缺乏程度與體內(nèi)褪黑素降低水平平行[26]。隨著年齡的增長，SCN功能紊亂、松果體鈣化，褪黑素分泌量逐漸減少，35歲以后體內(nèi)褪黑素水平平均每10年降低10%～15%，老年睡眠障礙患者褪黑素水平僅為正常的1/10[27]。且臨床藥理研究證實(shí)，褪黑素可縮短失眠患者的入睡時(shí)間，延長睡眠時(shí)間，減少睡眠中斷，因此褪黑素已被歐盟、中國、美國等批準(zhǔn)用于失眠的治療[28]。關(guān)于褪黑素對(duì)認(rèn)知功能的作用目前還處于基礎(chǔ)研究階段。通過動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，褪黑素可改善睡眠剝奪認(rèn)知障礙大鼠模型[29]、唐氏綜合征轉(zhuǎn)基因大鼠模型[30]及圍絕經(jīng)期大鼠模型的認(rèn)知障礙[31]。近年有研究報(bào)道，清晨人體唾液褪黑素水平可能與工作記憶能力相關(guān)[32]。因此，褪黑素系統(tǒng)功能降低可能是失眠相關(guān)認(rèn)知障礙的另一潛在機(jī)制。

2 與呼吸相關(guān)的睡眠障礙與認(rèn)知障礙

與呼吸相關(guān)的睡眠障礙包括一系列疾病，在睡眠期間，由于上呼吸道部分或完全阻塞、呼吸驅(qū)動(dòng)力改變、胸壁運(yùn)動(dòng)異?；蚝粑」δ墚惓６霈F(xiàn)異常通氣[33]。其中最常見的為阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)，多發(fā)生于成人和兒童中，并導(dǎo)致嚴(yán)重的認(rèn)知和日間功能障礙，降低生活質(zhì)量。阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)患者整夜反復(fù)短暫停止呼吸，導(dǎo)致間歇性低氧血癥(血紅蛋白氧水平降低)和睡眠模式不完整。白天慢性過度困倦是睡眠相關(guān)呼吸障礙的常見癥狀，睡眠門診在主觀(問卷調(diào)查)和客觀(睡眠潛伏期測(cè)試)兩方面進(jìn)行評(píng)估。患者經(jīng)常報(bào)告情緒變化(包括易怒、疲勞、抑郁和焦慮)，在未經(jīng)治療的OSA患者中，從注意力和警覺到記憶和執(zhí)行功能以及更復(fù)雜的任務(wù)(如模擬駕駛)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了廣泛的認(rèn)知缺陷，這些變化反映在患者報(bào)告的注意力難以集中、健忘增加、無法做出決定以及在駕駛汽車時(shí)睡著[34]。這些認(rèn)知變化也會(huì)對(duì)日常功能產(chǎn)生顯著影響。

2.1睡眠片段化 OSA對(duì)睡眠階段的影響需特別注意，因?yàn)槊總€(gè)睡眠階段均伴隨著神經(jīng)生理學(xué)的變化，與促進(jìn)重要的功能性學(xué)習(xí)和記憶過程有關(guān)[35]。在OSA患者中，N2期NREM睡眠的比例增加，而N1期、N3期和快速動(dòng)眼(rapid eye movement，REM)睡眠的比例降低[36]。此外，臨床研究表明，OSA患者夜間睡眠紡錘體的時(shí)空演變受到干擾[37-38]。另外，在睡眠維持性失眠癥患者中也發(fā)現(xiàn)紡錘體總密度降低[39]，可能與睡眠碎片有關(guān)。有學(xué)者對(duì)NREM的慢波睡眠進(jìn)行抽象定義，提出睡眠有助于將知識(shí)整合成現(xiàn)有的圖式[40-42]。另一方面，REM睡眠有利于需要分解現(xiàn)有模式的創(chuàng)造力。因此，在OSA中這兩個(gè)睡眠階段減少或片段化，很可能是導(dǎo)致記憶障礙的原因。

2.2慢性夜間間歇性缺氧 氧化應(yīng)激是一種由多種外源或內(nèi)源刺激(或應(yīng)激)引起的促氧化/抗氧化失衡狀態(tài)。這可能是由活性氧類(reactive oxygen species，ROS)和活性氮的過量生成或抗氧化能力降低引起。近年的研究表明，OSAS缺氧/復(fù)氧過程的復(fù)發(fā)，導(dǎo)致機(jī)體抗氧化防御系統(tǒng)與氧化劑系統(tǒng)的失衡，進(jìn)而導(dǎo)致氧化應(yīng)激的活化，加速過氧化損傷和炎癥反應(yīng)[33]。OSAS患者在睡眠中反復(fù)出現(xiàn)氣道阻塞和塌陷，導(dǎo)致夜間慢性間歇性缺氧、線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能紊亂，使還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶過度激活，抗氧化能力降低，引發(fā)ROS過多產(chǎn)生；由于大腦皮質(zhì)和海馬易受氧化應(yīng)激，脂質(zhì)、DNA過氧化和炎癥反應(yīng)等損傷，這些變化均可介導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡和壞死，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)改變[43-45]。因此，OSAS患者認(rèn)知障礙的機(jī)制可能是：慢性夜間間歇性缺氧等危險(xiǎn)因素，促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥、內(nèi)皮功能障礙和氧化應(yīng)激，從而引起大腦皮質(zhì)、腦干或其他腦區(qū)功能障礙，最終導(dǎo)致神經(jīng)認(rèn)知障礙。

3 下肢不寧綜合征與認(rèn)知障礙

下肢不寧綜合征(restless legs syndrome，RLS)是一種特殊的感覺運(yùn)動(dòng)型睡眠障礙，主要表現(xiàn)為與夜間及姿勢(shì)(以坐位及躺位為主)相關(guān)的難以描述的異常感覺，靜止時(shí)出現(xiàn)，活動(dòng)后減輕或消失，可伴隨夜間周期性肢體動(dòng)作[46]?；谏鐓^(qū)的前瞻性研究顯示，RLS與認(rèn)知障礙之間存在聯(lián)系[47]。RLS患者腿部的不適癥狀多在深夜出現(xiàn)或達(dá)到高峰，活動(dòng)后減輕或緩解，這一特點(diǎn)嚴(yán)重干擾患者的睡眠，影響患者的睡眠質(zhì)量。睡眠障礙和認(rèn)知障礙的發(fā)病有密切聯(lián)系，睡眠障礙可導(dǎo)致相關(guān)認(rèn)知障礙，因此夜間的腿部癥狀干擾睡眠、影響睡眠質(zhì)量所導(dǎo)致的長期睡眠剝奪可能是RLS引起認(rèn)知障礙的重要原因，但具體機(jī)制目前仍不明確。

3.1多巴胺功能障礙 RLS患者晚上認(rèn)知能力差可能是由多巴胺能功能障礙所致。有研究表明，紋狀體外皮質(zhì)的早期注意過程可以由額葉皮質(zhì)自上而下調(diào)節(jié)[48]。由于紋狀體多巴胺通過不同的皮質(zhì)-基底神經(jīng)節(jié)回路調(diào)節(jié)額葉活動(dòng)[49]，因此多巴胺可能間接影響早期注意調(diào)節(jié)。此外，紋狀體多巴胺可能通過與視覺皮質(zhì)的連接直接影響視覺處理[50]。另外，多巴胺還參與調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律[51]。多巴胺的雙峰變化特征是早晨出現(xiàn)峰值，晚上出現(xiàn)最低點(diǎn)，考慮到RLS患者在腦脊液多巴胺能測(cè)量中顯示出更大的晝夜變化，多巴胺相關(guān)晝夜節(jié)律的這種異常很可能對(duì)電位選擇過程產(chǎn)生影響[52]。已有報(bào)道顯示，RLS患者中D2受體結(jié)合減少[53]，而D2受體阻斷可引起乙酰膽堿流出[54]；且有研究表明，D2受體減少或阻斷也在注意系統(tǒng)中起重要作用，可能由于D2受體在黑暗期(夜間)的靈敏度更高[51]，故患者D2受體結(jié)合減少可能在夜間更強(qiáng)烈的影響膽堿能系統(tǒng)，導(dǎo)致出現(xiàn)注意缺陷。這可能是由膽堿能和多巴胺能系統(tǒng)的密切作用產(chǎn)生。此外，Choi等[55]報(bào)道RLS患者的前后區(qū)間相互作用，這可能是由灰質(zhì)改變[56]和多巴胺能功能障礙[57]引起。這種區(qū)域間相互作用的干擾可能解釋了紋狀體外視覺皮質(zhì)觀察到的激活差異以及由此導(dǎo)致的注意選擇過程的缺陷。因此，多巴胺功能障礙可能是RLS所致認(rèn)知障礙的潛在機(jī)制。

3.2丘腦GABA系統(tǒng)的紊亂 丘腦處理感官、運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知信息，并對(duì)認(rèn)知過程(包括認(rèn)知控制)起作用[58-60]。許多研究一致發(fā)現(xiàn)了在RLS中存在丘腦異常[61-63]。在RLS中，與皮質(zhì)區(qū)域連接的丘腦功能降低被認(rèn)為與工作記憶等認(rèn)知功能降低有關(guān)，且RLS患者反復(fù)被證實(shí)有興奮性丘腦過度活動(dòng)，這一點(diǎn)已被血氧水平依賴功能磁共振成像反應(yīng)、灰質(zhì)密度增加或高能量代謝活性證實(shí)[64-66]。鑒于深部腦刺激治療難治性癲癇患者的實(shí)驗(yàn)性丘腦電刺激已被證明可導(dǎo)致執(zhí)行控制任務(wù)中更多的錯(cuò)誤[67]，RLS中觀察到的執(zhí)行控制缺陷可能與丘腦過度活動(dòng)有關(guān)。有證據(jù)表明，GABA系統(tǒng)可能在RLS中起關(guān)鍵作用，盡管在RLS患者中沒有發(fā)現(xiàn)丘腦GABA的絕對(duì)差異，但丘腦GABA水平似乎與RLS感覺運(yùn)動(dòng)癥狀的嚴(yán)重程度有關(guān)[62]。此外，有學(xué)者提出，丘腦GABA通過調(diào)節(jié)丘腦皮質(zhì)通訊發(fā)揮作用[68]。丘腦GABA通過丘腦與皮質(zhì)不同部位的多種聯(lián)系，不僅對(duì)感覺運(yùn)動(dòng)功能起作用[69]，而且對(duì)包括執(zhí)行功能和工作記憶在內(nèi)的各種認(rèn)知功能起作用[68,70]。因此，丘腦GABA系統(tǒng)似乎與RLS的執(zhí)行功能有關(guān)。

4 小 結(jié)

睡眠障礙可導(dǎo)致認(rèn)知障礙，同時(shí)睡眠障礙也可以表現(xiàn)為認(rèn)知障礙的伴隨癥狀。睡眠質(zhì)量降低可進(jìn)一步加重認(rèn)知障礙，通過研究多種睡眠障礙與認(rèn)知障礙的關(guān)系及其可能的機(jī)制，有助于盡早發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能降低的風(fēng)險(xiǎn)，并為開發(fā)神經(jīng)保護(hù)劑及盡早采取干預(yù)措施提供思路，以降低睡眠障礙導(dǎo)致認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)。因此，在面對(duì)睡眠障礙患者時(shí)，應(yīng)系統(tǒng)地評(píng)估性質(zhì)、嚴(yán)重程度和類型，以早期診斷、干預(yù)以及預(yù)防認(rèn)知障礙的發(fā)生，從而提高患者的生活質(zhì)量，減輕社會(huì)負(fù)擔(dān)。