心房顫動的藥物復(fù)律治療進展

李佼彥，洪思婷，梁兆光

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，哈爾濱 150001)

心房顫動(房顫)是臨床常見的心律失常，隨著人口老齡化，其發(fā)病率和死亡率逐年增加，導(dǎo)致國家經(jīng)濟負擔(dān)加重，并影響患者生存質(zhì)量。截至2016年，全球房顫患者已超過3 350萬，人群發(fā)病率為2.5%～3.5%[1]。房顫的主要危害包括腦卒中、血栓栓塞、心肌梗死、心力衰竭、認知功能下降、癡呆、腎功能損傷等[2]。目前治療主要包括室率控制、節(jié)律控制及抗凝治療。節(jié)律控制可以改善左心室功能、降低血栓栓塞風(fēng)險、減少抗凝藥物使用、改善血流動力學(xué)、改善患者癥狀，以提高患者生活質(zhì)量。

前瞻性臨床試驗(PIAF、STAF、AFFIRM、RACE等)認為，節(jié)律控制和室率控制與主要心血管事件和患者死亡率之間的差別不明顯[3]，但未能排除多種混雜因素的影響，故此類試驗并不能真正代表維持竇性心律的潛在有益影響[4]。房顫早期進行節(jié)律控制有利于延緩房顫進展， 減少房顫相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生[5]。節(jié)律控制可作為初發(fā)房顫、陣發(fā)性房顫、室率控制失敗或不能耐受房顫癥狀年輕患者治療的首選[6-7]。節(jié)律控制包括藥物復(fù)律、電復(fù)律和射頻消融治療。目前，復(fù)律藥物的種類較多，現(xiàn)就不同抗心律失常藥物在房顫復(fù)律中作用的研究進展予以綜述。

1 Ⅰa類抗心律失常藥物

可用于房顫復(fù)律的Ⅰa類抗心律失常藥物通過抑制鈉離子內(nèi)向電流(INa)，延長動作電位及有效不應(yīng)期而發(fā)揮作用，主要包括奎尼丁(quinidine)、普魯卡因胺(procainamide)和丙吡胺(disopyramide)?？岫∈且环N較早發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用的抗心律失常藥物，最初從金雞納樹皮中提取出，可用于治療房性心律失常。1989年，心律失常抑制試驗指出，奎尼丁可增加器質(zhì)性心臟病患者的死亡率，故現(xiàn)已不再使用[8]。與安慰劑相比，普魯卡因胺僅具有較小的復(fù)律作用，且不能提高使用普魯卡因胺復(fù)律失敗后應(yīng)用電復(fù)律的成功率，故較少用于房顫復(fù)律；丙吡胺具有抗膽堿作用，對終止夜間房顫有效，但其復(fù)律成功率尚不確定，與普羅帕酮相比，不良反應(yīng)較多[9]。因此，以上三種抗心律失常藥物現(xiàn)已較少使用。

2 Ⅰc類抗心律失常藥物

目前常用Ⅰc類抗心律失常藥物主要有氟卡尼(flecainide)、普羅帕酮(propafenone)和吡西卡尼(pilsicainide)，它們可選擇性阻滯INa、抑制鉀離子通道的開放,特別是延遲整流鉀電流的快速成分(IKr)，從而延長心肌的動作電位時程，減慢心肌傳導(dǎo)、降低自律性[8]。

2.1氟卡尼 1972年，氟卡尼首次合成，并作為 Ⅰ c類抗心律失常藥物用于房顫復(fù)律的一線治療，轉(zhuǎn)復(fù)成功率為67%～92%[8]。Martínez-Marcos等[10]發(fā)現(xiàn)，與胺碘酮(64%)和普羅帕酮(72%)相比，靜脈注射氟卡尼(90%)的轉(zhuǎn)復(fù)成功率更高。Reisinger等[11]研究發(fā)現(xiàn)，氟卡尼與伊布利特轉(zhuǎn)復(fù)成功率相近，但高于索他洛爾和普魯卡因胺。而Markey等[12]的Meta分析顯示，對于急性房顫(持續(xù)時間<2 h)復(fù)律，氟卡尼療效優(yōu)于普羅帕酮、胺碘酮、普魯卡因胺、伊布利特和索他洛爾。對于無器質(zhì)性心臟病房顫患者，氟卡尼的不良反應(yīng)與其他抗心律失常藥物相當(dāng)。但心律失常抑制試驗研究結(jié)果顯示，由于氟卡尼存在高致心律失常風(fēng)險及負性肌力作用，目前不推薦用于合并結(jié)構(gòu)性心臟病和冠心病房顫患者的復(fù)律治療[8]。氟卡尼口服及靜脈注射均可復(fù)律房顫，且成功率相當(dāng)，靜脈注射劑量為1.5～2 mg/kg，持續(xù)滴注10～30 min，起效時間為1 h；口服劑量為300 mg，起效時間為3 h，故氟卡尼可作為患者居家服用藥物。靜脈注射氟卡尼并不增加房顫電復(fù)律成功率，而口服氟卡尼可減少電復(fù)律后房顫早期復(fù)發(fā)[13]。此外，由于氟卡尼可能加快房室傳導(dǎo)，因此建議復(fù)律前30 min給予β受體阻滯劑[2]。

2.2普羅帕酮 與氟卡尼類似，普羅帕酮亦建議用于無器質(zhì)性心臟病患者的房顫復(fù)律[2]，不適用于左心功能不全患者，用于心力衰竭和缺血性心肌病患者時，應(yīng)進行心電監(jiān)測，轉(zhuǎn)復(fù)成功率為41%～91%，療效低于胺碘酮，致心律失常風(fēng)險與氟卡尼類似[12]。但有研究表明，普羅帕酮可有效預(yù)防房顫復(fù)發(fā)[14]。普羅帕酮靜脈注射劑量為1.5～2 mg/kg，持續(xù)滴注10～30 min，起效時間為0.5～2 h；口服劑量為450～600 mg，起效時間為2～6 h。Boriani等[15]研究發(fā)現(xiàn)，口服氟卡尼與口服普羅帕酮轉(zhuǎn)復(fù)成功率相似，亦可作為“口袋藥”使用。

2.3吡西卡尼 與其他Ⅰc類抗心律失常藥物不同，吡西卡尼具有“肺靜脈隔離作用”，它不僅能延長心房的有效不應(yīng)期、減慢房內(nèi)傳導(dǎo)，還可阻斷左心房與肺靜脈間的電活動，從而發(fā)揮獨特的復(fù)律作用。目前，我國對吡西卡尼的研究仍處于臨床研究階段，缺乏有關(guān)安全性和有效性的相關(guān)評估資料；日本現(xiàn)有研究顯示，吡西卡尼復(fù)律成功率為45%～73%，療效高于丙吡胺[16]。吡西卡尼的常見不良反應(yīng)為心動過緩、頭暈、皮疹、惡心，但發(fā)生率低，其不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑組及丙吡胺組無明顯差異[17]。吡西卡尼禁用于充血性心力衰竭、高度竇房傳導(dǎo)阻滯及房室傳導(dǎo)阻滯，口服劑量為150 mg，起效時間30 min；靜脈注射劑量為50 mg，起效時間5 min[16]。目前暫無吡西卡尼與胺碘酮復(fù)律療效比較。

3 Ⅲ類抗心律失常藥物

3.1胺碘酮(amiodarone) 胺碘酮是以抗心律失常作用為主的多離子通道阻滯劑，兼有Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ類抗心律失常作用，通過阻斷INa、L型鈣通道(ICa-L)、IKr降低自律細胞的自律性與傳導(dǎo)性，可明顯延長心肌細胞的有效不應(yīng)期和動作電位時程[18]。胺碘酮復(fù)律作用優(yōu)于安慰劑，轉(zhuǎn)復(fù)成功率為35%～90%，但胺碘酮復(fù)律房顫的作用并不優(yōu)于多非利特、氟卡尼或普羅帕酮[2]。多中心試驗顯示，胺碘酮可作為合并器質(zhì)性心臟病、心力衰竭、缺血型心肌病房顫患者的復(fù)律首選藥物。胺碘酮使用方法：150 mg胺碘酮10 min內(nèi)緩慢靜脈注射，隨后以1 mg/min靜脈滴注6 h后，調(diào)整以0.5 mg/min靜脈滴注，藥物起效時間15 min。與Ⅰ類抗心律失常藥物相比，胺碘酮的不良反應(yīng)較少[9]。電復(fù)律前靜脈給予胺碘酮可提高電復(fù)律成功率，減少電復(fù)律次數(shù)，并可減少復(fù)律后房顫復(fù)發(fā)，有助于竇律的維持。胺碘酮配合電復(fù)律為房顫復(fù)律的Ⅰa類推薦、證據(jù)水平B[19]。

3.2決奈達隆(dronedarone) 決奈達隆是無碘結(jié)構(gòu)的胺碘酮類似物，亦為多離子通道抑制劑，與胺碘酮的電生理作用相似，能夠減少INa、ICa-L、T型鈣通道，抑制延遲整流鉀電流、起搏電流以及β受體，延長動作電位時程，減慢房室傳導(dǎo)及竇性心律，且同等劑量下的效應(yīng)高于胺碘酮，但決奈達隆可增加永久性房顫、近期失代償性心力衰竭患者的心血管病死亡率和住院風(fēng)險[20]，因此不可用于房顫患者的復(fù)律治療，僅用于不伴心力衰竭房顫患者的節(jié)律控制治療，若房顫復(fù)發(fā)，應(yīng)考慮停藥。雖然決奈達隆摒除了胺碘酮的碘相關(guān)不良反應(yīng)，但可能導(dǎo)致嚴(yán)重肝損傷，故應(yīng)定期監(jiān)測口服決奈達隆患者的肝酶，尤其是服藥數(shù)周內(nèi)[21]。

3.3伊布利特(ibutilide) 1995年，美國食品藥品管理局批準(zhǔn)伊布利特作為Ⅲ類抗心律失常藥物使用；2007年11月，伊布利特被批準(zhǔn)在中國上市，對持續(xù)時間<90 d房顫患者的療效較好，且復(fù)律迅速。與其他Ⅲ類抗心律失常藥物的電生理作用不同，伊布利特抑制IKr的同時，還可增加平臺期INa、ICa-L，延長平臺期，從而延長有效不應(yīng)期和動作電位時程[22]。伊布利特復(fù)律心房撲動成功率高于房顫[23]，由于口服伊布利特的生物利用率很低，故臨床采用靜脈注射給藥方式復(fù)律房顫，其使用方法為1 mg靜脈注射10 min，未復(fù)律時，可重復(fù)給藥一次，起效時間為30～60 min，平均復(fù)律時間<30 min[7]。

由于伊布利特可增加平臺期Ca2+內(nèi)流，引起心室肌復(fù)極離散度增加、延長QT間期，可能導(dǎo)致尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速(torsade de points，TdP)，故應(yīng)避免用于低鉀血癥、QT間期延長、嚴(yán)重左心衰患者，故用藥過程中以及用藥后4 h內(nèi)需進行心電監(jiān)測[2]。預(yù)防性應(yīng)用硫酸鎂可減少伊布利特相關(guān)按心率校正的QT間期延長、減少心室肌復(fù)極離散度，使轉(zhuǎn)復(fù)率增加19%，并降低TdP發(fā)生率[23]。此外，電復(fù)律前靜脈應(yīng)用伊布利特可提高轉(zhuǎn)復(fù)成功率，并能減少電復(fù)律后房顫復(fù)發(fā)，有利于維持竇性心律[23]。

3.4多非利特(dofetilide) 多非利特是一種單通道阻滯劑，結(jié)構(gòu)上類似于索他洛爾，僅選擇性阻斷IKr通道，其電生理作用與濃度相關(guān)，可增加動作電位持續(xù)時間，延長心肌有效不應(yīng)期，但對相對不應(yīng)期無影響；與對心室肌有效不應(yīng)期的影響相比，對心房肌有效不應(yīng)期的影響較大，但不影響傳導(dǎo)速度，且無負性肌力作用；可有效終止折返性心律失常，但需根據(jù)肌酐清除率等指標(biāo)調(diào)整用藥劑量。Bianconi等[24]研究表明，多非利特靜脈給藥的房顫轉(zhuǎn)復(fù)成功率高于胺碘酮。Singh等[25]研究表明，口服多非利特的房顫轉(zhuǎn)復(fù)成功率高于氟卡尼、索他洛爾、普魯卡因胺、胺碘酮。口服多非利特每次500 μg，每日兩次的房顫復(fù)律成功率為29.9%，起效時間為30 h；多非利特8 μg/kg靜脈滴注的復(fù)律成功率為31%～64%，起效時間為20～50 min[26]。

多非利特對心臟傳導(dǎo)功能無影響，與安慰劑組相比，房室傳導(dǎo)阻滯、束支阻滯等不良反應(yīng)發(fā)生率均無明顯差異。因多非利特不影響基礎(chǔ)心率，故可作為基礎(chǔ)心率過緩房顫患者復(fù)律的首選。關(guān)于多非利特心律失常和病死率的丹麥調(diào)查顯示，多非利特對房顫伴心力衰竭患者的病死率無影響，且不具備負性肌力作用，可用于心力衰竭及心肌梗死患者的復(fù)律治療[27]。Krahn等[28]的研究表明，靜脈注射多非利特用于預(yù)激綜合征伴房顫的治療有效且安全。多非利特的主要不良反應(yīng)為TdP，靜脈注射時，TdP的發(fā)生率為3%，口服給藥時，TdP的發(fā)生率為1%，故不建議院外口服治療[29]。目前多非利特尚未在我國上市。

3.5維納卡蘭(vernakalant) 維納卡蘭是具有心房選擇性的新型Ⅲ類抗心律失常藥物，可特異性阻斷心房INa，并可阻斷瞬時外向鉀電流、IKr，抑制心房復(fù)極，從而延長心房肌的有效不應(yīng)期，因此維納卡蘭對心室肌復(fù)極影響較小，發(fā)生TdP等室性心律失常的風(fēng)險相對較低。目前，維納卡蘭尚未獲得美國食品藥品管理局批準(zhǔn)，也未在我國上市。2016年，歐洲心臟病學(xué)會房顫指南推薦將維納卡蘭用于伴輕度心功能不全、冠心病、左心室肥厚房顫患者的復(fù)律(Ⅱb類)[2]。Roy等[30]的Ⅲ期臨床試驗顯示，維納卡蘭用于持續(xù)時間<45 d房顫轉(zhuǎn)復(fù)的成功率為47%～51.7%，平均復(fù)律時間8～14 min。對于房顫持續(xù)時間<48 h患者，維納卡蘭療效優(yōu)于氟卡尼，且復(fù)律時間較氟卡尼明顯縮短，男性患者中的療效差異尤為明顯。比較靜脈注射維納卡蘭與胺碘酮有效性的AVRO試驗研究顯示，維納卡蘭轉(zhuǎn)復(fù)新發(fā)房顫(<3 d)的療效優(yōu)于胺碘酮[31]。另有研究顯示，維納卡蘭療效高于安慰劑，但不優(yōu)于胺碘酮、伊布利特，三者不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)[32]。維納卡蘭靜脈注射劑量為3 mg/kg，10 min緩慢靜脈注射；若未復(fù)律，15 min后以2 mg/kg劑量，緩慢靜脈注射(10 min)，起效時間為10～14 min。維納卡蘭對陣發(fā)性房顫療效好，且復(fù)律時間短，但對長期持續(xù)性房顫或心房撲動可能無效，其相關(guān)的藥物不良反應(yīng)主要有味覺異常、低血壓、心動過緩等，多為一過性，目前尚無維納卡蘭所致TdP的報道[33]。合并急性冠狀動脈綜合征、嚴(yán)重心力衰竭、QT間期延長患者應(yīng)慎用維納卡蘭[34]。

3.6尼非卡蘭(nifekalant) 尼非卡蘭于1999年在日本上市，2014年于我國上市。其是一種單通道阻滯劑，低濃度時僅阻滯IKr，高濃度時可阻滯瞬時外向鉀電流和內(nèi)向整流鉀電流，延長心肌細胞的動作電位時程和有效不應(yīng)期。尼非卡蘭不阻斷鈉離子和鈣離子通道，對心肌細胞傳導(dǎo)速度及心肌收縮力無明顯影響，較少引起心動過緩和低血壓。國外兩項研究顯示，單次負荷劑量尼非卡蘭轉(zhuǎn)復(fù)心房撲動的成功率為77.4%(24/31)、89.4%(34/38)[35]。國內(nèi)小樣本研究顯示，尼非卡蘭轉(zhuǎn)復(fù)房顫成功率為75%(15/20)[36]，并可降低房顫的除顫閾值，提高除顫療效[37]。尼非卡蘭以0.3 mg/kg劑量靜脈注射5 min，隨后以0.4 mg/(kg·h)的速度維持靜脈輸注，起效時間<10 min，最常見的不良反應(yīng)為TdP，用藥過程中應(yīng)行心電監(jiān)測至停藥后3 h。尼非卡蘭復(fù)律快速有效，是研究的熱點藥物，但目前臨床應(yīng)用的樣本量較少，尚未與胺碘酮等藥物有效性與安全性進行對比。

3.7索他洛爾(sotalol) 索他洛爾是一種沒有內(nèi)在擬交感活性的非選擇性β受體阻滯劑，它可以通過延長動作電位時程發(fā)揮抗心律失常作用[38]。但Reisinger等[39]研究表明，索他洛爾對于房顫復(fù)律療效不佳(低于氟卡尼及伊布利特)，且TdP等不良反應(yīng)的發(fā)生率較高。

4 復(fù)律藥物的聯(lián)合應(yīng)用

抗心律失常藥物的聯(lián)合應(yīng)用可能提高復(fù)律成功率，并減少不良反應(yīng)。伊布利特聯(lián)合胺碘酮能提高復(fù)律的安全性和有效性[40]，兩者在一定程度上相互促進，可提高房顫的轉(zhuǎn)復(fù)成功率，同時胺碘酮的抗β腎上腺素作用可降低伊布利特不良反應(yīng)發(fā)生率[41]。雷諾嗪聯(lián)合胺碘酮可提高房顫的復(fù)律成功率，縮短起效時間，雷諾嗪可減少心室肌跨壁復(fù)極離散度，減少胺碘酮不良反應(yīng)發(fā)生[42]。此外，雷諾嗪聯(lián)合低劑量決奈達隆亦可降低房顫負荷，聯(lián)合用藥可有效抑制INa、延遲整流鉀電流，同時決奈達隆與雷諾嗪聯(lián)合還可促進細胞膜的進一步超極化，提高房顫的轉(zhuǎn)復(fù)成功率，有效抑制舒張期細胞內(nèi)Ca2+的增加，減少不良反應(yīng)發(fā)生[43]。

5 小 結(jié)

目前有效的房顫復(fù)律藥物較多。與胺碘酮相比，氟卡尼、伊布利特、多非利特、維納卡蘭的復(fù)律成功率高于胺碘酮；普羅帕酮復(fù)律成功率低于胺碘酮；吡西卡尼、尼非卡蘭雖轉(zhuǎn)復(fù)成功率較高，但尚無與胺碘酮對比數(shù)據(jù)。其中，吡西卡尼、多非利特和維納卡蘭國內(nèi)尚未上市使用。2016年歐洲心臟病學(xué)會指南推薦氟卡尼、普羅帕酮、胺碘酮、伊布利特和維納卡蘭用于房顫轉(zhuǎn)復(fù)的治療[2]。臨床選擇房顫復(fù)律藥物時，應(yīng)結(jié)合患者的基礎(chǔ)疾病、藥物安全性等因素進行綜合判斷。氟卡尼、普羅帕酮、伊布利特可作為無器質(zhì)性心臟病房顫患者復(fù)律的首選；對于輕度心衰及缺血性心臟病患者，可使用維納卡蘭、伊布利特復(fù)律房顫；有器質(zhì)性心臟病患者首選胺碘酮復(fù)律。吡西卡尼、多非利特、尼非卡蘭在房顫復(fù)律中的應(yīng)用還需進一步探究，抗心律失常藥物的聯(lián)合應(yīng)用是房顫復(fù)律藥物治療的研究方向。