HIV/HCV合并感染患者抗反轉錄病毒治療后免疫重建研究

肖巧，肖寒

(遵義醫(yī)科大學第五附屬(珠海)醫(yī)院感染科，廣東 珠海 519100)

獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immune deficiency syndrome，AIDS)和丙型病毒性肝炎是我國常見的傳染性疾病，分別通過人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)和丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)傳播。HIV和HCV均為單鏈RNA病毒，兩者有相似的傳播途徑，均可以通過性、靜脈注射及母嬰傳播。因此，臨床很容易發(fā)生HIV與HCV合并感染。截至2014年底，全球約有8 000 萬丙型病毒性肝炎患者，其中約1 000萬丙型病毒性肝炎患者合并AIDS[1]。而在中國，每100萬HIV感染者中有30%～35%合并HCV感染[2]?；颊呓?jīng)過高效抗反轉錄病毒療法(highly active antiretroviral therapy，HAART)可以成功抑制AIDS患者病毒血癥，延緩疾病的進展，使得CD4+T淋巴細胞(簡稱CD4細胞)計數(shù)逐步恢復，CD8+T淋巴細胞(簡稱CD8細胞)計數(shù)逐漸降低。目前，國內關于HIV/HCV合并感染者HAART治療前后CD4細胞計數(shù)、CD8細胞計數(shù)、CD4/CD8比值變化以及三者之間關系的研究較少。本研究旨在探討三者在HAART治療前后的相關性，以為準確評估HIV/HCV合并感染者免疫功能尋找新指標，同時了解在HAART治療過程中HIV/HCV合并感染患者病毒載量(viral load，VL)與CD4細胞計數(shù)的關系。

1 資料與方法

1.1一般資料 從2008年1月至2014年12月在珠海市疾病防治控制中心確診的AIDS合并丙型病毒性肝炎患者中篩選出性別和年齡相近、CD4細胞計數(shù)<500個/μL的HIV/HCV合并感染的患者67例，其中男59例，女8例，年齡25～60歲，平均(37±6)歲；傳播途徑：通過靜脈注射傳播58例，通過性傳播9例。丙型病毒性肝炎患者的診斷符合丙型病毒性肝炎診斷標準(WS213-2008)[3]。

1.2治療方法及觀察指標 所有HIV/HCV合并感染患者均采用HAART(拉米夫定/替諾福韋+齊多夫定+依非韋侖/奈韋拉)治療1年，且HIV/HCV合并感染者未進行干擾素+利巴韋林、索菲布韋+利巴韋林等抗丙型病毒性肝炎治療。免疫重建指治療過程中CD4細胞計數(shù)>500個/μL或CD4/CD8比值>1。

以患者治療0 d的CD4細胞計數(shù)(個/μL)、CD8細胞計數(shù)(個/μL)、CD4/CD8比值為基線，觀察治療0、6、12個月后患者的免疫學指標：CD4細胞計數(shù)(個/μL)、CD8細胞計數(shù)(個/μL)、CD4/CD8比值及VL。

1.3統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)處理，計量資料不服從正態(tài)分布用中位數(shù)(四分位間距)[M(P25，P75)]表示，多個相關樣本比較采用FridemanM檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1免疫重建

2.1.1HAART治療前后CD4細胞計數(shù)變化 HIV/HCV合并感染患者基線CD4細胞計數(shù)為135(62，207)個/μL，在HAART治療前CD4細胞計數(shù)值明顯低于正常值500～1 600個/μL。HIV/HCV合并感染患者在經(jīng)過長達12個月的HAART治療時間內，CD4細胞計數(shù)逐月增加，其中HIV/HCV合并感染患者在HAART治療6個月后CD4細胞計數(shù)增加幅度最大。不同時點間CD4細胞計數(shù)比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 HIV/HCV合并感染患者抗病毒治療前后CD4細胞計數(shù)、CD8細胞計數(shù)、CD4/CD8比值的比較 [n=67,M(P25，P75)]

HIV：人類免疫缺陷病毒；HCV：丙型肝炎病毒

2.1.2HAART治療前后CD8細胞計數(shù)變化 HIV/HCV合并感染患者基線CD8細胞計數(shù)為880(497，1238)個/μL，在正常CD8細胞計數(shù)范圍內。在HAART治療的12個月時間內，HIV/HCV合并感染患者CD8細胞計數(shù)呈逐漸上升趨勢，其中在HAART治療6個月時CD8細胞計數(shù)達到最高值。不同時點間CD8細胞計數(shù)比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

2.1.3HAART治療前后CD4/CD8比值變化 HIV/HCV合并感染者基線CD4/CD8比值為0.132(0.065，0.218)，比值小于1。在經(jīng)過HAART治療12個月時間內，CD4/CD8比值逐月升高，且在HAART治療6個月后比值增長幅度最快。不同時點間CD4/CD8比值比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.1.4HAART治療1年后CD4/CD8比值恢復程度

在1年的HAART治療時間內，HIV/HCV合并感染患者CD4細胞計數(shù)及CD4/CD8比值逐漸升高，且約20.9%(14/67)的患者CD4細胞計數(shù)值>500個/μL，但只有約6.0%(4/67)的患者CD4/CD8比值>1。

2.2VL變化 HIV/HCV合并感染患者在治療各時點間血漿VL均呈不同程度下降，其中0個月(4.91±0.74)拷貝/mL、6個月(2.31±0.57)拷貝/mL、12個月(2.13±0.81)拷貝/mL，且在12個月末下降值較0個月低2.81拷貝/mL，不同時點間比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2=7.065，P=0.023)。

2.3不良反應發(fā)生情況 在治療過程中，59例患者出現(xiàn)了不良反應，發(fā)生率為88.1%(59/67)，其中40例出現(xiàn)惡心、嘔吐等消化系統(tǒng)癥狀，11例出現(xiàn)手足脹痛、麻木等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，另外還包括肝功能損害3例、骨髓抑制4例、腎結石1例。

3 討 論

自我國第一例AIDS確診以來，其患病人數(shù)逐年增加，但隨著HAART方案的實行，我國AIDS患病人數(shù)呈緩慢下降趨勢。HCV是我國常見的傳染病，由于HIV及HCV有相似的傳播途徑，故臨床常見HIV/HCV合并感染，且合并感染常對患者CD4細胞計數(shù)、CD8細胞計數(shù)以及CD4/CD8比值造成一定影響。本研究主要討論HIV/HCV合并感染患者經(jīng)過長期HAART治療后免疫重建變化及趨勢。

本研究共抽取67例符合納入標準的HIV/HCV合并感染患者，從HAART治療開始，收集3個治療時點間多項臨床數(shù)據(jù)。通過收集的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，HIV/HCV合并感染的患者主要為中年男性，且主要通過靜脈注射吸毒方式傳播，同時發(fā)現(xiàn)性別也是影響HIV/HCV合并感染的一個重要因素，這與國內的相關研究結果一致[4]。

HIV感染會導致患者嚴重的免疫功能障礙和體內T細胞平衡紊亂，CD4細胞計數(shù)逐漸減少，而CD8細胞計數(shù)逐漸升高[5-6]。研究顯示，CD4細胞再生受損和CD8細胞計數(shù)持續(xù)升高可能與HIV病毒持續(xù)存在以及多種炎癥因素(包括腸道微生物易位)有關[7-8]。CD4細胞計數(shù)是衡量AIDS患者免疫狀態(tài)的經(jīng)典指標[9]，但近年來研究表示，CD4細胞計數(shù)難以精確評估患者免疫狀態(tài)，尤其當CD4細胞計數(shù)>500個/μL時[10]。而HAART治療可以成功抑制AIDS患者病毒血癥并顯著延緩疾病的進展[11]。但由于潛伏儲存庫中HIV持續(xù)存在，故使得HIV感染患者目前仍無法治愈，需終身進行抗病毒治療。且病毒儲存庫中的病毒并不局限于靜止的CD4細胞，也存在于激活和增殖的CD4細胞，僅在活化的細胞中復制[12-13]。HAART治療的AIDS患者病毒儲存庫非常小，每百萬個靜止的CD4細胞中有10～100個CD4細胞具有復制病毒的能力[14]。在HAART治療中斷后，病毒儲存庫中的病毒復制加快。有文獻報道，經(jīng)過長期有效的HAART治療后，雖然CD4細胞計數(shù)恢復良好，但CD8細胞計數(shù)和功能缺陷仍然存在[15-16]。CD4細胞計數(shù)具有很高的變異性，易受總白細胞計數(shù)以及淋巴細胞亞群影響，而CD4/CD8比值在重復測量時較少受上述因素影響，其預后價值與CD4細胞計數(shù)相似，但較CD4細胞計數(shù)更穩(wěn)定[17-18]。有數(shù)據(jù)統(tǒng)計，在經(jīng)過HAART治療5年的AIDS患者中，只有約29%的患者CD4/CD8比值恢復正常，而在經(jīng)過長達15年的治療后仍只有不到40%的患者CD4/CD8比值恢復正常，CD4/CD8比值恢復過程十分緩慢[19-20]。在相當長的一段時間內，臨床醫(yī)師主要關注HIV感染患者CD4細胞計數(shù)值的恢復，而忽略了CD4/CD8比值的變化。CD4/CD8比值恢復正常不僅可以更精準地評估患者免疫狀態(tài)，還可作為評估AIDS患者臨床預后以及非AIDS相關并發(fā)癥風險的指標[10，21-22]。因此，CD4/CD8比值研究越來越受到關注。大多數(shù)患者經(jīng)過HAART治療，HIV VL逐漸抑制，阻止疾病的進展，從而使CD4細胞計數(shù)逐漸恢復，CD8細胞計數(shù)逐漸降低，隨著時間的推移，T細胞群體的這種變化導致CD4/CD8比值部分恢復。

HCV主要是一種嗜肝性病毒，但慢性HCV感染還表現(xiàn)出其他重要的肝外繁殖位點，包括在外周血單核細胞中繁殖，由于CD4細胞是HIV復制的主要場所，所以HIV/HCV共同感染可能導致兩種病毒在同一CD4細胞中具有復雜的相互作用[23]。研究表明，慢性HCV感染會導致T淋巴細胞免疫激活增加，影響HIV病毒的整合，從而可能增加HIV病毒儲存量[24]。研究顯示，合并HCV感染的AIDS患者體液和細胞免疫功能顯著受到限制，肝功能顯著受損，炎癥細胞因子水平顯著升高，且丙型病毒性肝炎相關疾病已成為HIV/HCV合并感染患者發(fā)病和死亡的主要原因[25-26]。

文獻報道，在急性感染早期，CD8細胞計數(shù)迅速升高，有助于部分控制病毒血癥[27-28]。傳統(tǒng)觀點認為，CD4細胞計數(shù)能夠反映AIDS患者的免疫狀態(tài)，其下降速度是疾病進展的主要標志之一，可用于指導HAART啟動時間以及評估治療效果[9,29]，早期HAART治療可以促進患者免疫恢復，提高生活質量，延長預期壽命[30-31]。自HIV感染患者進行HAART治療以來，HIV患者的臨床預后已得到明顯改善。本研究中，HIV合并HCV感染患者基線CD4細胞計數(shù)及CD4/CD8比值均低于正常值，這與López-Huertas等[24]的研究結果一致。經(jīng)過HAART治療后，合并感染患者的CD4細胞計數(shù)及CD4/CD8比值總體上升，兩者增長趨勢相似，這與Arends等[32]的研究結果相似。CD4/CD8比值與CD4細胞計數(shù)的恢復顯著相關，CD4/CD8比值與CD4細胞計數(shù)均能評估患者的免疫狀態(tài)。本研究中，經(jīng)過HAART治療，約20.9%的HCV合并感染患者CD4細胞計數(shù)值>500個/μL，但只有約6.0%的患者CD4/CD8比值>1。研究顯示，CD4/CD8比值恢復正常主要取決于CD4細胞計數(shù)的增長而非CD8細胞計數(shù)的減少[33]?；€時更高的CD4細胞計數(shù)和CD4/CD8比值均可能與CD4/CD8比值正?；嘘P[34]。經(jīng)過長期有效的HAART治療后，HCV合并感染患者的CD4/CD8比值持續(xù)降低表示持續(xù)的免疫功能障礙，CD4/CD8比值倒置可以早期預測HIV無進展者或慢進展者[35]。有研究顯示，HCV合并感染會影響CD8細胞的免疫激活和衰竭，進而促進HIV的疾病發(fā)展[36-37]。本研究中，未進行HAART治療前，HIV/HCV合并感染患者基線CD8細胞計數(shù)正常，經(jīng)過HAART治療后CD8細胞計數(shù)呈緩慢上升趨勢，這可能與合并HCV感染會阻礙CD8細胞下調有關[38-39]。

綜上所述，HIV/HCV合并感染患者經(jīng)過HAART治療后CD4細胞計數(shù)逐漸上升，在HAART治療6個月時升高幅度最大；CD4/CD8比值亦逐漸升高，在HAART治療6個月時升高幅度最大，兩者上升趨勢一致。而合并HCV可能會影響CD8細胞上調。由于本研究為回顧性研究，且研究樣本量較小，故可能會影響結果的推論，但本研究結果仍具有一定的臨床意義。因此在臨床工作中，醫(yī)務工作者在關注AIDS合并丙型病毒性肝炎患者CD4細胞計數(shù)變化的同時也應關注CD4/CD8比值的變化，這樣能夠更加準確地評估患者的免疫狀態(tài)。