硼替佐米誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病變相關(guān)診治進(jìn)展

陳軍，許芳，唐宇鳳，朱煥玲

(1.四川大學(xué)華西醫(yī)院血液科，成都610041； 2.綿陽市中心醫(yī)院 a.血液科，b.神經(jīng)內(nèi)科，四川 綿陽621000)

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是我國血液病學(xué)中的常見腫瘤，在很多國家血液系統(tǒng)惡性腫瘤中居第二位[1]。MM無法治愈，且伴有較高的復(fù)發(fā)率、病死率[2]。隨著蛋白酶體抑制劑的出現(xiàn)，MM患者的生存期有了顯著提高。第一代蛋白酶抑制劑硼替佐米(bortezomib，BTZ)已廣泛應(yīng)用于新診斷和復(fù)發(fā)/難治性MM的治療，可顯著改善MM的療效[3]。然而，BTZ在延長患者生存時(shí)間的同時(shí)，相關(guān)不良反應(yīng)也會(huì)影響患者的生活質(zhì)量，如血液學(xué)毒性、周圍神經(jīng)病變(peripheral neuropathy，PN)、感染、帶狀皰疹以及消化道癥狀等。其中，BTZ誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病變(bortezomib-induced peripheral neuropathy，BiPN)是最常見的非血液學(xué)不良反應(yīng)[4]。BiPN的出現(xiàn)不僅對(duì)患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響，在醫(yī)療過程中也給患者帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。有研究表明，與對(duì)照無PN的患者相比，每位MM治療引起的PN患者的治療費(fèi)用平均每月增加約1 500美元[5]。第二代蛋白酶抑制劑(如卡非佐米)已被批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)性和難治性MM，雖然其系統(tǒng)性不良反應(yīng)可能較第一代蛋白酶抑制劑(如BTZ)少，但目前仍未被廣泛使用，且其治療費(fèi)用昂貴。因此，BTZ仍是臨床上最常見、使用最廣泛的抗MM的一線藥物，但由于MM的發(fā)病機(jī)制、診療方法尚未完全明確，所以仍是研究熱點(diǎn)。現(xiàn)就BiPN的相關(guān)診治進(jìn)展予以綜述。

1 發(fā)病機(jī)制

蛋白酶體抑制劑主要抑制26S蛋白，破壞蛋白的調(diào)節(jié)，中斷各種細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯、細(xì)胞凋亡及血管生長受抑，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。而BiPN的機(jī)制可能涉及細(xì)胞線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)損傷、誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡、神經(jīng)營養(yǎng)因子失調(diào)、炎癥反應(yīng)等多方面因素。目前，BiPN的確切機(jī)制尚不十分清楚，可能包括以下幾種。

1.1BTZ的靶向損傷 BTZ靶向損傷背叢神經(jīng)節(jié)細(xì)胞、神經(jīng)軸突和神經(jīng)骨架，從而引起周圍神經(jīng)受損。Cavaletti等[6]對(duì)BTZ引起的神經(jīng)毒性進(jìn)行了臨床前研究，并首次建立了BiPN的大鼠模型，結(jié)果顯示，BTZ可引起背叢神經(jīng)節(jié)細(xì)胞細(xì)胞核和細(xì)胞器損害，包括細(xì)胞核DNA損傷、線粒體功能障礙、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)以及細(xì)胞內(nèi)囊泡形成等。除了背叢神經(jīng)節(jié)細(xì)胞外，神經(jīng)軸突的Schwann細(xì)胞及骨架改變也是導(dǎo)致BiPN形成的機(jī)制，Bruna等[7]在小鼠模型中復(fù)制了BiPN，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，有髓鞘和無髓鞘纖維均有輕度減少，且主要累及周圍神經(jīng)中的大C纖維，同時(shí)無髓鞘的軸突中存在異常的囊泡內(nèi)含物；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，軸突和髓鞘的結(jié)構(gòu)發(fā)生了改變，主要通過神經(jīng)軸的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)而最終影響背叢神經(jīng)節(jié)細(xì)胞。BiPN的另一個(gè)細(xì)胞內(nèi)靶標(biāo)為微管蛋白，Poruchynsky等[8]用BTZ處理不同的細(xì)胞系，如SY5Y和KCNR(神經(jīng)母細(xì)胞瘤9、HCN2和8226 MM)細(xì)胞，證明蛋白酶體抑制劑可以增加細(xì)胞內(nèi)微管蛋白的聚合，可能進(jìn)一步引起周圍神經(jīng)損害，并可增加治療過程中的細(xì)胞毒性作用。

1.2代謝因素 神經(jīng)毒性作用通過瞬時(shí)釋放細(xì)胞內(nèi)鈣離子(Ca2+)存儲(chǔ)，導(dǎo)致線粒體Ca2+內(nèi)流，而線粒體內(nèi)Ca2+水平升高導(dǎo)致胱天蛋白酶活化，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[9]。BTZ可使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放Ca2+增多，并誘導(dǎo)激活以線粒體為基礎(chǔ)的凋亡途徑；此外，線粒體功能障礙可能導(dǎo)致氧化應(yīng)激，并激活離子通道瞬時(shí)受體電位錨蛋白1，從而引起神經(jīng)元損傷，這與患者典型的BiPN癥狀一致[10]。另外，BiPN涉及核因子κB途徑，有證據(jù)表明，BTZ能夠抑制核因子κB，繼而導(dǎo)致神經(jīng)生長因子和腦源性生長因子水平降低，使神經(jīng)元存活率發(fā)生改變[11]。

1.3炎癥反應(yīng) 炎癥反應(yīng)在神經(jīng)變性過程中起著關(guān)鍵作用。蛋白酶體抑制劑可誘導(dǎo)神經(jīng)元細(xì)胞中的促炎反應(yīng)和炎癥過程的改變，這與BiPN有關(guān)[12]。有學(xué)者在神經(jīng)毒性大鼠模型中測(cè)試了腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)對(duì)神經(jīng)病變演變的影響，結(jié)果表明，BTZ可引起TNF-α表達(dá)的慢性增加，TNF-α參與了神經(jīng)病變的發(fā)生和發(fā)展，同時(shí)還可能引起乙酰肝素酶的增加并激活硫酸乙酰肝素片段的產(chǎn)生，從而觸發(fā)TNF-α及其他炎癥細(xì)胞因子的釋放[13]?？筎NF-α治療降低了BTZ引起的神經(jīng)毒性，進(jìn)而支持上述論點(diǎn)。

2 BiPN的診斷

隨著MM患者生存時(shí)間延長，MM周圍神經(jīng)病變(multiple myeloma peripheral neuropathy，MMPN)的發(fā)生率也逐漸升高，但目前國際上尚無統(tǒng)一針對(duì)MMPN的診治指南。對(duì)MMPN的診斷并不難，臨床癥狀、神經(jīng)系統(tǒng)查體以及肌電圖檢查符合周圍神經(jīng)損害，且病前有使用BTZ病史者均應(yīng)考慮MMPN。但BiPN有一定特點(diǎn)，根據(jù)2015年MMPN中國專家共識(shí)，BiPN的診斷主要包括病史、相關(guān)臨床癥狀和體征以及神經(jīng)系統(tǒng)檢查3個(gè)方面，其中神經(jīng)系統(tǒng)檢查又包括體格檢查(感覺神經(jīng)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)、自主神經(jīng))和神經(jīng)電生理檢查兩個(gè)方面[14]。

2.1臨床癥狀 BiPN的癥狀仍然符合周圍神經(jīng)損害的一般臨床癥狀，但BiPN的主要癥狀依次為疼痛、感覺異常、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)障礙以及自主神經(jīng)癥狀，伴隨疼痛的患者疼痛程度多為中、重度，病變部位多位于肢體遠(yuǎn)端，常累及腳趾和腳跟、指尖和手掌，疼痛性質(zhì)多為銳痛、燒灼樣疼痛等，神經(jīng)系統(tǒng)查體常提示痛覺減退或消失[4,14-15]。Velasco等[16]通過總結(jié)分析發(fā)現(xiàn)，BiPN開始出現(xiàn)在BTZ治療的第二個(gè)周期中。

BiPN感覺障礙包括肢體的淺感覺和深感覺減退、感覺異常(麻木、冷熱感、針刺感、蟻?zhàn)吒?等，癥狀通常從下肢末梢開始，由遠(yuǎn)端至近端呈“手套和襪套”樣擴(kuò)散；隨著病情進(jìn)展，嚴(yán)重的BiPN神經(jīng)系統(tǒng)檢查可發(fā)現(xiàn)患者腱反射消失和本體感覺減退，從而出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)和步態(tài)障礙等臨床表現(xiàn)，使患者跌倒風(fēng)險(xiǎn)增加，有這類癥狀的患者治療后也很難恢復(fù)日常生活及病前的工作狀態(tài)[17-19]。另外，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在伴隨感覺神經(jīng)受累情況下，后期也通常引起運(yùn)動(dòng)神經(jīng)受累的相關(guān)性PN，導(dǎo)致遠(yuǎn)端肢體的肌肉痙攣、震顫或無力，尤其以雙下肢遠(yuǎn)端無力更為常見，多引起行走困難；若累及手指可導(dǎo)致精細(xì)運(yùn)動(dòng)障礙(如書寫、轉(zhuǎn)動(dòng)鑰匙及扣紐扣困難等癥狀)，患者生活質(zhì)量嚴(yán)重降低[9,19-20]。BiPN單獨(dú)累及自主神經(jīng)較少見，多在感覺或運(yùn)動(dòng)癥狀基礎(chǔ)上出現(xiàn)自主神經(jīng)癥狀。曾有文獻(xiàn)報(bào)道，BiPN引起的自主神經(jīng)相關(guān)癥狀表現(xiàn)為直立性低血壓、心動(dòng)過緩或暈厥等心血管系統(tǒng)癥狀以及尿潴留、性功能障礙等泌尿生殖器系統(tǒng)癥狀和腹瀉、便秘、腸梗阻等消化系統(tǒng)癥狀，而腹瀉及便秘是最常見的自主神經(jīng)受損癥狀[21]。

2.2肌電圖改變 肌電圖檢查是PN神經(jīng)系統(tǒng)查體的延伸，可發(fā)現(xiàn)早期或不典型的神經(jīng)損害，神經(jīng)傳導(dǎo)檢查(nerve conduction study，NCS)是判定PN最常用的方法。臨床上常通過NCS協(xié)助區(qū)分神經(jīng)系統(tǒng)病變與非神經(jīng)系統(tǒng)病變，通過NCS可以鑒別PN的損傷類型、明確部位及嚴(yán)重程度[22]。神經(jīng)傳導(dǎo)研究提示，MMPN主要為感覺性或混合性軸突損傷的多發(fā)性PN表現(xiàn)，多數(shù)情況下類似于吉蘭巴雷綜合征肌電圖改變(如感覺動(dòng)作電位波幅降低或消失)，伴有脫髓鞘改變的患者臨床癥狀更嚴(yán)重，可出現(xiàn)復(fù)合肌肉動(dòng)作電位波幅的降低[23]。

目前，針對(duì)MMPN神經(jīng)傳導(dǎo)的研究較少，Chaudhry等[24]的一項(xiàng)前瞻性針對(duì)27例MMPN患者進(jìn)行肌電圖檢查的研究顯示，其中23例患者以軸突損傷為主，NCS主要表現(xiàn)為動(dòng)作電位波幅減小，而運(yùn)動(dòng)潛伏期和傳導(dǎo)速度未見顯著變化，另有3例患者以脫髓鞘損傷為主，表現(xiàn)為傳導(dǎo)速度減慢、部分運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)阻滯以及F波潛伏期延長等，提示神經(jīng)傳導(dǎo)受損以脫髓鞘為主要表現(xiàn)的患者神經(jīng)癥狀更為嚴(yán)重，與無脫髓鞘病變的MM患者相比，存在脫髓鞘患者的中位總神經(jīng)病變?cè)u(píng)分更高；27例患者中有14例患者進(jìn)行了皮膚活檢，病理顯示下肢遠(yuǎn)端表皮內(nèi)神經(jīng)纖維的密度降低，而下肢近端表皮內(nèi)神經(jīng)纖維密度卻無改變。BiPN患者典型的NCS改變包括感覺神經(jīng)動(dòng)作電位幅度降低或消失以及嚴(yán)重情況下復(fù)合肌肉動(dòng)作電位降低，在神經(jīng)損傷以脫髓鞘為主時(shí)，神經(jīng)電生理檢查可發(fā)現(xiàn)其感覺傳導(dǎo)速度和運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度減慢，而輕癥患者很少出現(xiàn)遠(yuǎn)端肢體感覺傳導(dǎo)速度和運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度改變，特別是對(duì)于那些伴隨疼痛的BiPN患者，雖然小感覺纖維損害顯著，但神經(jīng)傳導(dǎo)速度卻正常[23]；肌電圖檢查發(fā)現(xiàn)，肌肉存在失神經(jīng)支配現(xiàn)象[20]。因此，當(dāng)患者伴隨明顯的臨床癥狀，而NCS只表現(xiàn)為局限性傳導(dǎo)阻滯或未發(fā)現(xiàn)異常時(shí)，可能需要進(jìn)行皮膚活檢或者后續(xù)多次復(fù)查NCS來進(jìn)一步明確。BTZ引起周圍神經(jīng)損傷以遠(yuǎn)端的小纖維損傷為主，且多為肢體末梢受累。目前國內(nèi)外有關(guān)BiPN的NCS研究數(shù)量及樣本量均較少，有待更大樣本量的前瞻性研究進(jìn)一步分析。

3 BiPN的治療

肢體末梢疼痛及感覺障礙是BiPN患者最常見、最影響患者日常生活的癥狀。既往研究發(fā)現(xiàn)，患者合并糖尿病、維生素缺乏癥、濫用酒精或病毒感染等均會(huì)使BiPN的發(fā)生率增加[15]。截至目前，仍沒有可以完全預(yù)防和治療BiPN的方法，雖然預(yù)防性治療的臨床證據(jù)較少，且尚無專門針對(duì)BiPN治療的相關(guān)研究，但一定的神經(jīng)保護(hù)和對(duì)癥治療可以提高患者的生活質(zhì)量。

3.1神經(jīng)保護(hù) 目前針對(duì)BiPN進(jìn)行神經(jīng)保護(hù)治療的研究較少。一項(xiàng)針對(duì)BiPN藥物基因組的研究已經(jīng)開展了近十年，但其研究結(jié)果尚不成熟，仍不能預(yù)測(cè)BiPN的發(fā)生[25]。Maschio等[26]的研究提示，早期一定的神經(jīng)保護(hù)干預(yù)措施能減少BiPN的發(fā)生，該項(xiàng)研究納入18例新診斷的MM患者，BTZ治療前6個(gè)月內(nèi)接受二十二碳六烯酸和α-硫辛酸干預(yù)，經(jīng)過6個(gè)月的隨訪，通過肌電圖檢查和量表評(píng)估來判斷使用保健食品是否可以預(yù)防BiPN≥2級(jí)[美國國立癌癥研究所常見不良事件標(biāo)準(zhǔn)(The National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events，NCI-CTC 4.0)]的發(fā)生，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與基線相比，無2級(jí)以上PN病變的發(fā)生，10例患者為1級(jí)PN，8例完全無BiPN。一項(xiàng)單中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)65例新診斷為MM的患者在使用BTZ前給予大劑量靜脈注射甲鈷胺，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與未靜脈注射甲鈷胺者相比，大劑量靜脈注射甲鈷胺者BiPN的發(fā)生率降低(29.63%比55.26%,P<0.05)[27]。雖然這些研究結(jié)果均提示給予神經(jīng)保護(hù)可能會(huì)降低BiPN的發(fā)生率，但缺乏大樣本、隨機(jī)試驗(yàn)證實(shí)。

研究發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)治療期間與每周2次BTZ治療相比，每周1次BTZ治療者BiPN的發(fā)生率顯著降低，且每周1次BTZ治療的患者中只有3%發(fā)生了>2級(jí)的PN( NCI-CTC 4.0)，每周2次BTZ治療的患者中有16%發(fā)生了嚴(yán)重>3級(jí)的PN( NCI-CTC 4.0)，提示藥物劑量與BiPN的發(fā)生有關(guān)[28]。BiPN易發(fā)生于中位治療2～3個(gè)月后，多出現(xiàn)在第5個(gè)治療周期前，隨后達(dá)到穩(wěn)定期[29]。這表明，神經(jīng)毒性與藥物劑量有關(guān)，但不是單純的累積劑量效應(yīng)關(guān)系[9]。另有研究發(fā)現(xiàn)，皮下注射較靜脈注射BTZ能減少BiPN的發(fā)生[27，30]。因此，對(duì)于計(jì)劃進(jìn)行BTZ治療的患者，持續(xù)的神經(jīng)功能監(jiān)測(cè)以及根據(jù)指南及時(shí)地進(jìn)行劑量和療程的調(diào)整，是預(yù)防BiPN惡化或發(fā)展的有效方法。此外，減少藥物劑量及給藥頻次可改善或延緩BiPN的癥狀[31]。

3.2對(duì)癥治療 對(duì)癥治療可改善患者的生活質(zhì)量。肢體遠(yuǎn)端的神經(jīng)病理性疼痛和感覺障礙是BiPN最常見且最嚴(yán)重的癥狀。臨床工作中，考慮到BiPN癥狀與化療引起的PN導(dǎo)致的周圍神經(jīng)損害有一定的相似，因此目前BiPN的治療主要參考化療引起的PN治療方案，針對(duì)BTZ引起的神經(jīng)性疼痛提供對(duì)癥支持治療。目前針對(duì)神經(jīng)性疼痛的處理，建議采用以下用藥順序：一線用藥，如抗驚厥藥卡馬西平或普瑞巴林、三環(huán)類抗憂郁藥物阿米替林或丙米嗪等；二線用藥，如鹽酸曲馬多或阿片類止痛藥物，對(duì)于急性重度疼痛者也可作為一線用藥；三線用藥，如抗癲癇藥或氯胺酮，特殊情況下也可作為二線用藥[14,32]。其中，阿米替林可能是治療神經(jīng)疼痛的有效藥物，研究發(fā)現(xiàn)，局部應(yīng)用10%的阿米替林4周后，患者疼痛程度顯著降低[33]。

有學(xué)者對(duì)231例疼痛性周圍神經(jīng)病變患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，使用度洛西汀治療5周能明顯緩解疼痛和下肢麻木；在使用度洛西汀治療的患者中有59%的患者表示疼痛減輕，而安慰劑治療者只有38%的患者疼痛減輕[34]。但目前尚無證據(jù)證明度洛西汀可預(yù)防BiPN。許多MM患者合并焦慮癥、失眠和抑郁癥，輔助抗抑郁藥將改善這些心理癥狀。Bobylev等[35]通過小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，使用有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白Eg5抑制劑單星素可改善軸突損傷的形態(tài)和感覺神經(jīng)功能，提示Eg5可作為BiPN的治療選擇，但尚需臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。另外，使用神經(jīng)妥樂平、神經(jīng)生長因子等，穿寬松衣服及鞋襪、溫水足浴、針灸等輔助治療也對(duì)癥狀改善有一定作用[36]。

對(duì)癥治療中，最常見的為止痛治療，但在大劑量止痛治療時(shí)，患者的耐受性較差，且不會(huì)因?yàn)閯┝吭黾佣玫斤@著效果。因此，為了最大程度減少藥物不良反應(yīng)和藥物依賴風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)謹(jǐn)慎選擇，并遵循“從低劑量開始，緩慢加量”的原則，特別是對(duì)于阿片類藥物[37]。

4 小 結(jié)

BiPN符合周圍神經(jīng)損害的一般癥狀，多從四肢遠(yuǎn)端起病，常表現(xiàn)為四肢遠(yuǎn)端疼痛及感覺障礙。神經(jīng)電生理檢查可發(fā)現(xiàn)感覺神經(jīng)動(dòng)作電位波幅降低或減退，復(fù)合肌肉動(dòng)作電位波幅降低，嚴(yán)重者可出現(xiàn)感覺傳導(dǎo)速度和運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度減慢，部分患者可出現(xiàn)失神經(jīng)支配現(xiàn)象。BiPN的管理對(duì)臨床醫(yī)師仍是一項(xiàng)重大挑戰(zhàn)，到目前為止，尚無治愈BiPN的方法。在治療過程中進(jìn)行定期的神經(jīng)癥狀檢測(cè)和BTZ的劑量調(diào)整是改善患者生活質(zhì)量的關(guān)鍵，同時(shí)給予預(yù)防性和對(duì)癥支持治療可以提高患者的生活質(zhì)量，而及早發(fā)現(xiàn)、及早干預(yù)對(duì)于BiPN的管理至關(guān)重要。