鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2抑制藥與糖尿病腎病*

余雅，楊定平

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院腎病內(nèi)科，武漢 430060)

糖尿病在全球范圍內(nèi)發(fā)病率越來越高，未來幾十年，全球糖尿病患病率將繼續(xù)上升，從 2015 年的 4.15 億例將增加到 2040 年的 6.42 億例[1]。約40%糖尿病患者會發(fā)生糖尿病腎病(diabetic kidney disease，DKD)[2]。目前延緩DKD進(jìn)展的主要手段包括強(qiáng)化血糖管理，控制血壓，減輕體質(zhì)量，調(diào)脂，使用腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)(renin angiotensin aldosterone system，RAAS)阻斷劑通過抗高血壓和抗蛋白尿作用延緩DKD的進(jìn)展，但是它們的益處有限，心血管并發(fā)癥和終末期腎臟病事件的殘余風(fēng)險(xiǎn)仍然很高。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2(sodium-glucose cotransporter 2，SGLT-2)抑制藥同時(shí)具有降血壓、改善脂代謝、減輕體質(zhì)量、降尿酸、降尿蛋白等作用，并有可能延緩腎功能衰退的進(jìn)展。目前研究認(rèn)為它可能通過多種機(jī)制發(fā)揮腎臟保護(hù)作用，包括恢復(fù)腎小球反饋機(jī)制和降低腎小球高濾過，減少高血糖引起的炎癥和纖維化標(biāo)志物等。筆者綜述DKD的研究進(jìn)展及有關(guān)SGLT-2抑制藥的腎臟保護(hù)作用機(jī)制。

1 DKD

DKD是導(dǎo)致終末期腎病的主要原因，在高收入國家，慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD) 的總患病率約為10%，隨著人口年齡的增長和糖尿病的發(fā)生，這一比例預(yù)計(jì)會上升[3]。在 1 型糖尿病患者中，DKD的患病率約為40%，2 型糖尿病確診 10 年后，約 25%患者發(fā)生 DKD[2]。DKD是根據(jù)尿白蛋白升高和(或)預(yù)估腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)下降，同時(shí)排除其他CKD而作出的臨床診斷。MOGENSEN 等[4]根據(jù)腎小球?yàn)V過率和尿白蛋白排泄量的變化將 DKD 分為5 個(gè)階段，I期：由高血糖引起的腎小球高濾過和腎體積增大；II期：尿白蛋白排泄正常，但腎小球出現(xiàn)組織學(xué)異常，沒有臨床癥狀。Ⅲ期：初期腎病階段，尿白蛋白丟失(30～300 mg·d-1)；IV期 ：明顯的蛋白尿(>300 mg·d-1)；Ⅴ期：終末期腎病，需要腎臟替代治療。DKD的病理生理是復(fù)雜的、多因素的，可能是炎癥、氧化應(yīng)激和表觀遺傳因素的綜合作用[5-6]。環(huán)境因素，包括代謝(胰島素抵抗、高血糖、高血壓、肥胖和血脂異常)和血液動(dòng)力學(xué)(超濾)，以及遺傳易感性，都會導(dǎo)致促氧化、促炎癥和促纖維化通路的激活[7]，這些因素導(dǎo)致活性氧水平升高、蛋白激酶 C 激活、轉(zhuǎn)化生長因子-1(TGF-1) 上調(diào)、血管生長因子(如血管內(nèi)皮生長因子-α和血管生成素)失調(diào)、晚期糖基化終產(chǎn)物和脂肪細(xì)胞因子的形成、自噬活性的降低[8]。這些改變導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)沉積，腎小球基底膜增厚和系膜擴(kuò)張，腎小管萎縮及細(xì)胞凋亡，腎間質(zhì)炎性浸潤，最終導(dǎo)致腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化[9]，同時(shí)伴腎周毛細(xì)血管稀疏，出入球小動(dòng)脈壁玻璃樣變。

2 SGLT-2抑制藥

在正常生理過程中，腎臟通過葡萄糖利用、糖異生和葡萄糖重吸收調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)發(fā)揮重要作用[7]，腎臟葡萄糖重吸收是腎臟中葡萄糖穩(wěn)態(tài)的主要途徑，生理情況下每天通過腎臟過濾葡萄糖180 g。由于有效的重吸收系統(tǒng)，98%～99%的葡萄糖被重吸收。SGLTs包含SGLT-1 和 SGLT-2 。SGLT-2 轉(zhuǎn)運(yùn)體位于腎近曲小管第一段的管腔側(cè)，是一種高容量、低親和力的轉(zhuǎn)運(yùn)體，以1：1 的化學(xué)劑量比將鈉離子和葡萄糖從小管腔轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)，它負(fù)責(zé)約 90 %葡萄糖的重吸收。其余10%的葡萄糖被位于近端小管更遠(yuǎn)端段的低容量、高親和力 SGLT-1 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白重吸收[1-10]。目前達(dá)格列凈(dapagliflozin)、卡格列凈(canagliflozin) 和恩格列凈(empagliflozin)在美國和歐洲注冊臨床使用。依格列凈(ipragliflozin)、托格列凈(tofugliflozin)和魯格列凈(luseogliflozin) 在日本上市，ertugliflozin 和 sotugliflozin 聯(lián)合 SGLT-1 SGLT-2 抑制藥正在研究中。

3 腎臟保護(hù)通路

目前越來越多的證據(jù)支持 SGLT-2 抑制藥在不同動(dòng)物模型中的腎保護(hù)作用[11]。認(rèn)為腎臟血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的改善(腎小球高濾過減弱和伴隨的尿白蛋白排泄減少)，可能是防止腎損傷的主要途徑。目前以腎臟結(jié)局作為主要終點(diǎn)的CREDENCE試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)卡格列凈具有降糖以外的腎臟保護(hù)作用，更多的以腎臟結(jié)局為終點(diǎn)的臨床試驗(yàn)(DAPA-CKD、EMPA-KIDNEY)正在進(jìn)行中，現(xiàn)將SGLT-2抑制藥的作用及腎功能的保護(hù)機(jī)制闡述如下。

3.1SGLT-2 抑制藥對體質(zhì)量和血壓的影響 SGLT-2抑制藥抑制近端小管葡萄糖及鈉的重吸收，起到尿鈉排泄和滲透性利尿的作用，同時(shí)由于糖尿促進(jìn)熱量減少，導(dǎo)致體質(zhì)量減輕，而減重也在一定程度上促進(jìn)了血壓下降和血脂變化。最近的一項(xiàng)薈萃分析證實(shí)了與安慰藥或其他降糖藥物比較，發(fā)現(xiàn)SGLT-2 抑制藥治療 2 年后血糖控制和體質(zhì)量減輕的持續(xù)性[12]。SGLT-2抑制藥每天增加50～100 g葡萄糖的排泄，每天增加1004～1674 kJ的能量丟失[13]。在達(dá)格列凈治療 2 型糖尿病和腎功能正常的患者的一項(xiàng)研究中觀察到，血容量減少約7%[14]，且研究顯示尿鈉的排泄與劑量有關(guān)。因此認(rèn)為體質(zhì)量的下降是利尿及能量丟失的共同作用[15]。

3.1.1降低血壓 在一項(xiàng)12 960例血壓正常和高血壓的 2 型糖尿病患者中進(jìn)行的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)的薈萃分析中，觀察到使用SGLT-2降糖藥可使患者收縮壓下降3.96 mmHg，95%CI(-4.41，-3.51) mmHg，舒張壓下降 1.59 mmHg，95%CI(-2.18，-1.01) mmHg[15]。3種SGLT-2 抑制藥(卡格列凈、達(dá)格列凈和恩格列凈)的Meta分析顯示，與安慰藥單藥治療和二甲雙胍雙重治療比較，單一療法血壓降低2.57～6.13 mmHg，雙重療法血壓降低4.09～6.60 mmHg[16]。在 CANVAS 試驗(yàn)中，與安慰藥組比較，卡格列凈也表現(xiàn)出同樣的效果[17]。事實(shí)上，幾乎所有 SGLT-2 抑制藥的臨床試驗(yàn)都報(bào)道收縮壓降低 2～4 mmHg[15]。

3.1.2減輕體質(zhì)量 SGLT-2 抑制藥的體質(zhì)量減輕作用可歸因于內(nèi)臟和皮下脂肪組織的減少，如改善非酒精性脂肪性肝炎[18]，減少心外膜脂肪組織體積[19]。 SGLT-2抑制藥可促進(jìn)能量丟失和增加能量轉(zhuǎn)換，改善能量代謝，如通過增加肝臟酮體的合成，增強(qiáng)β-羥丁酸及游離脂肪酸的β-氧化，使蛋白激酶 B(Akt) 的磷酸化降低，引發(fā)脂肪組織中激素敏感性三酰甘油脂肪酶(HSL)的活化和脂解作用[20]。同時(shí)也與解耦聯(lián)蛋白(UCPs)的表達(dá)相關(guān)，增強(qiáng)脂肪組織褐變促進(jìn)脂肪酸產(chǎn)熱并與M2巨噬細(xì)胞的激活有關(guān)[21]。KATO等[22]在日本開展的一項(xiàng)臨床研究表明，超重和肥胖[平均BMI約為 30 kg·(m2)-1]的2型糖尿病患者(達(dá)格列凈5 mg·d-1)12周后體質(zhì)量下降1.3～2.3 kg，內(nèi)臟脂肪檢測提示內(nèi)臟脂肪面積較皮下脂肪面積下降更顯著。TAHARA等[23]研究證實(shí)依格列凈改善了肥胖和血脂異常，認(rèn)為可能與改善胰島素抵抗有關(guān)。一項(xiàng)事后分析發(fā)現(xiàn)，干預(yù)亞組(與對照組比較)體質(zhì)量減輕2.5%伴強(qiáng)化生活方式改變導(dǎo)致慢性腎臟疾病的極高風(fēng)險(xiǎn)大幅降低31%，95%CI(0.55，0.87)[24]。SGLT-2 抑制藥在治療早期的減肥作用是通過滲透性利尿和排鈉作用介導(dǎo)，在隨后的治療階段，通過減少體脂肪量，體質(zhì)量會逐漸降低，但在約 6 個(gè)月后達(dá)到最低點(diǎn)，最終達(dá)到了新的能量平衡和穩(wěn)定的體質(zhì)量[25]。

3.2改善血流動(dòng)力學(xué) 超濾及其血流動(dòng)力學(xué)改變導(dǎo)致的腎小球損傷是蛋白尿和腎臟疾病進(jìn)展至終末期腎衰竭的重要因素[7，26]，DKD導(dǎo)致超濾目前比較流行的有兩種假說：腎小球血流動(dòng)力學(xué)假說和腎小管假說。

3.2.1腎小球血流動(dòng)力學(xué)假說 該假說認(rèn)為DKD是通過高血糖介導(dǎo)的腎小球傳入和傳出小動(dòng)脈張力的失調(diào)而發(fā)生的，高糖引起腎小管上皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞及足細(xì)胞中RAAS的活化，活化的RAAS促進(jìn)AngⅡ的生成，引起出球小動(dòng)脈收縮，進(jìn)而導(dǎo)致腎小球內(nèi)毛細(xì)血管高壓，糖尿病腎病使用RAAS 抑制藥聯(lián)合SGLT-2 抑制藥可能帶來一些治療優(yōu)勢，通過激活非經(jīng)典 RAAS 級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致血管緊張素(1-7) 的產(chǎn)生，其具有血管舒張、抗增殖、抗炎和抗氧化應(yīng)激作用[27]。

3.2.2腎小管假說 該假說認(rèn)為腎小球超濾是通過腎小管反饋機(jī)制激活腎小管重吸收鈉和氯而控制的。相反當(dāng)近端腎小管鈉離子重吸收減少，腎小球旁器感受到鈉離子濃度增加，由此通過管球反饋機(jī)制調(diào)節(jié)引起傳入小動(dòng)脈的血管收縮，并伴隨著腎小球內(nèi)壓的急劇降低。因此目前認(rèn)為使用SGLT-2 抑制藥后，eGFR的急劇下降在大多數(shù)情況下可被解釋為療效的體現(xiàn)而非不良反應(yīng)。VALLON 等[28]通過單腎單位腎小球?yàn)V過率(glomerular filtration rate，GFR) 研究顯示，糖尿病大鼠TGF失調(diào)導(dǎo)致入球小動(dòng)脈張力降低，從而引起腎小球性高血壓。

3.2.3糖尿病動(dòng)物模型顯示 SGLT-2 抑制藥可恢復(fù)腎小球反饋 一項(xiàng)使用達(dá)格列凈的研究顯示GFR下降15%～20%[29]，一項(xiàng)針對鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病 SGLT-2 基因敲除小鼠的研究證實(shí)了SGLT-2抑制藥對血糖降低和腎小球超濾的預(yù)防[30]。40 例 1 型糖尿病患者用恩格列凈25 mg·d-1、治療8周可使超濾患者正常血糖組eGFR降低 19%，高血糖組 eGFR 降低了 24 %[31]。EMPA-REG OUTCOME試驗(yàn)的亞組分析中發(fā)現(xiàn)在最初6個(gè)月中，使用恩格列凈的患者的 eGFR 開始顯著下降，隨后趨于穩(wěn)定。在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)停用藥物后，恩格列凈的初始 eGFR 下降完全逆轉(zhuǎn)[32-33]。

3.3改善缺氧 缺氧是 DKD 的重要發(fā)病機(jī)制，SGLT-2 抑制藥保護(hù)腎臟的機(jī)制與改善腎臟缺氧有關(guān)[34]。近端小管重吸收過程是氧依賴性的，并導(dǎo)致腎組織氧張力下降。SGLT-2 抑制藥誘導(dǎo)重吸收的減少減輕了腎小管的工作負(fù)荷，并且可以改善腎臟氧合，從而改善腎小管細(xì)胞結(jié)構(gòu)完整性和可能的功能。在鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病SD大鼠動(dòng)物模型中，SGLT-2的抑制可下調(diào)耗氧量并使腎皮質(zhì)缺氧正?；?，同時(shí)提示對腎臟促紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生具有刺激作用[35-37]。據(jù)報(bào)道，紅細(xì)胞生成刺激劑有獨(dú)立于糾正貧血之外的腎臟保護(hù)作用，可通過抗炎和抗纖維化作用預(yù)防足細(xì)胞和小管間質(zhì)損傷[35-37]。SGLT-2抑制藥與安慰藥比較，紅細(xì)胞壓積提升約為2.4%[38-39]。MULLER等[40]使用血氧水平依賴性磁共振成像(BOLD-MRI) 探索恩格列凈對腎組織氧合的影響的實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行。腎臟缺氧的改善是否代表了 SGLT-2 抑制藥腎臟保護(hù)機(jī)制的解釋仍需要在未來研究中闡明。

3.4減輕炎癥反應(yīng) 炎癥、氧化應(yīng)激和纖維化參與了腎臟疾病的發(fā)生和發(fā)展。SGLT-2 抑制藥可抑制巨噬細(xì)胞向腎間質(zhì)浸潤，并下調(diào)炎性生物標(biāo)志物的表達(dá)，如依格列凈和恩格列凈治療后的實(shí)驗(yàn)研究中，發(fā)現(xiàn)單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)、核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)、8-羥基脫氧鳥苷(8-OH-dG) 和 L-脂肪酸結(jié)合蛋白(氧化應(yīng)激和巨噬細(xì)胞的標(biāo)志物)水平下降[41-42]。臨床試驗(yàn)顯示達(dá)格列凈治療 6 周減少了近端腎小管標(biāo)志物 KIM-1 和炎癥標(biāo)志物 IL-6 的尿排泄[43]。TERAMI等[44]使用培養(yǎng)的近端腎小管細(xì)胞的研究顯示其中達(dá)格列凈顯示出下調(diào)炎癥遞質(zhì)的表達(dá)，轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)、 MCP-1、骨橋蛋白和細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1) 的表達(dá)減少，氧化應(yīng)激 NADPH 氧化酶 4(Nox4) 的表達(dá)和活性氧簇(ROS) 的產(chǎn)生減少[45]。有報(bào)道恩格列凈可降低2型糖尿病患者的8異前列腺素f2a(8-iso-PGF2a)(脂質(zhì)過氧化的標(biāo)志物)[46]。ZHANG等[10]研究發(fā)現(xiàn)SGLT-2抑制藥魯格列凈，通過血管內(nèi)皮生長因子C依賴途徑減輕小鼠腎損傷后的毛細(xì)血管損傷和纖維化。日本的一項(xiàng)在嚙齒類動(dòng)物研究顯示，使用 6 種不同的 SGLT2 抑制藥(卡格列凈、恩格列凈、達(dá)格列凈、依格列凈、托格列凈、魯格列凈) 治療可顯著降低幾種促炎細(xì)胞因子和炎癥標(biāo)志物水平[47]。

3.5減少尿蛋白 SGLT-2 抑制藥可顯著降低蛋白尿與改善腎小球高濾過有關(guān)。所有注冊的 SGLT-2 抑制藥顯示可降低蛋白尿30%～40%。這種效應(yīng)似乎與同時(shí)使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥或血管緊張素受體阻斷藥無關(guān)，不能用糖化血紅蛋白(HbA1c)、血壓或體質(zhì)量的伴隨降低來解釋[48-50]。一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)交叉研究證實(shí)與安慰藥治療比較，達(dá)格列凈降低白蛋白尿40%[51]。在恩格列凈的心血管結(jié)局試驗(yàn)(EMPA-REG OUTCOME)中，顯示與安慰藥比較，恩格列凈使進(jìn)展為大量白蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)降低了39%[HR：0.61，95%CI(0.53，0.70)]，使發(fā)生血清肌酐加倍、開始透析或腎臟原因死亡的復(fù)合腎臟結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)降低46%[HR：0.54，95%CI(0.40，0.75)][52]；與安慰藥組比較，接受恩格列凈治療的受試者從微量白蛋白尿回歸到正常白蛋白尿的可能性提高43%[HR：1.43，95%CI(1.22，1.67)]，從大量白蛋白尿回歸到微量白蛋白尿的可能性提高82%[HR：1.82，95%CI(1.40，2.37)]。此外，恩格列凈組中蛋白尿的惡化可能性也低于安慰藥組[HR：0.84，95%CI(0.74，0.95)][48]。SGLT-2抑制藥的腎保護(hù)特性也得到了CONTA-SU試驗(yàn)次要分析結(jié)果的支持。恩格列凈組的尿白蛋白排泄比例及各組eGFR 年下降率明顯低于格列美脲組[53]；在EMPA-REG OUTCOME試驗(yàn)和CANVAS CANVAS-R中，發(fā)現(xiàn)恩格列凈和卡格列凈均可使微量或大量白蛋白尿2 型糖尿病患者的白蛋白尿減少 25% ～ 50%，無論是否使用 RAAS 阻滯劑，并在 3～4 年的隨訪中一直保持該狀態(tài)[48]。

3.6降尿酸 血尿酸水平升高被認(rèn)為是腎臟和心血管損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在2型糖尿病中，胰島素抵抗和高胰島素血癥使腎臟尿酸排泄減少。實(shí)驗(yàn)研究表明，升高的血尿酸水平通過缺血誘導(dǎo)的腎小球前動(dòng)脈硬化和炎癥途徑介導(dǎo)的腎間質(zhì)纖維化促進(jìn)腎損傷[54]。有證據(jù)表明是由于SGLT-2 抑制藥作用于葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白9亞型2(SLC2A9b)抑制了尿酸重吸收，導(dǎo)致尿酸排泄率增加，從而降低血尿酸[55]。TIKKANEN等[56]研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用卡格列凈后，20%～30%的高尿酸血癥患者能夠達(dá)到正常的血尿酸水平。納入62項(xiàng)研究共34 941例患者參加的薈萃分析顯示應(yīng)用 SLGT-2抑制藥后可使血尿酸有效降低17.4～45.8 μmol·L-1[57]，SGLT-2抑制藥在降低血尿酸水平方面優(yōu)于安慰藥或其他抗糖尿病[WMD：-37.73 μmol ·L-1;95%CI(-40.51，-34.95) μmol·L-1]。但SGLT-2抑制藥降低血尿酸的作用能否解釋EMPA-REG OUTCOME、CANVAS和CONTA-SU試驗(yàn)中證實(shí)的腎臟獲益仍存在疑問。

4 結(jié)束語

DKD是嚴(yán)重的糖尿病微血管并發(fā)癥，任何有利于延緩或保護(hù)糖尿病患者的微血管、大血管并發(fā)癥的藥物都值得研究和推薦。SGLT-2抑制藥相較于其他降糖藥有防止心血管和腎臟疾病進(jìn)展的優(yōu)勢，如降血壓、減重、降低尿酸等，各項(xiàng)獲益因素之間又有著緊密聯(lián)系；保護(hù)腎臟方面與改善腎臟血流動(dòng)力學(xué)、減輕高濾過、恢復(fù)管球平衡、減輕腎內(nèi)缺氧和炎癥及某些代謝效應(yīng)有關(guān)，因此，SGLT-2 抑制藥值得臨床推廣。