白細胞介素-1家族相關成員與慢性心力衰竭關系的研究進展

楊榮榮，王志祿

(蘭州大學第一醫(yī)院 第一臨床醫(yī)學院心血管內(nèi)科，蘭州 730000)

白細胞介素(interleukin,IL)-1家族相關成員是由骨髓及其有關組織器官分泌并作用于多種細胞的一類免疫炎癥細胞因子。心力衰竭是一種臨床綜合征，其典型癥狀為呼吸困難、踝關節(jié)腫脹和疲勞，可能伴隨頸靜脈壓升高、肺爆裂和外周水腫，這是由心臟結(jié)構(gòu)和(或)功能性心臟異常引起，常導致心排血量減少和(或)心內(nèi)壓力升高[1]。而慢性心力衰竭是心血管疾病發(fā)展的終末表現(xiàn)和人群致死、致殘的主要病因?！吨袊难懿蟾?018》報道，現(xiàn)有心力衰竭患者450萬，且隨年齡的增長呈上升趨勢[2]。炎癥細胞因子在免疫系統(tǒng)較常見，且在心力衰竭發(fā)生發(fā)展過程中也會分泌。其中，腫瘤壞死因子和IL-1β、IL-6等炎癥細胞因子的初期作用為修復損傷的心肌，而持續(xù)或高水平表達可能損害心肌及心肌之外的組織[3]。實驗表明，這些炎癥細胞因子與血管緊張素系統(tǒng)有交叉聯(lián)系，其表達模式與傳統(tǒng)的神經(jīng)激素(血管緊張素Ⅱ和去甲腎上腺素)表達模式相似，故被認為在心力衰竭進展中起重要作用[4]。為解釋神經(jīng)激素的激活和心室重構(gòu)對心力衰竭的決定性作用，學者對炎癥細胞因子進行了深入研究，目前細胞因子治療慢性心力衰竭已成為臨床的研究熱點。現(xiàn)就IL-1家族相關成員的結(jié)構(gòu)、分布、生物學特性及其與慢性心力衰竭的相關性予以綜述。

1 IL-1家族相關成員的結(jié)構(gòu)、分布及生物學特性

1.1IL-1 IL-1又稱淋巴細胞刺激因子，其主要存在兩種亞型，分別為IL-1α和IL-1β；兩種分子形式的基因編碼也存在一定差異。其中，IL-1α由159個氨基酸組成；IL-1β由153個氨基酸組成。IL-1α在胞膜及胞質(zhì)中存在，參與局部炎癥反應；IL-1β可以全身分泌并循環(huán)釋放入血，與全身炎癥反應相關，可參與發(fā)熱反應、反饋調(diào)節(jié)等。雖然兩者僅26%氨基酸序列具有同源性，但IL-1α和IL-1β以相同的親和力結(jié)合于相同的細胞表面受體，共同發(fā)揮生物學效應。而活化蛋白-1和核因子κB的主要作用為調(diào)控IL-1的生物學效應。其調(diào)控機制主要為將活化的核因子κB轉(zhuǎn)位于胞核中，并結(jié)合對應的DNA序列，進而達到上調(diào)基因表達的目的。因此，IL-1α和IL-1β通過對不同效應蛋白表達進行調(diào)節(jié)，最終發(fā)揮免疫炎癥作用[5]。

1.2IL-18 早期研究發(fā)現(xiàn)，人IL-18的主要結(jié)構(gòu)成分為193個氨基酸前體蛋白，與大鼠IL-18同源性高達65%，雖無N段糖基化位點和疏水信號肽位點，但與大鼠存在類似的信號序列[6]。Okamura等[7]對IL-18的來源進行實驗，他們將IL-18從滅活丙酸桿菌致敏后再注射脂多糖的裸鼠肝庫普弗細胞中分離提純出來，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，IL-18不僅具有多種組織免疫活性，還對γ干擾素表達起一定的誘導作用。IL-1β和具有一定活性的IL-18在生理結(jié)構(gòu)和形成形式上存在一定的相似性。IL-18的主要來源不僅為單核巨噬細胞，在機體器官中也有表達，如脾、腎、肝、肺等中均有較高的信使RNA(messenger RNA，mRNA)表達。大量實驗結(jié)果表明，IL-18在機體內(nèi)關節(jié)軟骨細胞、腎上腺上皮細胞、巨噬細胞中均有表達[7-10]。IL-18的主要生物學功能為對T淋巴細胞產(chǎn)生誘導，在一定程度上刺激其增殖，使其分泌出更多的粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子、IL-2、腫瘤壞死因子-α，并促進自然殺傷細胞產(chǎn)生γ干擾素[11]。此外，IL-18還具有一定的抗腫瘤和感染作用，其作用機制為通過誘導刺激自然殺傷細胞及γ干擾素上的Fas配體表達，從而使細胞毒性T細胞及自然殺傷細胞表現(xiàn)出抗癌特性[12-13]。

1.3IL-33 IL-33是最早發(fā)現(xiàn)于高內(nèi)皮微靜脈內(nèi)皮細胞中的核轉(zhuǎn)錄因子形式[14]。Schmitz等[15]于2005年研究發(fā)現(xiàn)，IL-33和IL-18存在70%以上的同源性，證明IL-33屬于IL-1家族的新成員，他們將其命名為IL-33。IL-1家族的成員還包括IL-1和IL-18[16-17]。IL-33由270個氨基酸組成，分子量約為18 000，其包含1個N端結(jié)構(gòu)域、螺旋轉(zhuǎn)角螺旋序列、β-三葉折疊等主要結(jié)構(gòu)模型。在機體內(nèi)，正常上皮和內(nèi)皮細胞中均可大量持續(xù)表達IL-33[18]。IL-33能促進人白細胞向人內(nèi)皮細胞單層黏附，增加血管細胞黏附分子-1、細胞間黏附分子-1、內(nèi)皮選擇素、單核細胞趨化蛋白-1的產(chǎn)生和mRNA的表達，通過促進內(nèi)皮細胞黏附分子和促炎癥細胞因子的表達，參與血管壁動脈粥樣硬化病變的早期活動[19]。

1.4IL-37 IL-37屬于IL-1家族成員，其于2000年首次被Kumar等[20]發(fā)現(xiàn)，IL-37和IL-1家族成員具備同源DNA序列。因其屬于第7個被正式發(fā)現(xiàn)并記錄的細胞因子，故被命名為IL-37。IL-37主要由5個不同的剪切變異體組成，其分子量為17 000～24 000。IL-37是迄今為止發(fā)現(xiàn)的最大異構(gòu)體。除IL-18外，所有IL家族成員均存在相同的結(jié)構(gòu)域。而決定IL-37功能的區(qū)域主要存在于人類基因第2號染色體。IL-37與IL-1及IL-18具有相似的結(jié)構(gòu)特征，其主要由6個外顯子包含5種不同亞型(IL-37a、IL-37b、IL-37c、IL-37d、IL-37e)組成的基因編碼序列，進而表現(xiàn)出不同的生物學效應[21-23]。隨著研究的不斷深入，學者發(fā)現(xiàn)IL-3可對炎癥起有效的抑制作用，IL-3的翻譯蛋白主要存在于大腦、心臟、肺等人類組織中，而只有小鼠被發(fā)現(xiàn)其體內(nèi)缺乏IL-3的表達[22,24-26]。研究顯示，與正常人群相比，部分感染性疾病及急性冠狀動脈綜合征患者炎癥組織中的IL-37表達顯著增加，表明IL-37可在一定程度上進行免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)作用。IL-37屬于天然炎癥因子拮抗劑的一種，其作用機制主要為對炎癥因子細胞產(chǎn)物進行抑制，誘導炎癥細胞因子釋放及抑制樹突狀細胞活性，進而起抗炎作用。有研究在對心力衰竭患者外周血清進行檢測時發(fā)現(xiàn)了IL-37的表達，且在細胞內(nèi)外成熟的IL-37具備一定的生理活性，其可進入細胞核內(nèi)與Smad3結(jié)合形成復合體，起到抑制炎癥因子釋放的作用[22,27-28]。

2 IL-1家族相關成員與慢性心力衰竭

2.1IL-1與心力衰竭 目前，心力衰竭在臨床公認的病理機制主要為心室重構(gòu)。心室重構(gòu)主要由心肌細胞壞死直至凋亡引起。臨床上大量體內(nèi)外實驗結(jié)果均提示，IL-1可將細胞凋亡的信號通路激活，進而導致缺血性心肌損傷逐漸加劇[29-32]。IL-1可對一氧化氮合酶進行誘導，促進一氧化氮合酶激活，導致體外培養(yǎng)細胞出現(xiàn)壞死、凋亡。而運用抑制劑可減少誘導型一氧化氮合酶mRNA及一氧化氮的表達，有效抑制一氧化氮合酶凋亡過程[29-30]。Thaik等[31]就IL-1對心肌細胞的作用機制進行研究發(fā)現(xiàn)，運用酪氨酸激酶抑制劑可通過一種非獨立的機制抑制IL-1β引起心肌細胞肥大，這與誘導胎兒基因(心房鈉尿肽和β-肌球蛋白重鏈)和下調(diào)3個重要的鈣調(diào)節(jié)基因(肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+-ATP酶、鈣離子釋放通道和電壓依賴性鈣通道)有關，進而抑制心肌細胞肥大，表明IL-1具有促進心肌細胞肥大的作用。Turner等[32]研究顯示，IL-1 (10 ng/mL，6 h)可有效促進人機體心臟成纖維細胞增加，且其主要通過升高不同基質(zhì)金屬蛋白酶基因水平發(fā)揮促進心肌細胞肥大的作用。此外，IL-1對血管內(nèi)皮生長因子mRNA的表達具有一定的上調(diào)作用，但抑制血管生成蛋白酶表達，提示IL-1可促進新血管生成，最終導致直接細胞毒性，引起心肌纖維化，致心律失常和泵衰竭。

2.2IL-18與心力衰竭 IL-18屬于IL-1家族，是前炎癥細胞因子之一，其作用機制為激活機體內(nèi)的巨噬細胞和淋巴細胞，誘導產(chǎn)生γ干擾素，進而出現(xiàn)炎癥反應。Yndestad等[33]對心力衰竭患者T淋巴細胞的基因表達進行研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭患者會出現(xiàn)大量的T淋巴細胞IL-18過表達，進而影響患者心肌收縮，對患者心功能造成一定影響。同時，IL-18對炎癥因子(腫瘤壞死因子-α、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子、一氧化氮等)表達還具有一定的促進作用，不同類型炎癥因子會互相作用形成細胞因子網(wǎng)絡，最終導致患者心力衰竭加重。Mallat等[34]的研究顯示，心力衰竭患者的IL-18 mRNA表達水平顯著升高。此外，心力衰竭患者血液中的IL-18結(jié)合蛋白mRNA表達下調(diào)，提示IL-18可能在心力衰竭患者的病情發(fā)展過程中起重要作用。據(jù)報道，IL-18結(jié)合蛋白通過阻礙IL-18與IL-18受體的結(jié)合，可有效改善心力衰竭患者的心肌缺血和心肌收縮功能，而對IL-18的作用進行抑制或阻斷，可延緩心力衰竭患者的病情進展，但尚需大量臨床研究證實[35]。既往文獻報道，血漿腦鈉肽可調(diào)控心力衰竭與心肌重構(gòu)之間的進程，其水平隨心力衰竭病變程度的增加而升高，是臨床診療過程中常用的實驗室指標之一，而IL-18水平隨腦鈉肽水平的升高而升高[36]。但因IL-18分子量小、血漿中的不穩(wěn)定性，同時受腎功能及水鈉潴留的影響，故限制了其臨床診斷的可靠性。可見，IL-18不僅參與了心力衰竭的發(fā)生與發(fā)展，還具有較好的血漿穩(wěn)定性，所以其可被作為心室重構(gòu)的獨立危險因素。

2.3IL-33與心力衰竭 對于心力衰竭患者的早期診斷，可借助機體內(nèi)腦鈉肽/N端腦鈉肽前體和高敏C反應蛋白的表達。但目前其尚存在一定的局限性，仍需要大量的研究進一步證實。Schmitz等[15]發(fā)現(xiàn)，IL-33可作為生長刺激表達基因2蛋白的特異性配體。Zhang等[37]的研究顯示，與健康人群相比，慢性心力衰竭患者血液中的IL-33水平顯著升高；IL-33水平越高，左心室射血分數(shù)越低，N端腦鈉肽前體表達相對更多。可見，在心力衰竭患者病情進展過程中，IL-33因成纖維細胞和心肌細胞受到機械牽拉，其水平會顯著升高。隨著患者病情的進一步發(fā)展，患者心臟負荷隨IL-33水平的逐漸升高而顯著增加[38]。Sanada等[39]證實了IL-33/跨膜型生長刺激表達基因2蛋白通路的心臟保護作用。Wojtczak-Soska等[40]在實驗中發(fā)現(xiàn)，心力衰竭的整個發(fā)生及發(fā)展過程中均存在可溶性生長刺激表達基因2蛋白的參與。在這一過程中，心肌細胞因機械應力的增加導致過量可溶性生長刺激表達基因2蛋白產(chǎn)生，從而阻斷因心肌纖維及心肌肥大引起的心室重構(gòu)。

2.4IL-37與心力衰竭 IL-37在心血管疾病中扮演著重要角色，Chai等[41]研究證實，嚴重冠狀動脈鈣化患者血漿IL-37水平呈顯著升高趨勢。Ji等[42]研究發(fā)現(xiàn)，在急性冠狀動脈綜合征患者中，IL-37的表達水平與心臟射血分數(shù)呈負相關，并呈顯著升高趨勢。同時，在動脈粥樣硬化患者體內(nèi)也有IL-37表達。據(jù)報道，IL-37表達水平的高低與慢性心力衰竭患者的病情進展存在顯著關聯(lián)，并在其中發(fā)揮重要作用，可能成為預測心力衰竭患者預后的評估指標之一[43]。上述研究結(jié)果證實，IL-37可作為預測心血管疾病病情進展的標志物之一。李輝等[44]在研究中發(fā)現(xiàn)，針對異丙腎上腺素誘導的心力衰竭小鼠模型，重組人IL-37可減少炎癥細胞的浸潤，進而改善其心臟功能。實驗發(fā)現(xiàn)，IL-17可促進炎癥細胞因子分泌，導致心力衰患者心肌缺血、心肌纖維化，進而發(fā)生心室重構(gòu)[45-47]。除上述作用外，IL-37還對類風濕關節(jié)炎有一定的作用，其作用機制為限制輔助性T細胞17增殖和抑制IL-17誘導的細胞因子，進而達到減輕關節(jié)炎相關癥狀的目的[48]。動物實驗顯示，在異丙腎上腺素誘導的心力衰竭小鼠中，IL-37可減少IL-17的表達，從而起到減少IL-17 mRNA和蛋白表達的作用[46]。腫瘤壞死因子-α屬于心血管疾病的標志物之一[49]，與健康人群相比，心力衰竭患者中的腫瘤壞死因子-α水平較高[50]。同時作為抗炎因子，IL-10在心力衰竭患者血液中的水平較正常人群顯著降低[51]。有研究表明，IL-37對增加IL-10的表達、減少腫瘤壞死因子-α的表達具有積極作用[44]?？梢?，IL-37通過上調(diào)IL-10的表達有效抑制心力衰竭患者病情的進展，從而為臨床醫(yī)師進行心力衰竭治療提供理論依據(jù)。

3 小 結(jié)

IL-1家族相關成員在慢性心力衰竭患者的病情進展中具有極其重要的作用。但一系列研究證實，IL-1家族相關成員具備治療慢性心力衰竭的潛能，其為慢性心力衰竭患者的臨床治療奠定了理論基礎[34,39,44]。但目前相關研究僅為小樣本量的探索，缺乏大樣本、隨機、多中心的臨床研究；慢性心力衰竭的病因復雜，IL-1家族相關成員只是決定患者遠期生存預后的因素之一，仍需要積極探索其他尚不可知的原因。因此，未來慢性心力衰竭的治療仍需進一步研究。