腸外瘺治療進(jìn)展

韓尚志，文坤明

(遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院胃腸外科，貴州 遵義 563000)

腸外瘺是胃腸道與皮膚或傷口之間形成的異常連接[1]。腸外瘺主要病理改變?yōu)槟c液外溢至腹腔，引起局限性腹膜炎癥反應(yīng)，炎性刺激誘導(dǎo)大網(wǎng)膜包繞，使得腸液局限、包裹形成腹腔膿腫，膿腫易于腹壁薄弱處穿破，形成腸外瘺。腸外瘺可由惡性腫瘤、感染、創(chuàng)傷、炎癥性腸病或放療引起，但超過(guò)75%的腸外瘺來(lái)源于腹部手術(shù)后[1]。高輸出瘺瘺出量> 500 mL/24 h，瘺口通常位于小腸，由于大量消化液迅速丟失極易導(dǎo)致水電解質(zhì)失衡和營(yíng)養(yǎng)相關(guān)并發(fā)癥，常需全胃腸外營(yíng)養(yǎng)支持，且不易自發(fā)性愈合；中等輸出瘺瘺出量為200～500 mL/24 h；低輸出瘺瘺出量<200 mL/24 h，通常位于大腸，患者?？山?jīng)口進(jìn)食給予營(yíng)養(yǎng)支持[2]。腸外瘺形成后由腸內(nèi)瘺口、瘺管、外口三部分組成，腸內(nèi)瘺口可源于食管、胃、小腸、大腸，而腸氣瘺是一種特殊類(lèi)型的腸外瘺，無(wú)論其來(lái)源，瘺口直接暴露于空氣中，瘺管缺乏軟組織覆蓋，幾乎不能自發(fā)愈合，治療較其他類(lèi)型腸外瘺更困難[1]。盡管近些年腸外瘺在治療上取得了很大進(jìn)步，但目前病死率仍達(dá)19%[3]，依舊是困擾腹部外科醫(yī)師的難題之一。因此，有必要對(duì)腸外瘺的最新治療進(jìn)展進(jìn)行回顧?，F(xiàn)就腸外瘺的治療進(jìn)展予以綜述。

1 保守治療

腸外瘺保守治療的目的是早期控制腸外瘺并發(fā)癥，保持水電解質(zhì)穩(wěn)定、控制感染、糾正營(yíng)養(yǎng)不良、減少瘺出量，為腸外瘺自發(fā)愈合或后續(xù)治療提供有利條件。

1.1早期液體復(fù)蘇及電解質(zhì)補(bǔ)充 腸外瘺形成后大量消化液經(jīng)瘺管丟失，高輸出瘺患者尤其明顯。治療早期需以晶體液為主進(jìn)行液體復(fù)蘇，對(duì)于瘺出量較大、循環(huán)不穩(wěn)定的患者，在積極進(jìn)行液體復(fù)蘇的同時(shí)，需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)電解質(zhì)和腎功能的變化，及時(shí)補(bǔ)充足夠量的鉀、鈉、鎂等離子。治療時(shí)患者需長(zhǎng)期接受大量液體輸注，建立中心靜脈通路可避免大量液體帶來(lái)的血管損傷和局部不適感，還可監(jiān)測(cè)中心靜脈壓，調(diào)控補(bǔ)液量，并為后續(xù)腸外營(yíng)養(yǎng)供給提供通路，但需加強(qiáng)導(dǎo)管護(hù)理，避免導(dǎo)管相關(guān)性感染的出現(xiàn)。

1.2控制感染 感染是腸外瘺患者早期死亡的主要因素[2]。明確腹腔感染源對(duì)感染的控制至關(guān)重要，CT是腸外瘺患者早期最常使用的輔助檢查方法，不僅可以初步判斷瘺管及瘺口的位置，還能明確腹腔感染源的位置及特點(diǎn)[4]。對(duì)腹腔感染的治療，首選超聲引導(dǎo)下行經(jīng)皮穿刺置管，充分引流腹腔積液或膿腫；其次，合理聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物，控制感染。若腹腔感染重，控制不佳，則可能導(dǎo)致膿毒血癥或多系統(tǒng)器官功能障礙。因此，感染的控制是強(qiáng)制性的，對(duì)于感染無(wú)法控制的患者，可以采取手術(shù)沖洗腹腔或腹腔臨時(shí)開(kāi)放的治療方式控制[5]。

1.3營(yíng)養(yǎng)支持 營(yíng)養(yǎng)不良是導(dǎo)致腸外瘺患者死亡的主要因素之一，也是預(yù)測(cè)腸外瘺愈合的重要因素。當(dāng)腸外瘺患者體重減輕10%或存在低蛋白血癥時(shí)，提示營(yíng)養(yǎng)不良的存在，患者較低的血清白蛋白水平與較高的發(fā)病率和病死率相關(guān)[6]。造成腸外瘺患者營(yíng)養(yǎng)不良的原因包括患者長(zhǎng)期禁食導(dǎo)致能量攝入不足；富含大量蛋白質(zhì)的胃腸液丟失；感染狀態(tài)下機(jī)體處于分解代謝水平。腸外瘺患者的營(yíng)養(yǎng)支持時(shí)，除補(bǔ)充能量及蛋白質(zhì)外，微量元素的補(bǔ)充也十分重要。營(yíng)養(yǎng)支持方式為腸外營(yíng)養(yǎng)、腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，但多數(shù)患者需要腸內(nèi)聯(lián)合腸外營(yíng)養(yǎng)以保證足夠的能量供應(yīng)。早期全腸外營(yíng)養(yǎng)能減少30%～50%的胃腸道分泌物，可避免腹腔感染加重，使胃腸道得以休息[7]。在腸外瘺治療早期，應(yīng)以全腸外營(yíng)養(yǎng)支持為主。但長(zhǎng)期全腸外營(yíng)養(yǎng)可能引起相關(guān)并發(fā)癥，如靜脈導(dǎo)管相關(guān)性感染、肝功能損害和其他代謝性并發(fā)癥，甚至因長(zhǎng)期禁食導(dǎo)致腸道菌群移位，引起腸源性感染。因此，當(dāng)患者感染控制、腸道功能恢復(fù)，在安全的情況下應(yīng)盡早啟動(dòng)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)。腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)可以保護(hù)腸道黏膜以及腸道的免疫和內(nèi)分泌功能[8]。腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)方式包括經(jīng)口進(jìn)食、經(jīng)胃管或十二指腸管進(jìn)食、經(jīng)腸外瘺瘺口置管進(jìn)食[9]。營(yíng)養(yǎng)支持可使患者達(dá)到合成代謝狀態(tài)，改善低白蛋白血癥，提高微量營(yíng)養(yǎng)元素水平和增加體重，促進(jìn)腸外瘺愈合。

1.4控制瘺出量及保護(hù)周?chē)M織 控制瘺出量是腸外瘺保守治療的另一個(gè)重要方面。只有瘺出量得以控制，低輸出瘺才有自發(fā)愈合的可能。質(zhì)子泵抑制劑或H2受體拮抗劑可抑制胃酸分泌，降低胃液的量和酸度，常用抗腹瀉藥中的洛哌丁胺可減緩胃腸道運(yùn)輸，使腸液在近端腸管吸收的時(shí)間更長(zhǎng)，而洛哌丁胺在回腸末端被重新吸收，因此，對(duì)于腸肝循環(huán)被破壞的小腸瘺患者，需要增加劑量[10]。有學(xué)者通過(guò)使用大劑量的洛哌丁胺(40 mg/d)成功控制了難治性高輸出瘺的瘺出量[11]。生長(zhǎng)抑素是一種半衰期短的抗分泌激素，在胰腺和胃腸道中產(chǎn)生，使用時(shí)需持續(xù)給藥。奧曲肽是一種半衰期較長(zhǎng)的生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物，生長(zhǎng)抑素和奧曲肽均可有效減少胃腸液的分泌，減少瘺出量。有薈萃分析顯示，生長(zhǎng)抑素和生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物可減少瘺輸出，允許更快的自發(fā)閉合，縮短住院時(shí)間，但不能改善腸外瘺患者的病死率[12-13]。含大量消化酶的瘺出液具有較強(qiáng)腐蝕性，易導(dǎo)致瘺口周?chē)M織損傷，對(duì)于瘺管外口周?chē)M織的保護(hù)需要專(zhuān)業(yè)的護(hù)理措施，在高輸出瘺患者中顯得更為困難。目前，常采用負(fù)壓真空引流的方式收集瘺出液，保持局部組織干燥，對(duì)周?chē)M織進(jìn)行保護(hù)[14]。經(jīng)積極的保守治療，僅部分低輸出瘺患者可自發(fā)愈合[15]。腸外瘺的自發(fā)性愈合多發(fā)生在6～8周內(nèi)，如果在6～8周內(nèi)未出現(xiàn)自發(fā)性愈合，則需考慮介入內(nèi)鏡治療或確定性手術(shù)的干預(yù)[16]。對(duì)于未愈合的患者，需進(jìn)一步完善腹部CT、消化道造影、瘺管造影或內(nèi)鏡檢查，以明確瘺管的位置、解剖特征、遠(yuǎn)端腸管和整個(gè)腹腔情況。

2 介入內(nèi)鏡治療

對(duì)于瘺管長(zhǎng)度、直徑、數(shù)量、瘺口位置及大小明確，瘺口周?chē)M織存活能力可，腸管遠(yuǎn)端通暢，腹腔內(nèi)無(wú)其他異常阻礙的腸外瘺愈合患者，可考慮介入內(nèi)鏡的方式處理瘺管或腸內(nèi)瘺口。介入內(nèi)鏡治療作為一種微創(chuàng)的手術(shù)替代方式，在腸外瘺患者中的治療價(jià)值已得到證實(shí)[17]。目前，用于處理瘺管和瘺口的主要療法包括纖維蛋白膠封堵瘺管、OTSC(Over-The-Scope Clip)吻合夾夾閉腸內(nèi)瘺口、支架植入腸管隔離瘺口等。

2.1纖維蛋白膠堵 若腸外瘺患者瘺管長(zhǎng)、窄，瘺出量少，且腸管遠(yuǎn)端無(wú)梗阻，可采用纖維蛋白膠進(jìn)行瘺管封堵。纖維蛋白膠是臨床上廣泛使用的一種封堵材料，由纖維蛋白原和凝血酶的單獨(dú)溶液組成，當(dāng)混合時(shí)立即凝結(jié)。纖維蛋白膠的使用可以加快瘺口閉合，但往往需要多次治療。Assalia等[18]采用纖維蛋白膠治療24例胃減肥手術(shù)后胃瘺的患者，23例患者取得成功，共進(jìn)行了50次生物膠注射，平均每例患者2.2次。另外，在纖維蛋白膠的基礎(chǔ)上，增加自身提取的生物材料，制成新型的封堵材料，在治療時(shí)可能取得更佳的治療效果。Wu等[19]使用自體富血小板纖維蛋白膠治療145例低輸出瘺的腸外瘺患者，結(jié)果顯示，可縮短瘺管閉合時(shí)間并提高閉合率，同時(shí)未觀察到相關(guān)的不良事件發(fā)生。Mizushima等[20]將自體脂肪源性干細(xì)胞與纖維蛋白膠的混合物植入瘺管進(jìn)行封堵，成功治愈6例低輸出腸外瘺患者。膠堵操作簡(jiǎn)單，但需多次治療，在低輸出瘺患者中有良好的療效，聯(lián)合自身提取的生物醫(yī)學(xué)材料制成的新型封堵材料可能會(huì)在將來(lái)更多地應(yīng)用。

2.2OTSC吻合夾 OTSC吻合夾是一種新型的鎳鈦記憶合金縫合器械，將其預(yù)裝在內(nèi)鏡尖端的透明帽上，與軟性?xún)?nèi)鏡配套使用，通過(guò)牽引線(xiàn)進(jìn)行牽拉，控制吻合夾開(kāi)閉。OTSC閉合力強(qiáng)，抓取軟組織多，可閉合消化道全層，OTSC在治療胃腸道透壁性缺損(如滲漏、穿孔和瘺)的有效性已得到證實(shí)[21]。單個(gè)OTSC可成功夾閉缺損<2 cm的消化道全層[22]。但是，在行OTSC治療時(shí)患者需處于鎮(zhèn)靜狀態(tài)，且內(nèi)鏡裝置可到達(dá)瘺口位置并抓取瘺口周?chē)M織進(jìn)行夾閉。Roy等[23]使用OTSC分別治療7例急性期腸外瘺患者和3例慢性期腸外瘺患者，分別有6例和1例患者治愈，因此，急性期瘺口閉合率高于慢性期瘺口閉合率(86%比33%)，分析認(rèn)為慢性期瘺管的病變特征(如瘺口周?chē)M織慢性炎癥、壞死、纖維化等)使OTSC的臨床成功率降低。另一項(xiàng)研究證實(shí)，47例慢性腸外瘺患者在使用OTSC治療時(shí)，約50%的病例存在相同位置的復(fù)發(fā)[24]。因此，推薦在腸外瘺出現(xiàn)急性期，患者能耐受內(nèi)鏡檢查時(shí)，盡早采用內(nèi)鏡檢查，明確腸外瘺瘺口位置，對(duì)<2 cm的瘺口進(jìn)行OTSC夾閉治療，但不推薦在慢性期腸外瘺患者中使用。

2.3支架 在腸外瘺患者的治療中，支架植入跨過(guò)瘺口，可臨時(shí)封堵腸內(nèi)瘺口，恢復(fù)胃腸道的連續(xù)性，使患者早期經(jīng)口進(jìn)食，促進(jìn)瘺口閉合。治療腸外瘺的支架有自膨脹塑料支架、全覆膜和部分覆膜的自膨脹金屬支架[25]。在支架植入成功后主要面臨的風(fēng)險(xiǎn)為支架遷移和周?chē)M織向支架內(nèi)生長(zhǎng)，塑料支架較金屬支架更易遷移，而金屬支架，尤其是部分覆膜金屬支架，因其兩端缺乏覆膜覆蓋，支架直接與組織接觸，使用時(shí)組織更易向內(nèi)生長(zhǎng)，導(dǎo)致后期支架移除困難，為了預(yù)防這種情況的發(fā)生，可將塑料支架植入金屬支架內(nèi)部，與金屬支架內(nèi)部緊貼形成壓迫，使向內(nèi)生長(zhǎng)的組織受壓壞死[26]。為了避免支架移位，可通過(guò)內(nèi)鏡下縫合的方式加以固定[27]。一項(xiàng)回顧性研究分析使用兩種金屬支架治療食管瘺、瘺口和穿孔的療效，發(fā)現(xiàn)在54例患者中，治療成功率可達(dá)83%[28]。近年來(lái)，亦有采用新技術(shù)(如雙支架重疊使用、支架聯(lián)合3D打印技術(shù))成功治愈腸外瘺的報(bào)道[29-30]。支架的使用可臨時(shí)封閉瘺口，減少瘺出量，改善腸外瘺內(nèi)口周?chē)M織環(huán)境以及全身營(yíng)養(yǎng)狀況，為腸外瘺患者自發(fā)性愈合或再次手術(shù)提供有利條件。

各種治療在患者的選擇和治療的時(shí)機(jī)上有所不同，各種治療方式可單獨(dú)使用，亦可聯(lián)合使用，提高治愈率。但治療前需經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的篩查，復(fù)發(fā)是共同面臨的問(wèn)題，對(duì)于介入內(nèi)鏡治療后復(fù)發(fā)的患者，為使腸外瘺愈合，只能依靠確定性手術(shù)治療。

3 確定性手術(shù)治療

經(jīng)保守治療后未愈合、采取介入內(nèi)鏡治療后仍無(wú)法愈合的腸外瘺患者，或治愈后復(fù)發(fā)的患者，以及在行腹部CT、消化道造影、鋇灌腸或內(nèi)鏡檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)合并瘺管異物、腹腔膿腫、遠(yuǎn)端腸梗阻、腫瘤性病變及腸管內(nèi)活動(dòng)性炎癥等不利因素的患者，只能依靠確定性手術(shù)治療。

當(dāng)瘺管內(nèi)存在異物時(shí)，組織不易愈合，同時(shí)，異物作為感染源引起炎癥反應(yīng)亦阻止瘺口自發(fā)閉合；若遠(yuǎn)端腸管合并梗阻，將導(dǎo)致瘺口壓力和瘺輸出量的增加，阻礙自發(fā)性閉合，甚至使既往愈合的腸外瘺復(fù)發(fā)；若腸內(nèi)瘺口周?chē)喜⒛[瘤性病變，將使腸壁正常的黏膜中斷，引起炎癥和組織破壞，阻止瘺口閉合[17]。當(dāng)腸道內(nèi)合并活動(dòng)性炎癥，瘺口自發(fā)性愈合可能低。對(duì)于合并以上非手術(shù)不能去除的不利因素時(shí)，手術(shù)治療則成為必然的選擇。在行確定性手術(shù)時(shí)需一并處理阻礙腸外瘺愈合的不利因素。

3.1手術(shù)時(shí)機(jī) 腸外瘺確定性手術(shù)治療的手術(shù)時(shí)機(jī)在歷史上有兩次重大改變。在20世紀(jì)70年代以前，對(duì)腸外瘺的治療提倡早期手術(shù)，立即對(duì)瘺口進(jìn)行修復(fù)，但由于腹腔內(nèi)感染重，并且缺乏有效的腸外營(yíng)養(yǎng)支持手段，無(wú)法給予患者充分的營(yíng)養(yǎng)供給，早期手術(shù)失敗率高達(dá)80%[31]；直到1968年，全腸外營(yíng)養(yǎng)應(yīng)用于臨床并獲得成功，解決了營(yíng)養(yǎng)供給困難的問(wèn)題[32]。此外，隨著對(duì)腸外瘺病理生理改變的深入認(rèn)識(shí)，腸外瘺的確定性手術(shù)治療便成了最后的治療選擇。目前，對(duì)于腸外瘺確定性手術(shù)最佳時(shí)機(jī)的選擇仍存有爭(zhēng)議。既往有學(xué)者認(rèn)為，確定性手術(shù)時(shí)機(jī)應(yīng)在兩次腹部手術(shù)間隔3個(gè)月后，但不應(yīng)該超過(guò)1年，此時(shí)腹腔粘連軟化，易分離[33-35]。但是，也有確定性手術(shù)實(shí)施時(shí)間在兩次腹部手術(shù)間隔1個(gè)月內(nèi)的成功報(bào)道[36-39]?？傊?，目前文獻(xiàn)所報(bào)道的確定性手術(shù)時(shí)間間隔跨度大，暫無(wú)統(tǒng)一定義的最佳確定性手術(shù)時(shí)機(jī)。主要根據(jù)醫(yī)師對(duì)患者病情的判斷確定手術(shù)時(shí)機(jī)，但是為了保證手術(shù)的成功率，應(yīng)當(dāng)在患者水電解質(zhì)紊亂得到糾正，膿毒血癥得以控制的前提下行確定性手術(shù)治療。

3.2手術(shù)目的、手術(shù)方式及預(yù)后 確定性手術(shù)治療的目的是為了切除瘺管并一期吻合腸管，恢復(fù)胃腸道功能，完整關(guān)閉腹壁。因此，術(shù)中需要細(xì)致而充分地松解粘連，充分止血，適當(dāng)?shù)慕M織保護(hù)以防止不必要或無(wú)意的腸管損傷；完全切除瘺管及受累腸管，使健康腸管吻合，并應(yīng)使用網(wǎng)膜將腸管與腹壁分離，尤其是覆蓋吻合部位，防止粘連形成；若發(fā)現(xiàn)瘺管異物、腹腔膿腫、遠(yuǎn)端腸梗阻、腫瘤性病變及腸管內(nèi)活動(dòng)性炎癥等不利因素時(shí)需一并處理[3,36,40]。

腸外瘺確定性手術(shù)治療方法主要包括瘺口修補(bǔ)(腸袢漿膜、腸漿肌層片修補(bǔ))縫合、腸切除吻合、局部楔形切除，其中，腸切除吻合術(shù)是確定性手術(shù)方法的首選[37]?；颊叽_定性手術(shù)后愈合率、術(shù)后病死率和復(fù)發(fā)率是最重要的觀察內(nèi)容，Quinn等[3]報(bào)道51例腸外瘺患者在確定性手術(shù)后的愈合率為78%、病死率為9.8%、復(fù)發(fā)率為8%，感染仍是確定性手術(shù)后死亡的主要原因。并且，確定性手術(shù)術(shù)前瘺出量大、長(zhǎng)期處于低白蛋白、營(yíng)養(yǎng)不良狀態(tài)均是確定性手術(shù)后腸外瘺復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素[39]。術(shù)前C反應(yīng)蛋白作為一種炎性指標(biāo)，已成為預(yù)測(cè)術(shù)后復(fù)發(fā)的一個(gè)重要指標(biāo)，若術(shù)前C反應(yīng)蛋白>5 mg/dL，則可視為術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)因素，C反應(yīng)蛋白水平越高的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越高，已有研究將C反應(yīng)蛋白作為預(yù)測(cè)術(shù)后復(fù)發(fā)的標(biāo)志物，并建議應(yīng)在術(shù)前將C反應(yīng)蛋白調(diào)控至正常水平[41]。術(shù)前監(jiān)測(cè)及改善患者瘺出量、營(yíng)養(yǎng)狀況及炎性指標(biāo)，可以在一定程度上預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)及相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，提高治愈率。

4 小 結(jié)

腸外瘺的治療是一個(gè)復(fù)雜而持久的過(guò)程，一旦出現(xiàn)腸外瘺需盡早診斷，并立即給予積極的液體復(fù)蘇維持水電解質(zhì)穩(wěn)定、充分引流、控制感染、充足的營(yíng)養(yǎng)支持等保守治療。保守治療是腸外瘺患者首要的治療措施，進(jìn)一步根據(jù)疾病進(jìn)展情況決定是否需要介入內(nèi)鏡治療或確定性手術(shù)的干預(yù)。目前，腸外瘺患者保守治療后愈合率為54%，結(jié)合介入內(nèi)鏡治療或確定性手術(shù)治療，腸外瘺患者總的治愈率可達(dá)72%[3]。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，腸外瘺可選擇的治療手段越發(fā)豐富，但是由于腸外瘺患者有著不可復(fù)制的個(gè)體特征，因此，腸外瘺治療時(shí)必須以患者為中心，制定個(gè)體化的治療方案，行綜合治療。