傳染病大暴發(fā)期間的臨床研究：理論合理性和實(shí)踐可行性*

朱 偉

暴發(fā)于2020年1月的新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019,COVID-19)疫情，是我國(guó)繼SARS后的又一次傳染病大傳播。此次大暴發(fā)，較之以往，無(wú)論在規(guī)模、傳播速度，還是感染的范圍方面，都史無(wú)前例，并在全球范圍形成了大流行。迄今為止，仍無(wú)有效的藥物或干預(yù)措施。更令人擔(dān)憂的是，病毒還在傳播過(guò)程中發(fā)生變異，目前已在歐洲暴發(fā)了第二波疫情?？梢哉f(shuō)，在相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)期內(nèi)，COVID-19會(huì)對(duì)人們的健康和生命形成威脅，對(duì)人們的生活和工作產(chǎn)生嚴(yán)重困擾和影響。

突發(fā)而至并在人群中迅速傳播的疾病，往往具有高傳染性、高致死率、低治愈率的特點(diǎn)。面對(duì)傳染病在人群中大面積暴發(fā)，新療法和新藥物的迅速研制刻不容緩。此次疫情大暴發(fā)中，各國(guó)的醫(yī)生和研究者都在嘗試新的治療藥物和方法，以盡快讓患者獲得有效治療。不過(guò)，這樣的嘗試，并非一蹴而就。通常新藥的研發(fā)周期長(zhǎng)達(dá)十?dāng)?shù)年，并要在反復(fù)檢測(cè)安全性后，才能應(yīng)用到患者身上。不僅如此，它在具體的試驗(yàn)過(guò)程中還可能會(huì)遭遇到實(shí)際的困難。

筆者嘗試從治療和研究在倫理基礎(chǔ)及政策導(dǎo)向上的差異入手，分析在流行病大暴發(fā)期間擴(kuò)大臨床試驗(yàn)性治療及縮短研究進(jìn)程策略的不足；闡明知情同意的倫理原則和預(yù)警的監(jiān)管原則是衡量臨床研究規(guī)范化和安全性的不可動(dòng)搖的基準(zhǔn)。筆者認(rèn)為，階梯式群試驗(yàn)可能是流行病大暴發(fā)期間較為合宜的研究性治療策略。

1 新療法探索的可能性和困難

在臨床上，進(jìn)行試驗(yàn)性的治療、擴(kuò)大已有藥物的適用范圍、探索新的治療方法，是尋求治療難治疾病的較為便利而快捷的方法。這些探索性的藥物或治療措施，往往是醫(yī)生們多年臨床經(jīng)驗(yàn)和醫(yī)學(xué)知識(shí)的積累。例如，此次國(guó)內(nèi)疫情暴發(fā)期間對(duì)中藥的使用，就與此類(lèi)似。據(jù)國(guó)家中醫(yī)藥管理局發(fā)言人報(bào)告，全國(guó)COVID-19確診病例中，有74 187人使用了中醫(yī)藥，占91.5%，其中湖北省有61 449人使用了中醫(yī)藥，占90.6%[1]。當(dāng)然，通常臨床中試驗(yàn)性的治療，更多的是指西醫(yī)醫(yī)師的一些試驗(yàn)性嘗試。

治療特權(quán)是試驗(yàn)性治療的一種較為典型的方法。它特指，醫(yī)生面對(duì)垂?；蚓弥尾挥幕颊咔覠o(wú)有效治療手段和藥物的情況，有權(quán)為了患者的利益，擴(kuò)大使用對(duì)某種疾病有效的藥物，或者把幾種在其他疾病治療上有效的藥物進(jìn)行混合使用。例如，醫(yī)生根據(jù)既有的醫(yī)學(xué)理論知識(shí)和臨床經(jīng)驗(yàn)，會(huì)推斷出某種或某幾種藥物可能會(huì)對(duì)疾病的治療有幫助，并嘗試給患者使用；或者，醫(yī)師根據(jù)以往臨床中觀察到的類(lèi)似病例，發(fā)現(xiàn)使用某種或某幾種藥物會(huì)產(chǎn)生有益的臨床效果，從而應(yīng)用這些藥物進(jìn)行治療[2]。此次疫情期間，許多中醫(yī)醫(yī)師從祖?zhèn)鞯乃幏?、古代醫(yī)典中，尋找治療瘟疫的藥方，經(jīng)過(guò)改良運(yùn)用于臨床，也屬此類(lèi)探索。

與此相類(lèi)似的是同情用藥。其核心內(nèi)容是允許一些沒(méi)有充分安全性和有效性證據(jù)的試驗(yàn)性治療，基于同情的方式，給指定的、往往是無(wú)藥可醫(yī)的患者使用。這些新療法，或者已具有一些臨床前的證據(jù)，但可能并不充分，或尚未獲得銷(xiāo)售許可[3]。

從臨床實(shí)踐的具體效果來(lái)看，治療特權(quán)和同情用藥，能夠較好地把治療和研究結(jié)合起來(lái)，縮短實(shí)驗(yàn)室和臨床應(yīng)用的距離，使研究性治療為患者可及。那么，此類(lèi)在特定臨床情形中運(yùn)用的探索性的治療策略，是否同樣可以擴(kuò)大運(yùn)用于大暴發(fā)的傳染病治療中呢？

是或否的回答，在很大程度上取決于試驗(yàn)性治療或同情用藥在臨床中運(yùn)用的特點(diǎn)。在通常的臨床實(shí)踐中，試驗(yàn)性治療或同情用藥是醫(yī)師對(duì)指定的個(gè)體患者的治療。這些嘗試和病例積累到一定程度，可以再進(jìn)行回顧性的總結(jié)和研究，或再按臨床隨機(jī)對(duì)照研究作進(jìn)一步的證實(shí)，以獲得普遍性的科學(xué)證據(jù)。在沒(méi)有對(duì)這些進(jìn)行驗(yàn)證前，醫(yī)師針對(duì)個(gè)體患者進(jìn)行的試驗(yàn)性治療或指定患者的同情給藥，其適用的對(duì)象僅是幾個(gè)或少數(shù)患者；所產(chǎn)生的結(jié)果或影響，范圍有限。

傳染病大暴發(fā)，則意味著疾病迅速在人群或人口水平上蔓延，這時(shí)有限的臨床試驗(yàn)性治療和探索，擴(kuò)大到人群或人口的傳染病治療時(shí)，可能會(huì)面臨一系列的問(wèn)題。

首先，某些在有限范圍內(nèi)、被臨床醫(yī)師認(rèn)可的具有有效性的藥物和治療措施，可能無(wú)法滿足群體水平上患者的大量需求。由于傳染病的大暴發(fā)，患者人數(shù)在短時(shí)期內(nèi)劇增，有限的藥物和治療手段，受到急劇增長(zhǎng)的醫(yī)療需求的擠兌。此次COVID-19暴發(fā)初期，醫(yī)療資源緊缺的情況就充分說(shuō)明了這一點(diǎn)。起初，醫(yī)護(hù)人員連基本醫(yī)療防護(hù)的口罩和防護(hù)服都相對(duì)短缺。

其次，擴(kuò)大試驗(yàn)性治療或增加同情用藥，還涉及成本效益的合理性問(wèn)題。如果說(shuō)，在搶救個(gè)體患者，基于同情或治療的特殊情況，而給予昂貴的護(hù)理和治療的話，那么，在公共衛(wèi)生突發(fā)事件中，對(duì)于群體的昂貴用藥或重癥監(jiān)護(hù)和治療，是不可能達(dá)到的目標(biāo)。也就是說(shuō)，臨床中用于救治個(gè)人的昂貴成本，擴(kuò)大至群體病患時(shí)，治療恐難以為繼[4]。這次COVID-19流行中，部分地區(qū)和國(guó)家，如意大利所面臨的醫(yī)療資源癱瘓，醫(yī)生不得不選擇患者生死的殘酷局面，就證明了這一點(diǎn)。

再次，最為關(guān)鍵的是，局部范圍的臨床試驗(yàn)性治療的探索，還需要從更多的患者/受試者那里得到驗(yàn)證，以確保它在科學(xué)上是可靠和安全的。當(dāng)傳染病大暴發(fā)時(shí)，如果急于把基于個(gè)體或少數(shù)患者的治療，擴(kuò)大到人群或人口水平時(shí)，無(wú)論是治療特權(quán)，還是同情用藥，就意味著有可能放寬藥物的使用范圍，或放松新藥的適用標(biāo)準(zhǔn)。這樣，藥物的安全性和可靠性恐難以得到保障，患者有可能受到進(jìn)一步的傷害。

以上這些情況表明，運(yùn)用于個(gè)體的、在極端情況下未經(jīng)證明的治療，要在公共衛(wèi)生突發(fā)事件中，引用至更多的個(gè)體時(shí)，可能會(huì)面臨實(shí)際的困難。

還有一種彌合治療和研究差距的方法，就是縮短新藥、新療法研究過(guò)程的策略。這個(gè)策略在20世紀(jì)80年代嘗試過(guò)。那時(shí)，由于艾滋病的大流行， 美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,FDA)曾經(jīng)修改了患者獲得研究性治療的政策。例如，對(duì)于艾滋病治療藥物——齊多夫定的研發(fā)，F(xiàn)DA實(shí)施了一些政策，以加快試驗(yàn)進(jìn)程。FDA規(guī)定，對(duì)于治療威脅生命和嚴(yán)重疾病的藥物，取消Ⅲ期臨床試驗(yàn)的評(píng)估。不過(guò)，較早期的Ⅰ期、Ⅱ期試驗(yàn)，仍必須設(shè)置對(duì)照組，并且在第Ⅰ期、Ⅱ期，只限于研究，不能用于治療。它還要求擴(kuò)大試驗(yàn)數(shù)量，以彌補(bǔ)第三階段的不足，藥品上市后仍需要進(jìn)一步監(jiān)測(cè)研究等[5]。

從總體上說(shuō)，這樣的加速研究，使整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程縮短了，患者可以更快地獲得治療。但事實(shí)上，從單個(gè)患者的角度來(lái)看，及時(shí)獲得治療的問(wèn)題仍然沒(méi)有解決。由于患者無(wú)法盡早加入到早期階段的研究中，許多患者在加入Ⅱ期試驗(yàn)獲得批準(zhǔn)之前可能已經(jīng)死亡。同時(shí)，由于臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的嚴(yán)格限制，在盲法平行的對(duì)照中，對(duì)照組的患者還是無(wú)法得到試驗(yàn)藥物。對(duì)于這些患者來(lái)說(shuō)，獲得研究性的治療就會(huì)被延遲或耽擱。

如果把加快研究進(jìn)程的策略，運(yùn)用于傳染病大暴發(fā)的病患，問(wèn)題可能會(huì)變得更嚴(yán)重。除了有可能無(wú)法使患者提前獲得更多的研究性治療的機(jī)會(huì)外，還有可能因?yàn)檠芯空吆突颊叩募庇谇蟪桑寡芯康貌坏絿?yán)格的監(jiān)控，使他們暴露于額外的、不必要的風(fēng)險(xiǎn)中。例如，截至2020年7月4日，中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心網(wǎng)絡(luò)共注冊(cè)的有關(guān)新冠病毒的臨床試驗(yàn)為713個(gè)[6]。世界衛(wèi)生組織國(guó)際臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)上，截至6月底已注冊(cè)的新冠病毒臨床試驗(yàn)，已達(dá)3 844個(gè)[7]。 如此多的研究項(xiàng)目緊急上馬，能否對(duì)項(xiàng)目進(jìn)行有效監(jiān)管？會(huì)否存在標(biāo)準(zhǔn)放松的現(xiàn)象？這些都是存疑的。

總之，用擴(kuò)大臨床試驗(yàn)性治療、同情用藥和加速研究進(jìn)程，來(lái)縮短治療和研究差距的策略，不適用于在傳染病大暴發(fā)期間對(duì)群體的治療或?qū)λ麄冞M(jìn)行治療性研究。

2 臨床研究的倫理依據(jù)及其挑戰(zhàn)

無(wú)論是擴(kuò)大試驗(yàn)性治療范圍，抑或是加速研究進(jìn)程，其策略的適用性在于，能否在治療和研究之間找到一個(gè)平衡點(diǎn)？即在為患者人群實(shí)施新療法或新藥物研究的同時(shí)，及時(shí)為他們提供所需要的治療。

不過(guò)，由于治療與研究所要達(dá)到的目的，及所依據(jù)的倫理基礎(chǔ)不一致，這樣的平衡點(diǎn)卻難以把握。因?yàn)橹委熱槍?duì)的是患者個(gè)體，其倫理合理性是個(gè)體患者獲得治療并康復(fù)；而在人群層面上使用新藥物或新療法，其本質(zhì)是研究。后者通過(guò)收集證據(jù)，獲得普遍化的知識(shí)，使未來(lái)的，而不是當(dāng)前的患者受益。治療中患者承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)，其合理性是從自己獲得治療、康復(fù)來(lái)辯護(hù)；而參與研究的受試者承擔(dān)風(fēng)險(xiǎn)，由于不是為了從研究中直接獲益，因而其合理性則側(cè)重從未來(lái)患者和社會(huì)受益來(lái)辯護(hù)[8]。

正是由于治療和研究在根本目的、實(shí)施對(duì)象、方法、風(fēng)險(xiǎn)的正當(dāng)性上存在差異，因而，其倫理辯護(hù)的基礎(chǔ)、導(dǎo)向的實(shí)施策略也不同。處于研究中的患者/受試者，由于他們是為未來(lái)患者承擔(dān)風(fēng)險(xiǎn)，因而，盡量減少他們的風(fēng)險(xiǎn)、確保其安全，是優(yōu)先于研究的科學(xué)價(jià)值的，由此制定的具體倫理指導(dǎo)原則、政策導(dǎo)向，也以減小研究參與者的風(fēng)險(xiǎn)為主旨。

以知情同意原則為例。這一原則是對(duì)治療和研究進(jìn)行規(guī)范的核心，由于臨床和研究所承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)和受益的主體不同，因而，具體貫徹和實(shí)施的要求也有所不同。在實(shí)施知情同意原則四要素——信息的告知、信息的理解、同意的能力及自由表示的同意時(shí)，臨床治療可能會(huì)對(duì)同意的能力及自由表示的同意的貫徹有所讓步和妥協(xié)，在某些情形下允許家長(zhǎng)主義的干涉。但在研究中，它更突出、注重個(gè)人同意中的自由，強(qiáng)調(diào)個(gè)人參與研究須不受脅迫或無(wú)壓力、無(wú)不當(dāng)影響地做出決定，即同意不僅是自愿的，也更是自由的。同時(shí)，對(duì)于無(wú)行為能力表示同意的受試者，參與研究的條件作了種種的限定[9]。這里所暗含的預(yù)設(shè)是，參加研究是有風(fēng)險(xiǎn)的，不參加才是安全的，這樣的規(guī)范以及對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)格控制，就是讓受試者明白，不能為了額外的受益而置自身風(fēng)險(xiǎn)于不顧。與此同時(shí)，受試者的知情同意還要受到倫理委員會(huì)的嚴(yán)格評(píng)估和審查。

不僅如此，為了保障受試者的安全，在臨床試驗(yàn)的一系列政策和法規(guī)的制定與執(zhí)行中，還貫穿了預(yù)警原則(precautionary principle)或預(yù)警策略(precautionary principle)。預(yù)警原則或策略，是指對(duì)不確定的危險(xiǎn)應(yīng)采取一種謹(jǐn)慎的態(tài)度。研究中的預(yù)警原則，是指在缺乏廣泛科學(xué)知識(shí)的情況下，處理潛在的危害應(yīng)采取預(yù)警、暫緩和審查的原則或策略[10]。該原則已成為可持續(xù)發(fā)展、環(huán)境保護(hù)、醫(yī)療衛(wèi)生、貿(mào)易和食品安全領(lǐng)域中，相關(guān)國(guó)際條約和宣言的基本原理。在歐洲聯(lián)盟體系的某些法律領(lǐng)域，已將預(yù)警原則作為一項(xiàng)法定要求。

醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的預(yù)警原則常用于新藥、新干預(yù)措施的試驗(yàn)和使用，它是“不傷害”倫理原則在臨床試驗(yàn)中的具體體現(xiàn)。這一倫理原則要求，在對(duì)患者進(jìn)行治療前，必須確定不會(huì)對(duì)他們?cè)斐刹豢赡娴膫??！按_定性”是其特點(diǎn)。而所采用的科學(xué)方法，就是根據(jù)實(shí)驗(yàn)和觀察的證據(jù)來(lái)制定預(yù)測(cè)模型，減少不確定性所產(chǎn)生的影響[11]。 這一原則在臨床和公共衛(wèi)生研究領(lǐng)域的體現(xiàn)，就是要求實(shí)施的研究計(jì)劃要詳盡，保護(hù)患者/受試者的措施要得當(dāng)，研究方法要具有合理性，研究的預(yù)期結(jié)果具有現(xiàn)實(shí)性和可靠性，等等。原則所體現(xiàn)的相關(guān)規(guī)定，都在相應(yīng)的倫理準(zhǔn)則中得到體現(xiàn)，如《赫爾辛基宣言》等。

在這一原則下，長(zhǎng)期以來(lái)，人們對(duì)研究用新藥的管制非常嚴(yán)格和謹(jǐn)慎。在通常的臨床試驗(yàn)中，預(yù)警原則意味著，除非有足夠的證據(jù)證明新藥和新干預(yù)措施安全有效，否則對(duì)它們用嚴(yán)格、精確、冗長(zhǎng)的研究計(jì)劃來(lái)加以監(jiān)管。通常必須通過(guò)三個(gè)階段(Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期)來(lái)驗(yàn)證安全性、有效性。有時(shí)，新產(chǎn)品上市后還要進(jìn)行監(jiān)測(cè)研究，以評(píng)估長(zhǎng)期的安全性和有效性。一種新藥按照通常的規(guī)則進(jìn)行測(cè)試，可能需要15年。

預(yù)警原則或多或少蘊(yùn)含著這樣的預(yù)設(shè)，即我們應(yīng)謹(jǐn)慎使用安全性尚不明確的藥物或干預(yù)措施，并且要有預(yù)測(cè)和預(yù)案。它要求，如果研究項(xiàng)目有可能對(duì)公眾或參與者有傷害，那必須有相當(dāng)程度的安全性證據(jù)，保障他們的安全。這就意味著，在進(jìn)行研究時(shí)，對(duì)未來(lái)風(fēng)險(xiǎn)的考慮，勝于當(dāng)前的可能不太明顯的受益，即安全性?xún)?yōu)先于受益。所以，以預(yù)警原則為基準(zhǔn)來(lái)規(guī)范藥物試驗(yàn)，一方面，的確使藥物臨床試驗(yàn)得到了有效的規(guī)范，保障了受試者的安全；但另一方面，它倡導(dǎo)的嚴(yán)格、精確，以及為防止危害而延緩引入具有風(fēng)險(xiǎn)的新療法、新藥物，可能使許多患者因此喪失預(yù)防疾病和及時(shí)治療的機(jī)會(huì)[12]。

所以，在知情同意和預(yù)警原則的指導(dǎo)和規(guī)范下，受試者安全能夠得到最大程度的保障，但這是以研究過(guò)程的冗長(zhǎng)和延遲為代價(jià)的。在這個(gè)過(guò)程中，無(wú)論研制出來(lái)的藥物多么有效，許多患者因等不及新療法和新藥物的問(wèn)世，而遺憾離世。而這一現(xiàn)象，在急性傳染病大暴發(fā)期間尤甚。由于疾病傳播速度極快，大量的患者需要在短時(shí)期內(nèi)得到及時(shí)的治療和救治。任何延遲，對(duì)于他們來(lái)說(shuō)都是災(zāi)難性的。

從這個(gè)角度來(lái)看，以保障患者/受試者權(quán)益和安全知情同意和預(yù)警原則，似乎延緩和阻礙了臨床試驗(yàn)的迅速推進(jìn)，對(duì)于這兩個(gè)原則的貫徹，似乎更不利于或反而有損于急需救治的患者的利益，尤其是在流行病大暴發(fā)期間。那么，這是否意味著，當(dāng)流行病大暴發(fā)時(shí)相應(yīng)的倫理和監(jiān)管原則可以作適當(dāng)?shù)耐讌f(xié)或讓步呢？

3 流行病大暴發(fā)期間知情同意和預(yù)警原則的必要性

在流行病大暴發(fā)時(shí)期，突發(fā)傳染病在人群中傳播，大量人員被未知病毒感染，無(wú)有效藥物，這時(shí)，急需對(duì)大量患者進(jìn)行治療的同時(shí)，開(kāi)展臨床試驗(yàn)。與此同時(shí)，社會(huì)公眾因疾病的迅速蔓延會(huì)普遍恐慌和混亂，基礎(chǔ)設(shè)施會(huì)很快在大量的患者涌入時(shí)消耗殆盡，醫(yī)護(hù)人員也可能在猝不及防的大暴發(fā)中感染疾病。在這種情況下，以知情同意和預(yù)警原則來(lái)規(guī)范擬開(kāi)展的臨床試驗(yàn)，除了會(huì)面臨一般研究情形的問(wèn)題外，還將遭遇更多的新問(wèn)題。

首先表現(xiàn)在，醫(yī)方和患方均對(duì)新藥物、新療法有迫切愿望。醫(yī)方急于研制和探索新的干預(yù)措施，而患者急于獲得新的方法和措施。所以，在研究方面，緊急的需求和迫切的意愿，使研究者無(wú)法充分、從容地收集有效的研究證據(jù)；研究方案的可靠性和嚴(yán)密性，也來(lái)不及推敲，甚至精密的研究方案、冗長(zhǎng)的研究和征求同意的過(guò)程，似乎變得不合時(shí)宜。許多研究項(xiàng)目會(huì)紛紛上馬，以至于研究對(duì)象——患者的數(shù)量不夠，或者因同意不到位而對(duì)患者形成再次的傷害。

患者一方，為了急于獲得治療，更易對(duì)參與的研究產(chǎn)生治療誤解。在無(wú)有效藥物和療法的情況下，患者或許只有參與研究才能獲得可能的藥物。他們可能會(huì)病急亂投醫(yī)，對(duì)試驗(yàn)中的藥物過(guò)于樂(lè)觀，高估參與研究的受益，低估或忽視可能的風(fēng)險(xiǎn)；也有可能在沒(méi)有充分理解參與研究?jī)?nèi)容的基礎(chǔ)上，甚至沒(méi)有認(rèn)真閱讀知情同意書(shū)而簽字，貿(mào)然加入研究。研究人員，也可能因?yàn)榛颊咂惹械脑竿?，而忽略知情同意的貫徹，或放松?duì)研究過(guò)程的嚴(yán)格執(zhí)行和要求。類(lèi)似的情況就曾經(jīng)發(fā)生過(guò)，如2003年北京地壇醫(yī)院的艾滋病研究。參與試驗(yàn)的艾滋病患者把研究誤以為是治療，形成了治療誤解，造成了嚴(yán)重的負(fù)面影響[13]。

同時(shí)，流行病大暴發(fā)期間，因?yàn)榇罅咳巳旱貌?，社?huì)和醫(yī)療資源無(wú)法滿足所有的需求。許多人因病發(fā)突然，要么獲得有效治療的機(jī)會(huì)有限，要么根本無(wú)法獲得治療，或者可能根本得不到應(yīng)有的照料。這些情形，都會(huì)使他們處于極度脆弱的心理狀態(tài)，其獲得相關(guān)知識(shí)來(lái)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)的能力會(huì)隨之減弱，實(shí)際接受或拒絕參加新藥臨床研究的自由意志也由此受阻。 所以在傳染病大流行期間，患者/受試者的脆弱性會(huì)更為加劇、自主性也更為削弱。

不僅如此，大流行中，醫(yī)師/研究者存在的利益沖突，可能比通常的研究情形激烈。在通常的研究情形中，研究人員會(huì)從研究項(xiàng)目中獲得相應(yīng)的利益，如項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)、專(zhuān)利等經(jīng)濟(jì)收益、社會(huì)名譽(yù)、職稱(chēng)晉升等。研究人員對(duì)利益的片面追求，有可能會(huì)使其研究對(duì)象——患者/受試者，暴露于更大的風(fēng)險(xiǎn)中。而在傳染病大暴發(fā)時(shí)，利益沖突的情況更甚。大量人群患病或去世，沒(méi)有針對(duì)性的有效藥，任何研究的發(fā)現(xiàn)，都有可能是新的突破和創(chuàng)新，相應(yīng)地，研究者從中獲得相關(guān)利益的可能性和幾率也大大增加。對(duì)于研究人員來(lái)說(shuō)，無(wú)論是源于匡世濟(jì)民的高尚動(dòng)機(jī)，還是出于為科學(xué)突破而名利雙收的愿望，總之，傳染病大暴發(fā)空前地激發(fā)了科研人員的研究動(dòng)力。因而，在這期間，也更易發(fā)生研究人員急功近利的現(xiàn)象。而且，由于受傳染病感染的受試者，死亡的可能性很大，所以，即使研究本身導(dǎo)致受試者死亡，可能會(huì)比一般研究情形更易被忽視或隱藏，研究人員被追責(zé)的可能性也要小于通常的研究情形。

在流行病大暴發(fā)期間，研究者和受試者風(fēng)險(xiǎn)不對(duì)稱(chēng)情況還會(huì)更嚴(yán)重。在一般研究情形下，臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)與研究中的療法或藥物相關(guān)，此風(fēng)險(xiǎn)往往由研究對(duì)象來(lái)承擔(dān)，所以研究本身就存在研究者與患者/受試者之間風(fēng)險(xiǎn)不對(duì)稱(chēng)的情況。而在傳染病大暴發(fā)期間，疾病的感染極強(qiáng)，醫(yī)師/研究者因診治患者，而往往是處于感染風(fēng)險(xiǎn)的最前沿。如果沒(méi)有充分的感染控制設(shè)施，例如，為此類(lèi)研究而設(shè)計(jì)的診所提供無(wú)菌環(huán)境、氣閘， 以及防護(hù)服和口罩，那么，進(jìn)行醫(yī)師/研究者們的工作可能很危險(xiǎn)。但是，如果專(zhuān)用的設(shè)備裝備，降低了研究人員的風(fēng)險(xiǎn)，那么，相形之下，受試者可能面臨的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)更大。而且，在傳染病大流行期間，一旦有新療法研發(fā)出來(lái)，公認(rèn)的規(guī)則是優(yōu)先讓醫(yī)護(hù)人員獲得，因?yàn)樗麄兩碡?fù)治病救人的職責(zé)。保障他們的健康，可以使他們幫助和救治更多的人。但另一方面，當(dāng)醫(yī)護(hù)人員同時(shí)也是研究人員時(shí)，那么，他們又一次會(huì)顯得比患者/受試者更具優(yōu)勢(shì)、風(fēng)險(xiǎn)更低。這種情況如果發(fā)生社會(huì)秩序混亂，公眾恐慌、社會(huì)普遍不信任的社會(huì)境況中，就易于引發(fā)新的不信任和沖突。

以上這些情況都表明，傳染病大暴發(fā)期間，患者/受試者承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)可能更大，他們的自主性更為削弱，地位也會(huì)更為脆弱。在這種情況下，他們的權(quán)益、健康和生命，更需要得到合理和安全的保障。知情同意和預(yù)警原則所面臨的新困難，恰恰要求對(duì)這些原則的貫徹需更加嚴(yán)格，它們的規(guī)范和監(jiān)管不能缺位。原則的任何妥協(xié)或讓步，無(wú)助于對(duì)患者/受試者的有效保護(hù)，同時(shí)也會(huì)阻礙治療性研究的順利開(kāi)展。

4 階梯式群試驗(yàn)：大暴發(fā)期間臨床和治療的有機(jī)結(jié)合

無(wú)疑，在傳染病大暴發(fā)期間，相關(guān)倫理和監(jiān)管原則的規(guī)范是絕對(duì)必要的。我們所要做的是，在有效貫徹相關(guān)的倫理和監(jiān)管原則的同時(shí)，推進(jìn)治療和研究相結(jié)合的策略。這樣的策略，是適用于群體的研究性治療的方法，而非僅針對(duì)個(gè)體的試驗(yàn)性治療的擴(kuò)展，或簡(jiǎn)單地縮短研究進(jìn)程?；诖?，近年來(lái)陸續(xù)有專(zhuān)家推薦的階梯式群試驗(yàn)，是不錯(cuò)的選擇。

階梯式群試驗(yàn)，也稱(chēng)為階梯式楔型試驗(yàn)(stepped-wedge trial,SWT)，或階梯或楔型群試驗(yàn)(stepped-wedge cluster trial,SWCT)。這種科學(xué)試驗(yàn)方法與傳統(tǒng)的臨床隨機(jī)對(duì)照研究(randomized controlled trail,RCT)不同。在傳統(tǒng)的RCT中，將試驗(yàn)的參與者同時(shí)隨機(jī)分配到接受治療的組(治療組)和不接受治療的組(對(duì)照組)。但在SWT中，不是對(duì)一部分研究參與者進(jìn)行治療，而是所有或大多數(shù)參與者將以波狀或“階梯式”方式接受治療。例如，將新的研究性疫苗或治療方法引入選定的人群，而等待治療的人群則為對(duì)照組。隨著更多藥物生產(chǎn)出來(lái)，暫時(shí)作為對(duì)照組的人群可以被逐步納入到研究中。這一研究方法，比較適合在衛(wèi)生資源供給緊張、無(wú)法同時(shí)提供給所有患者的傳染病大暴發(fā)時(shí)[11]。

階梯式群試驗(yàn)，比之傳統(tǒng)RCT，有諸多優(yōu)勢(shì)。首先，這種群試驗(yàn)中，每個(gè)人都有機(jī)會(huì)進(jìn)入到試驗(yàn)組獲得治療。這樣，研究可以在收集研究數(shù)據(jù)的同時(shí)，也可以廣泛地使患者獲得治療的機(jī)會(huì)。因而，不僅招募受試者更為容易，而且在倫理上也更符合公平的原則[14]。同時(shí)，采用群試驗(yàn)，也不會(huì)發(fā)生醫(yī)師-科學(xué)家將治療藥物分發(fā)一名患者，而拒絕治療另一名患者的情況。醫(yī)師對(duì)每位患者的治療和照護(hù)職責(zé)可以保持不變。

其次，可以實(shí)現(xiàn)社會(huì)和物理隔離，與研究數(shù)據(jù)收集、病情觀察相結(jié)合，使預(yù)防、研究和治療在某種程度上結(jié)合起來(lái)。當(dāng)傳染病大暴發(fā)時(shí)，在沒(méi)有特效藥物的情況下，非藥物的物理控制是應(yīng)對(duì)公共衛(wèi)生突發(fā)事件的首選。政府和相關(guān)衛(wèi)生行政部門(mén)工作者，會(huì)通過(guò)社會(huì)控制和監(jiān)測(cè)來(lái)了解疾病的進(jìn)展。例如，通過(guò)跟蹤病例了解疾病感染的傳播機(jī)制及持續(xù)時(shí)間；通過(guò)隔離受感染的患者、限制人們一定的活動(dòng)自由，甚至關(guān)閉公共場(chǎng)所、停止國(guó)際旅行的航班，來(lái)阻隔和減緩疾病的大范圍傳播。而這些方法，又與階梯式群試驗(yàn)要收集的數(shù)據(jù)相契合。由于采取了病例跟蹤和人群隔離的策略，有關(guān)藥理作用數(shù)據(jù)的收集、病情的監(jiān)測(cè)也更為方便；而相應(yīng)地，對(duì)于群藥理數(shù)據(jù)的收集，又有利于地理和社會(huì)隔離策略的實(shí)施。

當(dāng)然，階梯式群試驗(yàn)的實(shí)施是有條件的，它存在的條件是群組內(nèi)患者的相似性，同時(shí)，與單獨(dú)的隨機(jī)試驗(yàn)相比，群試驗(yàn)需要更多的患者，研究期會(huì)持續(xù)較長(zhǎng)的時(shí)間，并且所有受試者最終都會(huì)接受治療，因此，費(fèi)用可能會(huì)顯著增加[15]。 另一個(gè)不利因素是，由于這類(lèi)研究對(duì)所有參與研究的人都進(jìn)行干預(yù)，且干預(yù)的時(shí)間有先有后，這樣會(huì)模糊干預(yù)的有效性，研究結(jié)論的精確度也會(huì)有影響[16]。 SWT的設(shè)計(jì)和分析由此也比其他類(lèi)型的隨機(jī)試驗(yàn)更為復(fù)雜[17]。

因此有研究者提出，階梯式群試驗(yàn)不應(yīng)該是流行病大暴發(fā)時(shí)的首選，而應(yīng)該是最后的選擇，即在RCT無(wú)法推進(jìn)的情況下才實(shí)施，而且，即使采用階梯式群試驗(yàn)有一定成效，也應(yīng)該隨后有RCT跟進(jìn)，以保證研究結(jié)果的精確性，避免缺乏良好證據(jù)、療效未知的治療成為治療標(biāo)準(zhǔn)[18]。

盡管如此，鑒于傳染病大流行期間大量的人群感染致死率高的疾病，且無(wú)有效藥可醫(yī)，因而，最大程度地挽救更多的生命，是這期間最為優(yōu)先的法則。階梯式群試驗(yàn)，可以使治療和研究得到有益的結(jié)合，它有效地縮短從實(shí)驗(yàn)室到臨床的距離，對(duì)患者直接實(shí)施試驗(yàn)性的治療，使研究性治療為所有患者所及。不僅如此，相關(guān)的知情同意原則和預(yù)警原則仍然在其中起規(guī)范和監(jiān)督作用。受試者的入組不僅需要征得他們的同意(即使給他們使用的藥物是當(dāng)前唯一可選之藥，也要說(shuō)明清楚；如果有其他藥物可選，也需要告知)，同時(shí)，每一群受試者的針對(duì)性方案和研究數(shù)據(jù)的收集，仍遵循相關(guān)的程序，受到嚴(yán)格的監(jiān)管和審查。所以，階梯式群試驗(yàn)不僅可以使患者及時(shí)獲得研究性治療，而且可以最大程度上保障他們的安全和權(quán)益。

總而言之，階梯式群試驗(yàn)是傳染病大流行期間優(yōu)先的策略，它可以在不改變規(guī)范研究的相應(yīng)倫理原則和監(jiān)管原則的前提下，使研究性治療及時(shí)為患者所得。當(dāng)然，實(shí)施階梯式群試驗(yàn)，并不排斥RCT。相反，當(dāng)階梯式群試驗(yàn)獲得一定成效時(shí)，RCT應(yīng)及時(shí)跟進(jìn)，做進(jìn)一步的驗(yàn)證。