慢性疲勞綜合征發(fā)病機制的研究進展

蒙秀東，李昕，陳波，齊婧蕾，陳澤林

(天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301617)

慢性疲勞綜合征(chronic fatigue syndrome，CFS)是一種復(fù)雜的疾病，CFS的特征是慢性持續(xù)性疲勞，除疲勞的主要癥狀外，還伴隨記憶力下降或注意力不集中、咽喉腫痛、淋巴結(jié)大、肌肉酸痛、沒有紅腫的多關(guān)節(jié)疼痛、其他形式的頭痛、不能解乏的睡眠、運動后的疲勞持續(xù)超過24 h等癥狀[1]。在英國CFS的發(fā)病率為0.19%，發(fā)達地區(qū)的發(fā)病率更高[2]；在美國男性CFS發(fā)病率為2.3%，女性為1.9%[3]；在日本CFS的發(fā)病率則為1.5%[4]；在中國的中學(xué)生中CFS的發(fā)病率為0.9%[5]。CFS與高壓力的生活狀態(tài)有關(guān)，隨著人們生活節(jié)奏的加快、生活壓力的增加，CFS的發(fā)病率也越來越高，對生活質(zhì)量產(chǎn)生了嚴重的影響。CFS最初是在美國華達州爆發(fā)了一場類似的疲勞性疾病集群調(diào)查之后提出的，最初名稱為慢性EB病毒綜合征，后因臨床研究無法證實EB病毒是發(fā)病的明確原因，CFS替換了初始名稱；1988年，美國疾病預(yù)防控制中心對CFS進行了命名，且于1994年明確診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。國際疾病分類將CFS列為中樞神經(jīng)疾病系統(tǒng)(G93.3)[7]，不同的研究者通過不同的方面進行研究，雖然不同CFS發(fā)病機制的研究結(jié)果存在一定的矛盾，但均表明機體功能紊亂與發(fā)病關(guān)系密切?，F(xiàn)就CFS發(fā)病機制的研究進展予以綜述。

1 免疫系統(tǒng)異常

人體的免疫系統(tǒng)由免疫器官、免疫細胞和免疫活性物質(zhì)構(gòu)成，具有免疫監(jiān)視、防御和調(diào)控的作用，其中免疫細胞包括淋巴細胞、單核吞噬細胞、中性粒細胞、嗜堿粒細胞、嗜酸粒細胞、肥大細胞、血小板等；免疫活性物質(zhì)包括抗體、溶菌酶、補體、免疫球蛋白、干擾素、白細胞介素(interleukin，IL)、細胞因子等。在細胞免疫中輔助性T細胞(helper T cell，Th細胞)包括Th1和Th2，其中Th1參與細胞免疫和遲發(fā)性超敏性炎癥反應(yīng)，Th2可輔助B細胞分化為抗分泌細胞，參與體液免疫應(yīng)答。有研究者通過測量CFS患者的Th2和Th1細胞，發(fā)現(xiàn)Th2/Th1比值與匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)評分之間具有相關(guān)性[8]。自然殺傷細胞(natural killer cell，NK細胞)與抗腫瘤、抗病毒感染和免疫調(diào)節(jié)相關(guān)。有研究者發(fā)現(xiàn)，來自CFS患者分離的NK細胞中對于刺激的反應(yīng)幅度顯著降低[9]。還有研究者對淋巴細胞計數(shù)進行分析發(fā)現(xiàn)，患者具有高比例的幼稚T細胞和較低比例的NK細胞時，其身體功能表現(xiàn)更差，與之相反，較高比例的NK細胞和較低比例的幼稚T細胞患者機體癥狀更輕[10]。提示，體內(nèi)相應(yīng)免疫細胞含量的改變與CFS患者的癥狀具有密切的相關(guān)性，而這些指標(biāo)也被研究者認為是潛在的CFS特異性診斷指標(biāo)。

細胞因子是由免疫細胞(單核細胞、巨噬細胞、T細胞、B細胞、NK細胞等)和某些非免疫細胞(內(nèi)皮細胞、表皮細胞、成纖維細胞等)經(jīng)刺激而合成、分泌的一類具有廣泛生物學(xué)活性的小分子蛋白質(zhì)，一般分為IL、干擾素、腫瘤壞死因子、集落刺激因子、趨化因子、生長因子等，對人體的免疫應(yīng)答有重要的調(diào)控作用。有研究者對細胞因子進行大范圍測量發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，CFS患者的淋巴毒素α、IL-1α、IL-1β、IL-4、IL-5、IL-6和IL-12等細胞因子升高，IL-8、IL-13和IL-15等細胞因子減少，應(yīng)用受試者工作特征曲線分析，IL-5、IL-4和IL-12具有作為生物標(biāo)志物的潛力[11]。也有研究者發(fā)現(xiàn)，CFS患者的IL-10、γ干擾素、腫瘤壞死因子-α等細胞因子的表達顯著增加[12-13]。提示，細胞因子的異常在CFS患者中很常見，但這些細胞因子變化的影響因素較多，廣泛出現(xiàn)于非特異性的免疫激活和炎性疾病中，因此以上細胞因子難以作為特異性的診斷指標(biāo)，但可以作為檢驗治療效果的療效指標(biāo)。此外，還有研究者發(fā)現(xiàn)，抗核抗體、類風(fēng)濕因子、甲狀腺抗體水平的改變和紅細胞變形性的減低也出現(xiàn)在CFS患者中[14-15]。CFS患者表現(xiàn)出的肌肉酸痛、淋巴結(jié)大和咽喉腫痛的癥狀，可能與體內(nèi)免疫系統(tǒng)的激活有一定關(guān)系。上述不同研究從免疫細胞和免疫因子方面均找到異常表現(xiàn)，但這些指標(biāo)變化均不是CFS患者所特有的癥狀，在一定情況下可以充當(dāng)療效的檢驗指標(biāo)，有關(guān)患者免疫細胞及因子變化的機制仍需進一步研究，找到更深的發(fā)病機制以對臨床治療提供幫助。

2 神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)失調(diào)

神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)是相互協(xié)調(diào)、相互制約的兩大調(diào)節(jié)系統(tǒng)，而神經(jīng)內(nèi)分泌主要指下丘腦及其調(diào)節(jié)的內(nèi)分泌腺體(垂體前葉、垂體后葉、松果體、甲狀腺、甲狀旁腺、胸腺及腎上腺等)，分泌促腎上腺皮質(zhì)激素、促甲狀腺激素、生長素、催乳素、腎上腺素、去甲腎上腺素等，具有調(diào)節(jié)機體生命活動的功能。有研究者通過對患者的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)進行綜合分析，發(fā)現(xiàn)CFS患者整體下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸和下丘腦-垂體-甲狀腺軸的功能減退，而激素水平降低引起的全身代謝功能減退在疲勞方面扮演著重要的角色[16]。也有研究者發(fā)現(xiàn)，CFS患者在使用假皮質(zhì)激素治療前唾液皮質(zhì)醇顯著低于健康組，治療后顯著增加，假皮質(zhì)激素雖然不是直接治療皮質(zhì)醇水平降低癥狀，但是皮質(zhì)醇的變化可作為CFS診斷的參考指標(biāo)，而且可用于治療疲勞癥狀的療效指標(biāo)[17]。生命體的特點是具有應(yīng)激性，而神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)在應(yīng)激反應(yīng)中扮演了重要的角色。有研究者通過動態(tài)觀察CFS患者體內(nèi)(在60 min內(nèi))刺激腎上腺皮質(zhì)激素后血清中脫氫表雄酮的變化，發(fā)現(xiàn)CFS患者機體反應(yīng)曲線變鈍，提示在CFS患者的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)中有關(guān)能量代謝激素的水平降低，而且這些激素發(fā)揮相應(yīng)功能的效率降低，共同影響著身體的功能狀態(tài)[18]。另有研究也發(fā)現(xiàn)，CFS患者血漿中的去甲腎上腺素、腎上腺素和血清游離甲狀腺素水平顯著升高，尿液中皮質(zhì)醇/肌酐比值顯著降低[17]。還有研究者發(fā)現(xiàn)，CFS患者促生長因子(胰島素樣生長因子-Ⅰ和胰島素樣生長因子-Ⅱ)的基礎(chǔ)水平減弱，而胰島素水平較高，機體激素水平的異常造成CFS患者的血糖低濃度和低代謝狀態(tài)[19]。也有研究發(fā)現(xiàn)，CFS患者多巴胺、血漿醛固酮、血漿去甲腎上腺素含量改變[20-21]。整體下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸和下丘腦-垂體-甲狀腺軸以及各種調(diào)節(jié)機體代謝的激素水平失調(diào)共同導(dǎo)致機體處于一種低代謝狀態(tài)，這與患者疲勞的狀態(tài)密切相關(guān)[16-21]。而且，血漿中神經(jīng)肽水平的改變與感知壓力、抑郁、憤怒/敵意、混亂、消極思想、積極思想、抑郁和認知功能等顯著相關(guān)，并且進一步提出神經(jīng)肽是區(qū)分CFS的生物標(biāo)志物[22]。CFS患者的主要癥狀是疲勞，作為一種全身性的主觀癥狀，多伴有記憶力下降、注意力不集中等，這些癥狀的產(chǎn)生與神經(jīng)內(nèi)分泌的異常變化密切相關(guān)，而且神經(jīng)內(nèi)分泌物質(zhì)的改變可作為CFS的診斷指標(biāo)，這為臨床診斷提供了更方便、客觀的診斷途徑。

3 線粒體/能量代謝異常

有研究表明，線粒體功能障礙可能是CFS患者潛在能量不足的一個重要原因[23]。人體的能量代謝包括有氧代謝和無氧代謝，其中腺苷三磷酸(adenosine triphosphate，ATP)/腺苷二磷酸代謝循環(huán)是很重要的一個環(huán)節(jié)。有研究者發(fā)現(xiàn)，線粒體功能障礙(如ATP產(chǎn)生量的減少、受損的氧化磷酸化和線粒體功能低下)，最終導(dǎo)致患者疲勞和勞累后不適，而且可以引起整體的代謝異常(如葡萄糖代謝減退和腦灌注不足)[23]。有研究者對CFS患者行ATP Profile測試，這個測試描述了ATP的可用性和線粒體中氧化磷酸化的效率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，所有患者都測量到了線粒體功能障礙，而且與疾病的嚴重程度相關(guān)，研究者還提出ATP Profile是用于CFS臨床管理有價值的診斷工具[24-25]。有研究者測量CFS患者的外周血單核細胞氧化磷酸化和糖酵解中的細胞模式，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CFS患者外周血單核細胞氧化磷酸化參數(shù)的測量值始終處于較低水平[26]。說明CFS患者在基礎(chǔ)條件下及高代謝需求期間線粒體無法滿足細胞的能量需求。此外，線粒體失常的證據(jù)還有線粒體肌病、腦室乳酸水平的提高[27]、運動時耗氧量減低以及在運動的早期階段激活厭氧代謝途徑[28]。而且，紅細胞是眾所周知的氧化應(yīng)激清除劑，并且在微血管灌注和組織氧合中是關(guān)鍵，而CFS患者紅細胞變形性降低，也會導(dǎo)致能量物質(zhì)的代謝和免疫應(yīng)激作用降低[14]。生命體的特征之一就是新陳代謝，而新陳代謝的關(guān)鍵就是能量代謝，CFS患者的能量代謝水平在正常及高壓力情況下均處于低水平狀態(tài)，這可能是其疲勞癥狀產(chǎn)生的直接原因，而具體的發(fā)病機制可能與神經(jīng)內(nèi)分泌異常之間有一定的聯(lián)系。另外，體內(nèi)激素分泌的改變可導(dǎo)致能量代謝狀態(tài)的改變，其中線粒體代謝功能、有氧代謝途徑及相應(yīng)的紅細胞功能異常可作為CFS臨床治療時的靶點，而且也可檢測CFS患者功能的改變作為療效的效應(yīng)指標(biāo)。

4 心血管系統(tǒng)異常

CFS患者的疲勞會有直立不耐受的表現(xiàn)，即無法保持直立的姿勢，或在站立(直立不耐受)及坐直時感到虛弱無力，這與自主神經(jīng)功能障礙關(guān)系密切，而且在自主神經(jīng)功能嚴重失常時有一定致殘的可能性。有研究發(fā)現(xiàn)，部分CFS患者可能會抱怨心悸，并在休息時表現(xiàn)為持續(xù)性心動過速，動態(tài)心電圖監(jiān)測可顯示良性心律失常和非特異性T波改變[29]。也有研究者對CFS患者進行心包膜造影，發(fā)現(xiàn)舒張功能障礙，這種舒張功能障礙(心室充盈不正常)可能是由于細胞能量水平較低所致，進一步導(dǎo)致了直立不耐受的癥狀[30]；此外，部分CFS患者還表現(xiàn)出外周血容量降低[31]。自主神經(jīng)及心血管系統(tǒng)的異常可能是由神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和能量代謝失調(diào)引起，心血管的異常也可以反向?qū)е缕渌到y(tǒng)功能的異常，但這些表現(xiàn)見于部分CFS患者，表現(xiàn)概率相對低于神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和能量代謝失調(diào)等系統(tǒng)紊亂，在臨床可作為CFS患者診斷和治療的輔助指標(biāo)。

5 認知功能損害

認知缺陷是較為嚴重的表現(xiàn)，通常是CFS的主要致殘原因。認知功能的損害限制患者正常工作、計劃和完成任務(wù)的能力，有研究發(fā)現(xiàn)，CFS患者出現(xiàn)有關(guān)認知功能損害癥狀，其中包括工作記憶受損、處理速度減慢、新信息學(xué)習(xí)不良[32]；還有注意力和注意力持續(xù)時間下降、單詞檢索困難、注意力分散等[33]。而且，很多對常人無太大影響的刺激都可能會破壞CFS患者正常的認識功能，例如對噪音和光的過度敏感、多種刺激及快節(jié)奏的活動，甚至無法耐受日常的社交活動[34]。特別是在需要持續(xù)表現(xiàn)(例如工作、學(xué)習(xí))的情況下，患者可能無法長期維持這種狀態(tài)，而認知思維活動本身也會導(dǎo)致認知功能減退以及其他后遺癥狀，這種疲勞方式與體力活動類似。認知缺陷的產(chǎn)生與神經(jīng)內(nèi)分泌的異常以及能量代謝異常之間關(guān)系密切，作為CFS患者最嚴重的癥狀，臨床需要警惕認知缺陷癥狀的產(chǎn)生，在早期進行治療，防止對患者造成更大的影響。

6 基因關(guān)系

基因是人體信息的貯藏、傳遞者，很多新陳代謝和基本的生理活動都需要基因的參與和表達。近些年不斷有研究者從基因?qū)用嫒胧?，在CFS患者身上發(fā)現(xiàn)一些異常。例如，有研究者發(fā)現(xiàn)，CFS患者體內(nèi)與晝夜節(jié)律、線粒體功能和慢性炎癥相關(guān)的基因表達異常，這也從另一方面驗證了CFS患者能量代謝的失常，其中紊亂的晝夜節(jié)律可以直接與許多CFS癥狀相關(guān)，如疼痛、疲勞、睡眠障礙、認知障礙、運動后不適等[35]。這些結(jié)果表明，CFS可能破壞晝夜節(jié)律，是維持CFS癥狀和嚴重程度的合理診斷項目。還有研究者發(fā)現(xiàn)，控制免疫調(diào)節(jié)、氧化應(yīng)激和凋亡基因表達的改變，從基因?qū)用孀糇C了CFS患者免疫系統(tǒng)功能的異常[36]。這些基因的異常表達多為其他系統(tǒng)功能紊亂的上游原因，對于深入研究CFS發(fā)病機制有重要意義，發(fā)現(xiàn)CFS基因表達改變與癥狀之間的規(guī)律，可為進一步診斷、治療CFS提供新思路。

7 小 結(jié)

不同的研究都只能解釋CFS發(fā)病或癥狀某一方面的特征，而CFS是一種多系統(tǒng)失調(diào)導(dǎo)致的全身性疾病。以神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和全身能量代謝的低水平狀態(tài)為基礎(chǔ)，在此基礎(chǔ)上自主神經(jīng)及心血管功能受到影響，重者可能會導(dǎo)致認知障礙，進而導(dǎo)致基本生活功能失常。由于缺乏明確的發(fā)病機制，臨床上對CFS的治療以對癥治療為主，除了相對應(yīng)的藥物外，營養(yǎng)補充制劑、分級運動療法和認知行為療法廣泛運用于患者心理、生理功能的恢復(fù)；另外，草藥、針灸、推拿等也列為推薦療法。后期研究仍需要更多的技術(shù)，從機體功能、多系統(tǒng)入手，明確發(fā)病機制和診斷指標(biāo)，進行針對性的治療以獲得更好的療效。