GLP-1類似物和受體激動(dòng)劑對(duì)2型糖尿病合并肥胖及單純肥胖患者體重影響的研究進(jìn)展

姜露，厲平

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院內(nèi)分泌科，沈陽 110020)

2017年《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》發(fā)表了最新中國(guó)糖尿病流行病學(xué)數(shù)據(jù)，中國(guó)已成為糖尿病流行最為廣泛的國(guó)家[1]，其中2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)合并腹型肥胖患者占總體T2DM的45.4%[2]。超重/肥胖是T2DM的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素，超重/肥胖會(huì)顯著增加T2DM患者胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞負(fù)荷，從而導(dǎo)致血糖升高[3-4]、葡萄糖代謝能力下降，進(jìn)而對(duì)患者的健康及生活質(zhì)量造成極大影響[5-6]。給肥胖合并T2DM患者選擇降糖藥物一直是臨床工作的難點(diǎn)，胰島素、磺脲類藥物和噻唑烷二酮類藥物雖有良好的降糖效果，但是由于對(duì)體重的不良影響，因此在肥胖患者中應(yīng)用受限。同樣，由于超重/肥胖的2型糖尿病患病率顯著高于體重正常人群[2]，因此，即使是單純肥胖患者，預(yù)防2型糖尿病的首要措施仍是控制或減輕體重。近年來，胰高血糖素樣肽1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)類似物和胰高血糖素樣肽1受體(glucagon-like peptide-1 receptor，GLP-1R)激動(dòng)劑在控制血糖的同時(shí)兼有減重作用，甚至對(duì)非糖尿病單純性肥胖的治療亦可收到明顯效果。但GLP-1類似物及GLP-1R激動(dòng)劑類藥物減重效果在不同患者之間有很大差異，甚至對(duì)某些患者無效，針對(duì)該現(xiàn)象的研究在國(guó)內(nèi)外也存在很大爭(zhēng)議?，F(xiàn)就GLP-1類似物和GLP-1R激動(dòng)劑對(duì)合并T2DM的肥胖患者及非糖尿病的單純肥胖患者體重影響的研究進(jìn)展予以綜述。

1 GLP-1類似物和GLP-1R激動(dòng)劑對(duì)體重影響的藥物作用機(jī)制

1.1通過對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的直接作用影響食欲 GLP-1和GLP-1R主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的以下部位。①下丘腦攝食中心：GLP-1和GLP-1R存在于下丘腦核和腦干(如背迷走神經(jīng)復(fù)合體)，其通過作用于下丘腦或副交感神經(jīng)通路來實(shí)現(xiàn)食欲抑制和胃排空延遲[7]，這些都與控制食物攝入量有關(guān)[8]。②后腦基質(zhì)：在后腦內(nèi)，背側(cè)迷走神經(jīng)復(fù)合體細(xì)胞核的作用為控制能量平衡，其細(xì)胞核可產(chǎn)生GLP-1R，GLP-1R激活導(dǎo)致攝食行為抑制[9]；有研究表明，皮下注射利拉魯肽能夠穿過血腦屏障，利拉魯肽在下丘腦和后腦通過與GLP-1R結(jié)合發(fā)揮中樞作用，引起攝食行為抑制[10]。③腦后核臂旁外側(cè)核：GLP-1類似物在腦后核臂旁外側(cè)核的表達(dá)可調(diào)節(jié)味覺、攝食的滿足感及內(nèi)臟飽腹感，中央脈絡(luò)叢產(chǎn)生GLP-1的神經(jīng)元投射到嚙齒動(dòng)物和靈長(zhǎng)類動(dòng)物的側(cè)向和內(nèi)側(cè)臂旁外側(cè)核，減少了對(duì)可口食物(如巧克力和高脂肪食物)的攝取和渴望[11]。④中腦邊緣基質(zhì)：中腦邊緣核表達(dá)GLP-1R，并接收來自脈絡(luò)叢中產(chǎn)生GLP-1的神經(jīng)元投射[12]，這些細(xì)胞核中GLP-1R的激活減少了機(jī)體對(duì)可口食物的攝取，進(jìn)而引起體重下降[13]。由此可見，可通過GLP-1類似物及GLP-1R激動(dòng)劑作用于神經(jīng)系統(tǒng)而對(duì)人類攝食起到有效的抑制作用，從而達(dá)到減少食物攝入的效果，繼而引起體重減輕。

1.2通過對(duì)胃腸道的直接作用影響胃排空 在用餐期間，胃腸道來源的攝食抑制信號(hào)累積抵消胃腸攝食信號(hào)，最終導(dǎo)致飽食而終止進(jìn)食。內(nèi)源性GLP-1主要以旁分泌方式起作用，刺激支配腸迷走傳入神經(jīng)的腹腔分支和胃分支的樹突末端上表達(dá)GLP-1R，這種GLP-1介導(dǎo)的迷走神經(jīng)激活減少了食物攝入[8]。GLP-1類似物及GLP-1R激動(dòng)劑能夠延緩機(jī)體餐后胃排空，減少熱量攝入，從而減輕患者的體重。

1.3通過對(duì)白色脂肪棕色化的作用引起體重下降 GLP-1類似物和GLP-1R激動(dòng)劑也直接作用于脂肪細(xì)胞[14]。給小鼠注射GLP-1類似物(利拉魯肽)可刺激棕色脂肪組織產(chǎn)熱和脂肪細(xì)胞褐變，GLP-1R激動(dòng)劑能增加棕色脂肪細(xì)胞中三酰甘油衍生脂肪酸和葡萄糖的產(chǎn)熱和利用，并通過中央GLP-1R激動(dòng)劑信號(hào)通路降低脂質(zhì)含量[15]。多項(xiàng)研究表明，潛在的食物攝入抑制、胃排空延遲、白色脂肪褐色重塑和脂肪細(xì)胞褐變活化等機(jī)制均可導(dǎo)致體重減輕[16-17]。

2 GLP-1類似物和GLP-1R激動(dòng)劑對(duì)合并T2DM的肥胖或超重患者體重的影響

GLP-1類似物和GLP-1R激動(dòng)劑的代表藥物有利拉魯肽、艾塞那肽、利司那肽、阿必魯肽等，而目前中國(guó)大陸臨床較為廣泛應(yīng)用的為利拉魯肽和艾塞那肽。

2.1利拉魯肽對(duì)體重的影響 在針對(duì)利拉魯肽進(jìn)行的LEAD(Liraglutide Effect and Actionin Diabetes)系列研究的大量文獻(xiàn)中，提取了關(guān)于減重效果的信息。LEAD1研究是針對(duì)體重方面的研究，選擇基線平均重量為81.6 kg，使用不同劑量的利拉魯肽組(0.6、1.2和1.8 mg)、安慰劑組及羅格列酮組進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)使用利拉魯肽1.8 mg組和安慰劑組治療使體重減少了0.2 kg，而使用利拉魯肽0.6 mg組、1.2 mg組及羅格列酮組體重均有所增加，與羅格列酮不同，使用利拉魯肽1.8 mg組的體重沒有顯著增加，因此，對(duì)比利拉魯肽1.8 mg與羅格列酮的治療效果發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽1.8 mg降糖過程可伴隨體重下降，相反，羅格列酮會(huì)增加體重[18]。LEAD2 研究選擇應(yīng)用不同劑量利拉魯肽做對(duì)比，研究對(duì)體重的影響，設(shè)立利拉魯肽治療組(0.6、1.2和1.8 mg)、格列美脲組(對(duì)照組)和安慰劑組，結(jié)果顯示，利拉魯肽治療組體重減輕呈劑量依賴性[0.6、1.2和1.8 mg 利拉魯肽組體重下降分別為(1.8±0.2) kg、(2.6±0.2) kg和(2.8±0.2) kg]，而格列美脲組為(1.0±0.2) kg，體重有所增加，其中應(yīng)用利拉魯肽1.2 mg和1.8 mg組的體重減輕程度顯著高于安慰劑組的(1.5±0.3) kg；試驗(yàn)過程中也發(fā)現(xiàn)，絕大多數(shù)受試者在治療的前8周內(nèi)未出現(xiàn)惡心或惡心≤7 d，在治療的8～26周內(nèi)也未出現(xiàn)惡心或惡心≤7 d(其中利拉魯肽組有86%～93%無惡心，安慰劑組和格列美脲組有98%～99%無惡心)，因此，體重減輕可能與惡心無關(guān)；LEAD2研究顯示，利拉魯肽治療組體重減輕呈劑量依賴性，但體重減輕效果并不依賴于惡心、厭食等消化道癥狀[19]。LEAD3研究對(duì)比利拉魯肽和格列美脲的降糖效果發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽組的受試者平均體重減輕，格列美脲組的受試者平均體重增加，而且利拉魯肽體重減輕程度與患者惡心、厭食等消化道癥狀密切相關(guān)[20]。LEAD4研究對(duì)比了利拉魯肽1.2 mg與1.8 mg的減重效果，發(fā)現(xiàn)利拉魯肽1.8 mg組體重下降較為顯著，該結(jié)論與LEAD2結(jié)論相似，說明體重下降呈劑量依賴性[21]。與LEAD3研究結(jié)論相反，LEAD5研究證明，盡管在極少數(shù)患者持續(xù)惡心的情況下似乎體重減輕更明顯，但總體來看體重減輕程度與消化道癥狀無關(guān)[22]，這個(gè)結(jié)果與前述LEAD2研究結(jié)論相似，均闡述了利拉魯肽減重效果不依賴于惡心、厭食等消化道癥狀。LEAD6研究主要揭示了每日1次皮下注射利拉魯肽與每日2次皮下注射艾塞那肽的減重效果無顯著差異[23]，突出了利拉魯肽較艾塞那肽在應(yīng)用方面的優(yōu)勢(shì)。綜合LEAD系列研究結(jié)果，可以確定利拉魯肽較其他口服降糖藥物有顯著的減重優(yōu)勢(shì)，且減重效果可能與劑量相關(guān)，但是否依賴于消化道癥狀目前尚不明確，需要設(shè)計(jì)更加完善的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)深入探索；而針對(duì)利拉魯肽與艾塞那肽對(duì)比治療效果的研究發(fā)現(xiàn)，兩者減重效果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但利拉魯肽的優(yōu)勢(shì)在于每日1次皮下注射與膳食無關(guān)，更加方便易行。

2.2艾塞那肽對(duì)體重的影響 艾塞那肽是Exendin-4的人工合成品，是首個(gè)獲批應(yīng)用于T2DM的GLP-1R激動(dòng)劑[24]。有研究發(fā)現(xiàn)，在T2DM患者中進(jìn)行3次艾塞那肽Ⅲ期試驗(yàn)，3次試驗(yàn)所有基本設(shè)計(jì)均相同，但對(duì)照組口服降血糖藥 (二甲雙胍、磺酰脲或二甲雙胍+磺酰脲)不同，研究均在30 d內(nèi)進(jìn)行，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，艾塞那肽組體重下降較對(duì)照組顯著，研究還發(fā)現(xiàn)艾塞那肽主要不良反應(yīng)為惡心，并提出惡心可能是艾塞那肽實(shí)現(xiàn)減重作用的主要機(jī)制[25]；同時(shí)發(fā)現(xiàn)減重效果與患者基線時(shí)的體質(zhì)指數(shù)呈正相關(guān)，在超重及肥胖患者中表現(xiàn)更顯著[26]。

艾塞那肽對(duì)糖尿病患者減重的影響在LEAD4研究中也有體現(xiàn)，研究中233例受試者未用穩(wěn)定劑量的噻唑烷二酮(羅格列酮≥4 mg/d或吡格列酮≥30 mg/d)，在無論是否聯(lián)合二甲雙胍治療的基礎(chǔ)上，加用艾塞那肽(n=121)或安慰劑(n=112)，治療16周，艾塞那肽治療組每天早餐和晚餐在60 min內(nèi)各給予一次皮下注射，結(jié)果顯示，艾塞那肽治療組體重下降1.75 kg，而安慰劑治療組體重下降0.24 kg[21]。LEAD4研究還發(fā)現(xiàn)，艾塞那肽對(duì)于糖尿病患者有顯著的減重效果[22]。

3 GLP-1類似物及GLP-1R激動(dòng)劑對(duì)非糖尿病的單純肥胖患者體重的影響

近年來，單純性肥胖患者抗肥胖治療方案層出不窮，其中較為突出的方案即為減肥手術(shù)及藥物控制，藥物控制因方便進(jìn)行而被廣大群眾更易于接受。目前被國(guó)際認(rèn)可的減重藥物包括奧利司他、納曲酮/安非他酮等；同時(shí)由于超重/肥胖患者存在高胰島素血癥、糖耐量異常傾向，因此很多兼具抗高血糖作用的藥物也被用于非糖尿病的單純性肥胖的治療，其中最具代表性的藥物，即GLP-1類似物及GLP-1R激動(dòng)劑[27]。臨床證據(jù)表明，這類藥物除具有控制血糖、減輕體重的作用，還可減少心血管事件的發(fā)生。因此，針對(duì)安全減重來說GLP-1類似物及GLP-1R激動(dòng)劑藥物是更好的選擇。

3.1利拉魯肽對(duì)單純肥胖患者體重的影響 雖然利拉魯肽3.0 mg劑量作為減重治療適應(yīng)證在中國(guó)并未上市，但其臨床研究仍能為了解GLP-1類似物的減重效果提供有價(jià)值的信息。其中，最為著名的是SCALE(肥胖和糖尿病前期試驗(yàn))研究，這是四項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的大型、全球Ⅲa期臨床開發(fā)計(jì)劃的研究，該試驗(yàn)有3 731例參與者(無糖尿病、體質(zhì)指數(shù)27～30 kg/m2)，旨在研究利拉魯肽3.0 mg對(duì)減重的有效性和安全性，試驗(yàn)以2∶1的比例隨機(jī)分配患者，每日1次皮下注射利拉魯肽，劑量為3.0 mg(2 487例患者)或安慰劑(1 244例患者)，兩組均接受了生活方式干預(yù)咨詢，試驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)，在治療第160周時(shí)，利拉魯肽組比安慰劑組體重下降顯著，且減重效果持續(xù)3年，在第160周治療停止后，利拉魯肽組部分患者體重有所增加，但治療差異在第172周仍然顯著，利拉魯肽3.0 mg在體重相關(guān)測(cè)量方面的參數(shù)(包括平均體重下降、腰圍和體質(zhì)指數(shù)的下降幅度≥5%，甚至≥10%)均顯著優(yōu)于利拉魯肽1.8 mg組，3.0 mg受試組患者的飽腹感評(píng)分顯著高于其他組，與此相應(yīng)的自由攝食量也顯著少于其他組[28]。同時(shí)，在利拉魯肽1.8 mg、3.0 mg或安慰劑治療5周前后進(jìn)行患者胃排空測(cè)定，發(fā)現(xiàn)各組間5 h胃排空差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明延遲胃排空與利拉魯肽劑量無關(guān)[29]。由此可見，SCALE研究揭示利拉魯肽3.0 mg的減重效果不依賴于延遲胃排空來實(shí)現(xiàn)。

一項(xiàng)研究對(duì)比了利拉魯肽與單純減重藥物奧利司他對(duì)單純性肥胖患者的體重影響，進(jìn)一步證實(shí)了利拉魯肽對(duì)減重效果的優(yōu)勢(shì)[30]。奧利司他作為口服減重代表藥物其作用機(jī)制主要為抑制脂肪酶、減少脂肪吸收。一項(xiàng)雙盲、安慰劑、活性對(duì)照研究分別設(shè)立利拉魯肽組(1.2 mg、1.8 mg、2.4 mg或3.0 mg，每日1次皮下注射)和奧利司他組(120 mg，每日3次餐前口服)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與奧利司他組相比，每日應(yīng)用利拉魯肽3.0 mg組患者基線體重減輕5%的比例高于奧利司他組，而利拉魯肽其他劑量組的減重效果與奧利司他組相似；為確定藥物的長(zhǎng)期減肥效果，研究者又對(duì)上述試驗(yàn)進(jìn)行了為期2年的延長(zhǎng)觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽尤其是3.0 mg劑量組對(duì)保持肥胖患者的長(zhǎng)期減重效果更為顯著[30]。另一項(xiàng)研究將對(duì)照組(單純給予適當(dāng)飲食控制適量運(yùn)動(dòng))與治療組(飲食控制及適量運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上給予利拉魯肽注射液1.8 mg，每日1次皮下注射)觀察治療12周，結(jié)果顯示，治療組體重下降較對(duì)照組明顯[31],由此可見，在控制飲食、適量運(yùn)動(dòng)的基礎(chǔ)上加用利拉魯肽可以使單純性肥胖患者的減重效果更佳。

3.2艾塞那肽對(duì)單純肥胖患者體重的影響 目前關(guān)于艾塞那肽對(duì)于單純肥胖患者減重效果的研究較少。一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的研究評(píng)估了艾塞那肽在改變生活方式的基礎(chǔ)上對(duì)單純肥胖個(gè)體體重的影響，設(shè)立艾塞那肽治療組和安慰劑對(duì)照組，進(jìn)行為期6個(gè)月的觀察研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，艾塞那肽治療組體重下降較安慰劑組顯著；而將艾塞那肽組的參與者進(jìn)一步分為出現(xiàn)惡心組和未出現(xiàn)惡心組，以確定這種不良反應(yīng)是否影響體重減輕，在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)發(fā)現(xiàn)無論患者是否經(jīng)歷惡心，其體重減輕未見明顯差異[32]。因此，惡心可能是使體重下降的一個(gè)重要因素，但并非唯一因素。Kelly等[31]進(jìn)行一項(xiàng)為期6個(gè)月的隨機(jī)、交叉、開放性臨床試驗(yàn)，肥胖青少年接受艾塞那肽治療3個(gè)月后，與僅通過改善生活方式減重的對(duì)照組相比，體重、體質(zhì)指數(shù)均下降，由此可見應(yīng)用艾塞那肽的患者體重下降較僅通過改善生活方式減重效果更佳。在另一項(xiàng)單純性肥胖女性受試者中開展的為期16周的臨床研究中，艾塞那肽治療組和安慰劑對(duì)照組均不要求改變生活方式，結(jié)果發(fā)現(xiàn)艾塞那肽組較安慰劑組仍有更為顯著的體重下降[32]。同樣有研究對(duì)比了艾塞那肽與二甲雙胍對(duì)體重的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)單純性肥胖患者應(yīng)用艾塞那肽6個(gè)月較應(yīng)用每日1.5 g二甲雙胍的減重效果更為顯著[33]。上述研究表明，單純性肥胖患者應(yīng)用艾塞那肽可獲得比單純生活方式干預(yù)或服用二甲雙胍更為顯著的體重下降。但與利拉魯肽相關(guān)的臨床研究相比，艾塞那肽用于單純性肥胖減重方面的研究存在一定缺陷，即持續(xù)時(shí)間較短(16周至半年)，進(jìn)一步延長(zhǎng)治療和觀察時(shí)間將更有利于證實(shí)艾塞那肽的減重效果極其影響因素。

4 小 結(jié)

GLP-1類似物及GLP-1R激動(dòng)劑的減重機(jī)制包括作用于神經(jīng)系統(tǒng)主要引起食欲下降；作用于胃腸道延緩胃排空，減少攝食量；作用于白色脂肪棕色化減輕體重。從臨床研究分析，GLP-1類似物及GLP-1R激動(dòng)劑能夠幫助T2DM合并肥胖患者及單純肥胖患者減重。但目前臨床尚存在減重幅度有限、減重作用難以持續(xù)等臨床問題，而且其減重效果是否依賴于消化道癥狀的嚴(yán)重程度來實(shí)現(xiàn)這一問題尚不明確。因此，設(shè)計(jì)完善的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究和大規(guī)模真實(shí)世界數(shù)據(jù)將有利于進(jìn)一步回答以上問題。