膝骨性關(guān)節(jié)炎藥物治療進(jìn)展

戴守達(dá)，陳剛，周正順

(解放軍第八六醫(yī)院骨科，安徽 當(dāng)涂 243011)

骨性關(guān)節(jié)炎是目前全球范圍內(nèi)致畸率、致殘率較高的慢性、進(jìn)行性關(guān)節(jié)疾病之一，以軟骨細(xì)胞減少、關(guān)節(jié)基質(zhì)崩解為主要特征，膝骨性關(guān)節(jié)炎是常見類型，以關(guān)節(jié)腫脹、疼痛、僵硬等為主要臨床表現(xiàn)，對患者的日常工作和生活質(zhì)量均有嚴(yán)重影響，并給患者家庭和社會(huì)帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1-2]。我國60歲及以上人群膝骨性關(guān)節(jié)炎的患病率為35%～50%[3]。美國關(guān)節(jié)病的總體患病率為15%，其中超過40%屬于膝骨性關(guān)節(jié)炎，且患病率與年齡成正比，女性高于男性，65歲以上人群的患病率超過68%[4]。目前，膝骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，多認(rèn)為與機(jī)械損傷、生物因素等有關(guān);同時(shí)認(rèn)為該病的發(fā)生、發(fā)展還可能與機(jī)體關(guān)節(jié)軟骨病理變化導(dǎo)致的生物力學(xué)紊亂有關(guān)[5]。此外，性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)等因素也與膝骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生相關(guān)。目前，膝骨性關(guān)節(jié)炎的治療手段多樣，在藥物治療方面以非甾體抗炎藥為主，還有很多新藥正在研發(fā)或已經(jīng)開始用于膝骨性關(guān)節(jié)炎的治療，其各具優(yōu)缺點(diǎn)。現(xiàn)就膝骨性關(guān)節(jié)炎的藥物治療進(jìn)展進(jìn)行綜述，以指導(dǎo)臨床應(yīng)用。

1 Kellgren-Lawrence分級(jí)結(jié)合臨床癥狀制訂治療方案

目前，膝骨性關(guān)節(jié)炎的主流治療方法包括手術(shù)治療和保守治療，Kellgren-Lawrence(K-L)分級(jí)可將膝骨性關(guān)節(jié)炎分為5級(jí)，以0～4分計(jì)分，病情嚴(yán)重程度與分值呈正相關(guān)。臨床上多結(jié)合患者具體情況與K-L分級(jí)制訂治療方案，但目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。①K-L 1級(jí)：主張控制體重，盡可能避免不合理運(yùn)動(dòng)及外力導(dǎo)致的膝關(guān)節(jié)損傷，叮囑患者適量運(yùn)動(dòng)，并注意規(guī)律作息。此外，還可以輔以理療、中醫(yī)針灸、熱療、藥浴、超聲波、水療等治療。②K-L 2級(jí)：結(jié)合患者臨床癥狀，建議給予對癥藥物治療，包括口服非甾體抗炎藥、軟骨保護(hù)藥等。③K-L 3級(jí)：結(jié)合患者臨床癥狀，多給予藥物關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療，癥狀相對嚴(yán)重者可選擇實(shí)施關(guān)節(jié)鏡下關(guān)節(jié)腔清理。④K-L 4級(jí)：因該級(jí)患者關(guān)節(jié)病變相對嚴(yán)重，故一般建議結(jié)合患者臨床癥狀實(shí)施股骨(脛骨)截骨術(shù)或骨髁置換術(shù)。⑤K-L 5級(jí)：此類患者關(guān)節(jié)病變嚴(yán)重，建議行全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)治療[6-8]。

2 口服用藥

膝骨性關(guān)節(jié)炎藥物治療以口服用藥為主，常見的口服用藥包括非甾體抗炎藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、軟骨保護(hù)藥、硫酸軟骨素等，不同藥物治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的藥理機(jī)制不同，效果也各異。

2.1非甾體抗炎藥 非甾體抗炎藥具有鎮(zhèn)痛、抗炎的功效，是緩解膝骨性關(guān)節(jié)炎患者疼痛的常用藥物[9]。目前，臨床常用的非甾體抗炎藥包括美洛昔康、雙氯芬酸鈉、洛索洛芬鈉、萘丁美酮、塞來昔布等，上述藥物均能夠抑制環(huán)加氧酶的活性，抑制血栓素A2、前列環(huán)素以及前列腺素的生成，從而發(fā)揮抗炎、鎮(zhèn)痛的作用[10]。非甾體抗炎藥物并不會(huì)影響軟骨基質(zhì)蛋白聚糖的合成，反之能促進(jìn)促軟骨基質(zhì)蛋白聚糖的合成。張建環(huán)等[11]比較了中藥和非甾體抗炎藥治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的效果發(fā)現(xiàn)，非甾體抗炎藥的應(yīng)用頻率為38.5%，藥物使用不良反應(yīng)發(fā)生率為13.5%，而中藥的使用頻率為61.5%，但不良反應(yīng)發(fā)生率僅為6.5%。該研究表明非甾體抗炎藥鎮(zhèn)痛優(yōu)勢明顯，但可能在安全性方面有待提高。

傳統(tǒng)非甾體抗炎藥對環(huán)加氧酶的兩種同工酶的抑制無選擇特異性，服用藥物后可刺激胃腸道，患者常發(fā)生一系列胃腸道相關(guān)的不良反應(yīng)，部分患者甚至可能發(fā)生潰瘍、穿孔等，若同時(shí)給予皮質(zhì)激素，不良反應(yīng)將明顯加重[12]。塞來昔布是最新研制的非甾體抗炎藥的代表，該藥的胃腸道反應(yīng)較傳統(tǒng)非甾體抗炎藥少，但可能會(huì)增加心血管不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[13]。楊玉鵬和田燁[14]研究發(fā)現(xiàn)，塞來昔布治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的安全性和療效均較雙氯芬酸鈉好，且無胃腸道反應(yīng)，在臨床實(shí)際中，臨床醫(yī)師可先評估患者的胃腸功能與胃腸耐受情況，對于無法耐受或胃腸功能不佳者使用適量的胃腸黏膜保護(hù)劑或質(zhì)子泵抑制劑，以保護(hù)胃腸功能，或使用胃腸道刺激性較小的選擇性環(huán)加氧酶-2抑制劑。需要注意的是，上述藥物長時(shí)間使用均可導(dǎo)致不同程度的肝腎損害，故建議在使用非甾體抗炎藥期間應(yīng)定期監(jiān)測患者的肝腎功能。此外，非甾體抗炎藥還有其他不良反應(yīng)，如嗜睡、頭痛、頭暈、高血壓、水腫等，若患者用藥期間出現(xiàn)上述情況，應(yīng)及時(shí)干預(yù)或停藥，更換藥物。

2.2解熱鎮(zhèn)痛藥 阿司匹林、對乙酰氨基酚均是解熱鎮(zhèn)痛藥的代表，其中對乙酰氨基酚是緩解膝骨性關(guān)節(jié)炎疼痛的常用鎮(zhèn)痛藥，其能抑制前列腺素的合成，優(yōu)點(diǎn)是鎮(zhèn)痛效果理想、價(jià)格低廉，偶見蕁麻疹、皮疹等不良反應(yīng)，少部分患者還會(huì)出現(xiàn)血小板減少、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少等，長時(shí)間大量使用還可能引起肝損傷，故該藥用于鎮(zhèn)痛治療一般建議不超過5 d[15-16]。膝骨性關(guān)節(jié)炎的早期傳統(tǒng)用藥為阿司匹林，該藥對緩解患者疼痛效果較好，但其局限在于藥物使用后極易發(fā)生腎臟、胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等不良反應(yīng)，此類藥物只能作為膝骨性關(guān)節(jié)炎的臨時(shí)止痛藥，因其無法很好地延緩病情進(jìn)展，故并不能作為長期治療用藥[17]。

2.3軟骨保護(hù)藥 適當(dāng)使用軟骨保護(hù)藥能夠幫助膝骨性關(guān)節(jié)炎患者修復(fù)損傷的膝關(guān)節(jié)軟骨，促進(jìn)膝關(guān)節(jié)功能恢復(fù)，軟骨保護(hù)藥在膝骨性關(guān)節(jié)炎的治療中不僅發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用，還可延緩病情進(jìn)展[18]。氨基葡萄糖、雙醋瑞因等是主要用于膝骨性關(guān)節(jié)炎的軟骨保護(hù)藥，兩者可保持關(guān)節(jié)潤滑黏液的黏度，抑制滑膜水腫與炎癥，大大降低軟骨破壞程度，長時(shí)間使用能延緩膝骨性關(guān)節(jié)炎病情發(fā)展[19]。劉峰[20]研究證實(shí)，硫酸氨基葡萄糖膠囊用于膝骨性關(guān)節(jié)炎的效果理想，尤其對于早期膝骨性關(guān)節(jié)炎的效果更好。郭麗[21]研究發(fā)現(xiàn)，硫酸氨基葡萄糖用于膝骨性關(guān)節(jié)炎的效果較塞來昔布膠囊更好，有效率高達(dá)93.1%(54/58)，且治療期間患者無不良反應(yīng)發(fā)生，提示該藥物同時(shí)具備有效性和安全性。雙醋瑞因能抑制胱天蛋白酶3的活性，降低核因子κB及核因子κB抑制蛋白α的磷酸化水平，下調(diào)下游靶蛋白Bax、基質(zhì)金屬蛋白酶-13及基質(zhì)金屬蛋白酶-9的表達(dá)，上調(diào)Bcl-2的表達(dá)，抑制軟骨細(xì)胞的凋亡與細(xì)胞外基質(zhì)降解，提高軟骨細(xì)胞活力，達(dá)到保護(hù)軟骨、改善膝骨性關(guān)節(jié)炎患者病情的目的[22]。但值得注意的是，少部分患者使用雙醋瑞因后會(huì)發(fā)生短暫腹瀉，故多建議飯后服用。

2.4硫酸軟骨素 硫酸軟骨素是一種廣泛用于膝骨性關(guān)節(jié)炎治療的糖胺聚糖軟骨保護(hù)劑。硫酸軟骨素被機(jī)體吸收可直接作用于受損的關(guān)節(jié)軟骨，從而達(dá)到抑制膝骨性關(guān)節(jié)炎病情進(jìn)展的目的，藥理機(jī)制與硫酸氨基葡萄糖相似[23]。硫酸軟骨素能夠緩解膝骨性關(guān)節(jié)炎患者的癥狀，且能生成與軟骨保護(hù)相關(guān)的軟骨蛋白多糖。在軟骨親水性功能中，蛋白聚糖起重要作用，故蛋白聚糖化合物合成增加則利于改善膝骨性關(guān)節(jié)炎癥狀，硫酸軟骨素能夠抑制膝骨性關(guān)節(jié)炎基質(zhì)蛋白的減少，減少前列腺素生成，阻止軟骨細(xì)胞和滑膜細(xì)胞與核因子κB DNA結(jié)合。與安慰劑相比，硫酸軟骨素在改善Lequesne指數(shù)與緩解疼痛方面效果更佳，但使用后腹瀉的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也相對較高[24]。Rovati等[25]研究顯示，雖然硫酸軟骨素的治療療程相對較長，但在整個(gè)研究期間藥物的有效率呈漸進(jìn)性升高趨勢，即使是在治療起效后停藥，藥效持續(xù)時(shí)間也較非甾體抗炎藥長。

3 關(guān)節(jié)腔內(nèi)藥物注射

膝骨性關(guān)節(jié)炎的治療除口服藥物外，還可采用經(jīng)關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射藥物的方式。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射是一種常用、有效的給藥方法，藥物經(jīng)關(guān)節(jié)腔注射后可直接接觸病灶，在病灶組織處發(fā)揮藥效，效果理想，且能夠有效避免因長時(shí)間口服用藥而造成的一系列不良反應(yīng)，安全性相對可靠。目前主要用于膝骨性關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射的藥物包括透明質(zhì)酸、玻璃酸鈉、激素類藥物、醫(yī)用幾丁糖、自體富血小板血漿等。

3.1透明質(zhì)酸 機(jī)體的軟骨基質(zhì)和關(guān)節(jié)溶液中含有透明質(zhì)酸。透明質(zhì)酸制劑使用安全，幾乎無不良反應(yīng)。對于輕度膝骨性關(guān)節(jié)炎患者可早期使用透明質(zhì)酸鈉關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療，填充患者患側(cè)關(guān)節(jié)，幫助患者盡早恢復(fù)關(guān)節(jié)滑液彈性與黏性，緩解疼痛，同時(shí)透明質(zhì)酸鈉還有抗炎之效[26]。李偉等[27]證實(shí)，補(bǔ)充外源性透明質(zhì)酸鈉會(huì)加速內(nèi)源性透明質(zhì)酸鈉的合成與分泌，增強(qiáng)滑膜軟骨的保護(hù)作用。此外，透明質(zhì)酸鈉還能抑制軟骨降解酶的合成與軟骨細(xì)胞凋亡。通常對于傳統(tǒng)常規(guī)治療方法效果不理想或給予止痛藥物、激素類藥物治療效果不佳者，均可給予關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸鈉。但部分研究認(rèn)為，透明質(zhì)酸鈉并不能有效延緩膝骨性關(guān)節(jié)炎病情的發(fā)展，部分患者甚至?xí)l(fā)生皮疹等不良反應(yīng)[28]。故該藥的應(yīng)用仍存在較大爭議，有待深入研究。

3.2玻璃酸鈉 玻璃酸鈉是關(guān)節(jié)潤滑劑，其對關(guān)節(jié)的覆蓋保護(hù)作用理想，可改善關(guān)節(jié)摩擦與骨代謝，抑制軟骨變性。注射玻璃酸鈉后2個(gè)月內(nèi)患者疼痛癥狀明顯改善，機(jī)體炎癥細(xì)胞因子水平降低，但治療后3個(gè)月左右藥效基本消失，此時(shí)機(jī)體炎癥細(xì)胞因子的水平將重新回升至治療前水平[29]。劉榆[30]給予中度膝骨性關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射玻璃酸鈉，結(jié)果顯示，藥物注射后可獲得理想的遠(yuǎn)期治療效果，這對改善患者的生活質(zhì)量意義重大。但需要注意的是，玻璃酸鈉關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射短期療效并不十分理想。研究發(fā)現(xiàn)，短期內(nèi)玻璃酸鈉注射治療膝骨性關(guān)節(jié)炎與安慰劑治療相比差異不大，提示該藥短期療效不佳[31]。但玻璃酸鈉注射后不會(huì)導(dǎo)致較多且嚴(yán)重的不良反應(yīng)，偶有皮疹發(fā)生。

3.3激素類藥物 激素具有緩解疼痛、抑制炎癥等作用。目前，常用于膝骨性關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射的激素類藥物以糖皮質(zhì)激素為主，但多為聯(lián)合用藥，常見藥物為糖皮質(zhì)激素，該藥長效且吸收緩慢。激素多次經(jīng)關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療可能會(huì)加重患者關(guān)節(jié)退變情況，軟骨基質(zhì)合成受到抑制，嚴(yán)重者可能導(dǎo)致皮質(zhì)類固醇關(guān)節(jié)病風(fēng)險(xiǎn)增加。故這類藥物在實(shí)際臨床主要用于局部紅腫與劇烈疼痛者，以減輕炎癥，緩解疼痛[32]。楊順剛等[33]使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合透明質(zhì)酸鈉關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療膝骨性關(guān)節(jié)炎，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，藥物聯(lián)合能快速緩解患者的疼痛，改善關(guān)節(jié)功能。單龍飛等[34]研究顯示，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射復(fù)方倍他米松+玻璃酸鈉與單用玻璃酸鈉治療膝骨關(guān)節(jié)炎的治療效果均佳，前者治療效果更優(yōu)。

3.4醫(yī)用幾丁糖 醫(yī)用幾丁糖是臨床常用的關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射藥物，是一種大分子多糖，其生物相容性與生物活性均理想，藥物使用后可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞生長，抑制成纖維細(xì)胞生長，幫助軟骨組織修復(fù)，減少患者局部出血，改善軟骨代謝，減少關(guān)節(jié)粘連，安全性好，易于吸收與利用，關(guān)節(jié)保護(hù)效果理想，同時(shí)幾丁糖還具備一定的抗菌效果，少部分患者會(huì)發(fā)生輕微的變態(tài)反應(yīng)，安全性相對理想[35-36]。李尚娥等[37]的研究顯示，幾丁糖治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的療效確切，在緩解患者關(guān)節(jié)疼痛方面有重要價(jià)值，更利于患者關(guān)節(jié)功能恢復(fù)。

3.5自體富血小板血漿 自體富血小板血漿是將患者自體血通過高度離心而制成的濃縮血漿，這類血漿富含血小板與其他生長因子，具有調(diào)節(jié)炎癥水平、組織細(xì)胞修復(fù)等功效。相關(guān)研究指出，激活自體富血小板血漿后將釋放大量生長因子[38]。近年來自體富血小板血漿被國內(nèi)學(xué)者用于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療膝骨性關(guān)節(jié)炎。鄒國友等[39]比較膝骨性關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸鈉與自體富血小板血漿的效果，結(jié)果顯示，自體富血小板血漿的注射效果更好，且緩解癥狀更為持久，患者疼痛感緩解更顯著。在安全性方面，自體富血小板血漿安全性高，僅有少部分患者出現(xiàn)輕微局部紅腫、疼痛、皮膚溫度升高等不良反應(yīng)。目前，國內(nèi)雖未大范圍推廣使用自體富血小板血漿關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療膝骨性關(guān)節(jié)炎，但該藥具有極佳的應(yīng)用前景。

4 小 結(jié)

治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的方法多樣，但這些治療手段均是在疾病發(fā)生之后所采取的一系列補(bǔ)救措施，且全部的治療方法，無論是藥物內(nèi)服治療還是關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療均有其不足與局限性。雖然上述多種藥物用于膝骨性關(guān)節(jié)炎的治療均有其優(yōu)點(diǎn)，但目前仍無逆轉(zhuǎn)病情、治愈疾病的特效藥物，藥物治療的開展也只是在一段時(shí)間內(nèi)幫助患者控制病情進(jìn)展、緩解癥狀、改善病情。中晚期膝骨性關(guān)節(jié)炎患者的藥物治療效果欠佳，可能會(huì)在一定程度上影響患者活動(dòng)能力，若患者條件允許可考慮手術(shù)治療。