嗎替麥考酚酯致白細胞減少并胃腸道損害1例

王冬雪，柴勁，侯繼秋

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院藥品管理部，長春 130041)

1 病例介紹

患者，男，15歲。因確診抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)相關(guān)性血管炎并規(guī)律血液透析4個月，惡心、嘔吐1周，于2017年4月11日入院。4個月前，患者無明顯誘因出現(xiàn)間斷惡心、嘔吐，入我院腎內(nèi)科完善腎穿刺活檢等相關(guān)檢查后明確診斷為“ANCA相關(guān)性血管炎、ANCA相關(guān)性腎炎、慢性腎臟病5期”，予改善循環(huán)、規(guī)律血液透析、甲潑尼龍沖擊后改為醋酸潑尼松 50 mg，qd 治療。2個月前患者無明顯誘因出現(xiàn)間斷抽搐、發(fā)作頻繁，入我院腎內(nèi)科后診斷為“ANCA相關(guān)性神經(jīng)系統(tǒng)損害”，予甲潑尼龍及環(huán)磷酰胺沖擊、鎮(zhèn)靜等對癥治療后好轉(zhuǎn)出院，明確免疫治療方案為醋酸潑尼松 50 mg，qd 起始，嗎替麥考酚酯分散片 早 0.5 g、晚 0.25 g，po，并定期復(fù)查調(diào)整激素用量，現(xiàn)醋酸潑尼松用量為 45 mg，qd。7 d前患者無明顯誘因出現(xiàn)惡心、嘔吐及返酸、噯氣、腹脹，嘔吐物為胃內(nèi)容物或黃綠色膽汁，查血鉀6.68 mmol·L-1，以“慢性腎臟病5期”收入我院腎內(nèi)科?；颊呒韧哐獕翰〔∈?個月，血壓最高可達190/130 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，現(xiàn)規(guī)律口服降壓藥物自述血壓控制尚可。否認胃炎、胃潰瘍、冠心病、糖尿病等病史。否認食物及藥物過敏史。

體格檢查：體溫 36.5 ℃，脈搏 75 次·min-1，呼吸 18 次·min-1，血壓 135/80 mmHg。血常規(guī)：白細胞計數(shù)2.7×109·L-1，中性粒細胞計數(shù)1.70×109·L-1，淋巴細胞計數(shù)0.9×109·L-1，紅細胞計數(shù)4.29×1012·L-1，血小板計數(shù)347.6×109·L-1；肝腎功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶10 U·L-1，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶13 U·L-1，乳酸脫氫酶256 U·L-1，a-羥丁酸脫氫酶209 U·L-1，肌酐688.0 μmol·L-1；血鉀5.79 mmol·L-1。胃鏡示慢性淺表性胃炎。入院后患者胃腸道不適及血鉀升高可能為透析不充分及糖皮質(zhì)激素、嗎替麥考酚酯藥物所致，予繼續(xù)規(guī)律血液透析、聚磺苯乙烯鈉降鉀、抑酸、保護胃黏膜、止吐等對癥治療。入院時患者血白細胞降低考慮為嗎替麥考酚酯所致，胃腸道癥狀、血鉀升高、乳酸脫氫酶及a-羥丁酸脫氫酶等酶系升高不能排除為嗎替麥考酚酯所致，暫時停用，醋酸潑尼松片繼續(xù)45 mg，qd口服。2017年4月14日，復(fù)查血常規(guī)：白細胞計數(shù)5.1×109·L-1，中性粒細胞及紅細胞計數(shù)仍有減低；血鉀3.97 mmol·L-1。2017年4月24日，患者胃腸道癥狀明顯改善，復(fù)查血常規(guī)：白細胞計數(shù)4.6×109·L-1，中性粒細胞及紅細胞計數(shù)略有減低；血鉀3.57 mmol·L-1；骨髓穿刺活檢未見骨髓抑制改變?？紤]患者胃腸道癥狀及白細胞降低為嗎替麥考酚酯藥物所致，現(xiàn)患者胃腸道癥狀及血常規(guī)改善，調(diào)整免疫抑制方案為醋酸潑尼松片35 mg，qd，嗎替麥考酚酯分散片0.25 g，qd 出院，出院后定期復(fù)查及密切觀察上述癥狀，未再次出現(xiàn)胃腸道癥狀及白細胞降低等不良反應(yīng)。

2 討論

患者既往無胃炎、胃潰瘍等胃腸道疾病，應(yīng)用嗎替麥考酚酯2個月后出現(xiàn)惡心、嘔吐及返酸、噯氣、腹脹等癥狀，胃鏡示慢性淺表性胃炎，入院時考慮上述癥狀可能為透析不充分、糖皮質(zhì)激素、嗎替麥考酚酯所致。入院后停用嗎替麥考酚酯，并未調(diào)整透析頻率及糖皮質(zhì)激素用量，予抑酸、保護胃黏膜、止吐等對癥治療后患者胃腸道癥狀明顯改善，考慮胃腸道損害為嗎替麥考酚酯所致?；颊呷朐簳r白細胞減少，停用嗎替麥考酚酯3 d 后白細胞恢復(fù)正常，考慮白細胞減少為嗎替麥考酚酯所致。入院時血鉀升高，可能為透析不充分，但不能排除嗎替麥考酚酯藥物的因素。入院時乳酸脫氫酶及a-羥丁酸脫氫酶等酶系升高，結(jié)合相關(guān)檢查排除了胰腺炎等疾病因素，不能排除為嗎替麥考酚酯藥物的因素。

嗎替麥考酚酯不良反應(yīng)與給藥劑量和用藥持續(xù)時間有相關(guān)性[1]。由于移植患者嗎替麥考酚酯給藥劑量較大，用藥持續(xù)時間較長，因此，其不良反應(yīng)報道多集中于移植患者，很少有應(yīng)用小劑量嗎替麥考酚酯即出現(xiàn)上述不良反應(yīng)的報道。

胃腸道不良反應(yīng)較常見[2]，其臨床表現(xiàn)主要為腹脹、腹瀉、惡心、嘔吐，嚴重時甚至出現(xiàn)消化道出血。嗎替麥考酚酯的胃腸道不良反應(yīng)一般較輕，不需進行特殊處理即可自行消失[3]。但該患者胃腸道不良反應(yīng)較重。查閱萬方、中國知網(wǎng)、PubMed數(shù)據(jù)庫，并未查到其導(dǎo)致胃腸道反應(yīng)的機制。

嗎替麥考酚酯的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為白細胞減少、貧血、血小板減少、低色素貧血，其中以白細胞減少最常見[3]。這可能是由于無活性代謝產(chǎn)物麥考酚酸葡萄糖醛酸(mycophenolic acid phenolic glucuronide，MPAG)排出減少在體內(nèi)蓄積，與麥考酚酸(mycophenolic acid，MPA)呈競爭性地和白蛋白結(jié)合，造成血中游離的MPA 濃度升高所致[4]。