與整合酶抑制劑相關(guān)的抗病毒治療研究新進展

孫艾絲，劉家法，董興齊,

(1.大理大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，云南 大理 671000； 2.云南省傳染病醫(yī)院 云南省艾滋病關(guān)愛中心，昆明 650301)

抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(anti-retroviral therapy，ART)從20世紀90年代問世以來一直是國際上公認的防治獲得性免疫缺陷綜合征最有效的方法，自從1996年進入ART時代以來，經(jīng)過ART后的人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染者體內(nèi)病毒載量可得到有效抑制，使病死率顯著下降[1]。2003年，我國開啟免費ART，近年來治療標(biāo)準(zhǔn)也在不斷完善，2004年規(guī)定的治療標(biāo)準(zhǔn)為CD4+T淋巴細胞≤200個/μL，2008年調(diào)整為CD4+T淋巴細胞≤350個/μL，2014年又進一步調(diào)整為CD4+T淋巴細胞≤500個/μL，2016年調(diào)整為無論CD4+T淋巴細胞計數(shù)多少均可開啟ART[2]。隨著ART的廣泛普及，HIV感染者的預(yù)期壽命顯著提高，獲得性免疫缺陷綜合征由病死率很高的嚴重傳染病逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N可以治療但尚難治愈的慢性疾病[3]。隨著ART時間的延長，耐藥的出現(xiàn)影響了ART的療效，近年來不斷有新的抗病毒藥物上市，醫(yī)師在治療中有更多的選擇，其中整合酶抑制劑(integrase inhibitor，INIs)是近年來新投入使用的一類抗病毒治療藥物?，F(xiàn)就與INIs相關(guān)的抗病毒治療的研究進展予以綜述。

1 ART藥物臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

目前應(yīng)用于臨床的ART藥物有近30種，可分為6大類：核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(nucleoside reverse transcriptase inhibitor，NRTIs)、非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor，NNRTIs)、蛋白酶抑制劑(protease inhibitor，PI)、融合抑制劑(fusion inhibitor，F(xiàn)I)、CC趨化因子受體5拮抗劑以及INIs[4]。其中INIs的耐受性良好，其原理是通過抑制整合酶的催化活性來阻止病毒DNA整合到人類基因組中。目前，美國健康與人類服務(wù)部(Department of Health and Human Services，DHHS)和國際抗病毒學(xué)會-美國指南專門推薦將INIs與優(yōu)化的NRTI骨架共同作為初治HIV感染患者的治療方案[5]。我國于2018年發(fā)布的最新抗病毒治療指南加入了INIs，初治HIV感染患者推薦方案為2種NRTIs類骨干藥物聯(lián)合第三類藥物治療，第三類藥物可以為NNRTIs或增強型PIs[含利托那韋或考比司他(cobicistat，COBI)]或INIs[4]。INIs用于治療HIV感染始于2007年的拉替拉韋(raltegravir，RAL)，隨后其他幾種INIs也逐漸應(yīng)用于臨床，包括埃替格韋(elvitegravir，EVG)、多替拉韋(dolutegravir，DTG)以及BIC(Bictegravir)。

2 常見的INIs

2.1RAL RAL是美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)于2007年批準(zhǔn)的第一個INI，臨床試驗證明，RAL與其他ART藥物聯(lián)合治療HIV感染，具有快速且高效降低病毒載量的特點[6]。RAL由尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶代謝，與其他通過細胞色素P450(CYP)系統(tǒng)代謝的ART藥物相比，極大地減少了藥物間的相互作用[7]。然而，RAL需要每日服用2次，患者服藥依從性差，出現(xiàn)耐藥的風(fēng)險較大[8]。有臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，有30%～60% RAL治療失敗的患者是由于服藥依從性差、藥物間相互作用、藥動學(xué)參數(shù)的個體差異等因素導(dǎo)致[9]。目前DHHS建議繼續(xù)將基于RAL的治療方案作為初治HIV感染患者的一線方案，但國際抗病毒學(xué)會-美國指南已將基于RAL的方案降級為替代方案[5]。

2.2EVG EVG是FDA繼RAL之后于2012年獲得批準(zhǔn)的第二個INI，也是第一個喹諾酮類抗HIV藥物[10]。由于CYP介導(dǎo)的新陳代謝，EVG需要加入藥動學(xué)增強劑(如COBI)來延長其作用效果，在與COBI聯(lián)合用藥的情況下，EVG的半衰期從3 h延長至10 h，當(dāng)EVG與食物同服時還可進一步增強其抗病毒活性[11]。然而，當(dāng)與其他具有相似代謝途徑的藥物同時使用時，COBI會引起CYP介導(dǎo)的藥物間的相互作用，抑制肌酐的分泌，導(dǎo)致腎小球濾過率下降[12]。與RAL相比，EVG只需每日服用1次，可提高患者的服藥依從性，然而，EVG與RAL存在廣泛的交叉耐藥，常見的耐藥位點為E92Q、T66I/K和S147G[13-14]。EVG沒有抗RAL耐藥分離株的活性，RAL也沒有抗EVG耐藥分離株的活性，它們都有第一代藥物共同的耐藥突變途徑，即N155H、Q148H/K/R或Y143C/H/R，如果耐藥出現(xiàn)仍繼續(xù)使用，可能導(dǎo)致二次突變，N155演變?yōu)閅143或Q148[15]。因此，急需盡快研發(fā)出對第一代藥物耐藥突變具有高屏障作用的新一代INIs。

2.3DTG DTG是2013年獲FDA批準(zhǔn)上市的首個二代INI，商品名為特威凱(Tivicay)，歐美國家推薦將DTG作為一線抗HIV感染治療首選藥物[16]。與第一代INIs相比，DTG具有更少的藥物間相互作用和更高的耐藥遺傳屏障，部分原因是其與整合酶結(jié)合的半衰期較長。臨床試驗表明，以DTG為基礎(chǔ)的方案只需每天服藥1次，且不需要使用增強劑便能更快地提高CD4+T淋巴細胞計數(shù)和降低體內(nèi)病毒載量[17]。DTG與RAL較少產(chǎn)生交叉耐藥，常見的耐藥突變位點是G118R和R263K，RAL方案失敗時可轉(zhuǎn)換為DTG方案治療[1，13]。美國目前使用的包含DTG的藥物是綏美凱(Trimeq)，是由葛蘭素史克和輝瑞的合資公司ViiV Healthcare研發(fā)的含DTG和2種NRTIs固定劑量組合的三合一抗HIV復(fù)方片劑，活性成分為DTG 50 mg、拉米夫定(3TC)300 mg、阿巴卡韋(abacavir，ABC)600 mg，使用前必須進行HLA-B*5701測試[17]。

2.4BIC BIC于2018年獲FDA批準(zhǔn)上市，是一種更高效的二代INI。BIC與替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide，TAF)/恩曲他濱(emtricitabine，F(xiàn)TC)結(jié)合作為固定劑量復(fù)方片劑，新藥名為Bictarvy。Bictarvy也是一種無需使用增強劑的藥物，其療效和安全性在幾項正在進行的Ⅲ期臨床試驗中得到了驗證；與其他基于INIs的一線方案相比，BIC具有低藥物相互作用和高耐藥遺傳屏障的優(yōu)勢，有效抑制了MT-2和MT-4細胞中HIV的復(fù)制[18]。另外，與DTG的固定劑量組合相比，BIC由于不含ABC，因此不需要進行HLA-B*5701測試。在固定劑量復(fù)方片劑中Bictarvy體積較小，對于吞咽大藥丸困難的患者來說是較為理想的選擇[5]。

3 INIs相關(guān)的試驗研究

3.1RAL試驗研究 RAL是迄今為止臨床數(shù)據(jù)累積最多的INI。QDMRK研究觀察了RAL的不同劑量和使用頻率聯(lián)合治療HIV感染患者的療效，分別比較了400 mg RAL與800 mg RAL聯(lián)合TDF(tenofovirdisoproxil)/FTC方案，使用頻率分別為每日2次和每日1次，結(jié)果顯示，與每日2次給藥相比，每日1次未能證明非劣效性[19]。根據(jù)QDMRK研究的結(jié)果，ONCEMRK研究改變了RAL的劑量，觀察RAL(600 mg)與TDF/FTC聯(lián)合使用RAL(每日1次)的療效，并與標(biāo)準(zhǔn)RAL(400 mg，每日2次)方案相比，兩者48周的病毒學(xué)反應(yīng)基本相同[20]。STARMRK研究觀察RAL方案與基于EFV(efavirenz)方案治療初治患者5年的安全性和有效性，結(jié)果顯示，與EFV組相比，RAL組具有良好的病毒學(xué)和免疫學(xué)特征，藥物相關(guān)不良事件發(fā)生率更低，病毒學(xué)抑制率更高[21]。SPARTAN研究觀察RAL聯(lián)合阿扎那韋(atazanavir，ATV)與洛匹那韋增強劑(ritonavir，LPV/r)+TDF/FTC方案的療效和安全性，盡管兩種方案的療效很好，但出現(xiàn)嚴重的高膽紅素血癥與RAL耐藥，致使試驗提前終止[22]。與SPARTAN相似的是NEAT001/ANRS143研究，該研究評估了RAL聯(lián)合達魯那韋(Darunavir，DRV/r)方案的療效，但結(jié)果并不如預(yù)期好，失敗的原因可能與高基線病毒載量與低CD4+T淋巴細胞計數(shù)有關(guān)，該方案可能對基線HIV RNA<105拷貝/mL，CD4+T淋巴細胞>200個/μL的患者有效[23]。EARNEST研究觀察了RAL作為二線方案治療經(jīng)治患者的療效，是首次提供了基于NRTI方案超過96周數(shù)據(jù)的研究，受試者被分配至LPV/r+NRTI組、LPV/r+RAL組(每日2次)和LPV/r單藥治療組[24-25]。該研究144周結(jié)果顯示，LPV/r+NRTI組中86%的患者HIV-1 RNA低于400拷貝/mL，而LPV/r+RAL組為81%，單藥治療組為78%[25]。雖然與RAL有關(guān)的研究數(shù)據(jù)較多，但結(jié)果顯示RAL的安全性和有效性尚且不夠。

3.2EVG試驗研究 102研究和103研究是兩項基于EVG方案與DHHS指南推薦方案相比較的試驗研究。102研究結(jié)果顯示，EVG組的病毒學(xué)抑制率達到84.2%，而EFV組為81.5%；此外，EVG組CD4+T淋巴細胞計數(shù)平均增加295個/μL，EFV組平均增加273個/μL[26]。103研究是觀察基于EVG方案與ATV/r方案的療效和安全性，結(jié)果顯示，EVG組的病毒學(xué)抑制率為83%，ATV/r組為82%，兩組十分相似[27]。由于102研究和103研究結(jié)果顯示了EVG方案的有效性，有關(guān)EVG單一片劑方案的研究越來越多。STRATEGY-PI和STRATEGY-NNRTI分別評估了使用基于PI方案和基于NNRTI方案得到病毒學(xué)抑制的患者轉(zhuǎn)換為基于EVG方案的療效，結(jié)果顯示，STRATEGY-PI研究中轉(zhuǎn)換方案組在96周時87%的患者達到HIV-1 RNA<50拷貝/mL，而原方案組為70%；STRATEGY-NNRTI研究中轉(zhuǎn)換方案組在96周時87%的患者達到HIV-1 RNA<50拷貝/mL，而原方案組為80%；在第4周轉(zhuǎn)換為EVG方案的患者神經(jīng)精神癥狀有所減少，直到96周仍無癥狀出現(xiàn)[28-29]。WAVES研究觀察EVG方案與ATV/r方案在女性群體中的非劣效性，是第一個只招募女性的研究，研究數(shù)據(jù)初步顯示，EVG方案具有良好的安全性和有效性[30]。盡管目前DHHS指南中發(fā)生了變化，但是在病毒學(xué)已控制且未出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者中，仍然能繼續(xù)進行EVG方案。

3.3DTG試驗研究 SPRING-2研究評估了服用DTG(每日1次)與服用RAL(每日2次)的安全性和非劣效性，48周結(jié)果顯示，DTG組中HIV-1 RNA<50拷貝/mL的患者占88%，而RAL組為85%[23]。SINGLE研究觀察DTG方案與EFV方案的療效，結(jié)果顯示，DTG組中HIV-1 RNA<50拷貝/mL的患者占88%，而EFV組為81%，證實DTG方案優(yōu)于基于NNRTI的方案[31]。EFV組中較常出現(xiàn)皮疹和神經(jīng)精神事件(如異常夢、焦慮、頭暈和嗜睡)，而DTG組中失眠更常見[32]。FLAMINGO研究比較了DTG方案與DRV/r方案的療效，結(jié)果顯示了DTG的非劣效性，且在統(tǒng)計學(xué)上DTG方案優(yōu)于DRV/r方案[33-34]。VIKING試驗(VIKING-3和VIKING-4)評估了DTG在原發(fā)INIs耐藥的經(jīng)治患者中的療效，結(jié)果顯示，DTG具有持續(xù)抑制對RAL和EVG產(chǎn)生耐藥的病毒活性[35-36]。STRIIVING研究是評估基于PI、NNRTI或INIs治療的患者轉(zhuǎn)換為基于DTG方案的安全性和有效性，患者被隨機分為早期轉(zhuǎn)換組(即持續(xù)48周DTG方案)和晚期轉(zhuǎn)換組(即繼續(xù)當(dāng)前方案24周后轉(zhuǎn)換到DTG方案)，結(jié)果顯示，48周時兩組的病毒學(xué)抑制率分別為83%和92%[37]。2018年，在阿姆斯特丹國際艾滋病大會上首次公布的GEMINI-1和GEMINI-2研究結(jié)果，兩項研究比較DTG/3TC雙藥方案與DTG/TDF/FTC三藥方案的療效，結(jié)果顯示，雙藥耐受性更好，對腎臟生物標(biāo)志物更為有利，骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的增加也更小，但雙藥組的總膽固醇、低密度脂蛋白和三酰甘油水平比三藥方案高[38-39]。基于DTG雙藥方案的有效性，有研究觀察了DTG單藥療法的安全性和有效性[40]。盡管研究起初已獲得成功的病毒學(xué)抑制，但因為耐藥出現(xiàn)導(dǎo)致了病毒學(xué)失敗。

3.4BIC試驗研究 GS-1489研究和GS-1490研究在HIV感染初治患者中開展，GS-1878研究和GS-1844研究在已實現(xiàn)病毒學(xué)抑制的患者中開展，4項研究入組了2 415例患者，均達到了48周主要觀察終點[41]。GS-1489研究中，629例初治患者以1∶1隨機分配接受BIC/TAF/FTC方案和DTG/ABC/3TC方案，48周后結(jié)果顯示，BIC/TAF/FTC組有92.4%的患者HIV-1 RNA<50拷貝/mL，而DTG/ABC/3TC方案組為93%，已達到了研究定義的非劣效性；GS-1490中，629例初治患者以1∶1隨機分配接受BIC/TAF/FTC方案和DTG/TAF/FTC方案，48周后結(jié)果顯示，BIC/TAF/FTC組有89.4%的患者HIV-1 RNA<50拷貝/mL，而DTG/TAF/FTC方案組為92.9%，也達到了研究定義的非劣效性；且兩組均無耐藥產(chǎn)生，也沒有因腎功能損傷而導(dǎo)致治療中斷，常見的不良反應(yīng)為腹瀉、惡心和頭痛[42]。幾項研究均證明了BIC的非劣效性，GS-1489和GS-1490研究報道DTG組與BIC組相比藥物相關(guān)不良事件發(fā)生率更高；在GS-1844研究中也有相似結(jié)果，可能與ABC有關(guān)，因為之前的研究中發(fā)現(xiàn)與ABC相比，TAF惡心發(fā)生率較低[41]。

4 INIs耐藥及不良反應(yīng)

4.1INIs耐藥情況 雖然INIs具有高效抗病毒治療的特點，但患者個體差異和服藥依從性及藥物間相互作用等因素也可導(dǎo)致耐藥發(fā)生，EVG常見耐藥突變位點是T66AIK、E92Q、E138 KAT、G140SAC、Q148 HRK、N155H；RAL常見耐藥突變位點是T66K、E92Q、E138 KAT、G140SAC、Q148 HRK、N155H；BIC和DTG主要耐藥突變位點是Q148 HRK，這些突變組合能夠在一定程度上降低藥物的敏感性[13]。在現(xiàn)有的INIs中，RAL和EVG具有較低的耐藥遺傳屏障，因此在未接受過RAL方案治療成功的患者不應(yīng)轉(zhuǎn)換到含有EVG的方案[43]。相反，DTG和BIC具有更高的遺傳屏障，產(chǎn)生耐藥的可能性更低[44]。DTG常見的體外突變是R263K和二級突變H51Y，導(dǎo)致DTG的低水平耐藥并且降低了病毒適應(yīng)性，這些突變在初治患者中很少出現(xiàn)[45]。耐藥突變在經(jīng)治患者中的出現(xiàn)引起了極大的關(guān)注，尤其是曾接受過RAL和EVG方案治療的患者。DTG對RAL和EVG產(chǎn)生的突變也有效，與DTG治療失敗有關(guān)的基因突變，特別是通過Q148和N155途徑產(chǎn)生的基因突變與選擇性突變(如E138K和G140S/A)有關(guān)[46-49]。由于突變產(chǎn)生的不確定性和復(fù)雜性，尤其對于目前未采用基于DTG方案治療的患者進行測序的數(shù)據(jù)有限，臨床醫(yī)師應(yīng)參考斯坦福大學(xué)HIV耐藥性數(shù)據(jù)庫，根據(jù)患者特定耐藥情況作為用藥指導(dǎo)。

4.2INIs相關(guān)的不良反應(yīng) 大量臨床試驗研究數(shù)據(jù)表明，目前常用的三種INIs藥物在降低血漿病毒載量方面顯示出非常高效的特點，然而，若干因素的相互作用可能會改變抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物的功效和耐受性[50-51]。如DTG的高藥物濃度已被證明安全性較低[52]。就EVG而言，在給藥達到穩(wěn)態(tài)下，藥物效果可能與一個間隔結(jié)束時的藥物濃度有關(guān)[53-54]。同樣地，RAL的藥動學(xué)顯示具有受試者內(nèi)和受試者間的變異，這種變異可能影響藥物的作用效果[55]。此外，與妊娠期抑郁癥相關(guān)的最常見不良事件是惡心和頭痛，終止治療的原因為神經(jīng)精神性不良反應(yīng)[56-57]。有報道，EVG和RAL的不良反應(yīng)是出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道癥狀[33，54,58]。

眾多因素的共同作用導(dǎo)致藥物效果出現(xiàn)差異，但個體遺傳構(gòu)成的變化也可能導(dǎo)致功效或毒性的差異[59]。Tebas等[60]的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)DTG與ABC和3TC聯(lián)合使用時，在給藥144周后骨特異性轉(zhuǎn)化比基線增加50%。當(dāng)從基于EFV的方案轉(zhuǎn)換為基于RAL的方案時，在24周時RAL組血清堿性磷酸酶水平顯著低于EFV組[61]。在腎臟影響方面，發(fā)現(xiàn)許多單核苷酸多態(tài)性與血尿素氮水平相關(guān)，EVG治療組中的相關(guān)單核苷酸多態(tài)性均降低了腎小球濾過率[56]。在一項為期96周的研究中，DTG+NRTI組中5%的患者出現(xiàn)焦慮，而DTG/ABC/3TC組中，2%的受試者出現(xiàn)焦慮，DTG組中近1/3的受試者出現(xiàn)腹瀉[62]。Molina等[62]的研究中，對照組有18%的患者出現(xiàn)腹瀉；Cahn等[38]的研究中對照組有20%的患者腹瀉，而DTG觀察組只有5%。在單藥方案研究中，接受DTG單一方案組的患者有17%出現(xiàn)惡心，而在DTG/ABC/3TC組中2%的受試者出現(xiàn)惡心[31,35,62]。

5 小 結(jié)

以新一代INIs為代表的DTG和BIC在治療HIV感染者中具有良好的安全性和有效性，二代INIs的抗病毒效果較一代RAL和EVG好，且較少產(chǎn)生交叉耐藥。盡管目前NRTI和NNRTI傳播性耐藥的患病率仍然較高，聯(lián)合治療時NRTI的耐藥突變可能會改變INIs的療效，但是二代INIs中的DTG和固定復(fù)方片劑的重要成分BIC與兩種NRTI的結(jié)合仍然有效[14]。為了使接受ART患者的病毒學(xué)抑制率達到90%，各國對治療方案的選擇及優(yōu)化更加重視，在推薦的優(yōu)選ART方案中，各指南基本推薦以TAF/FTC和TDF/FTC為骨干藥物選擇，以INIs及PI增強劑作為第三種藥物選擇[63]。