彭清華教授采用青光安II號(hào)方治療青光眼中晚期視神經(jīng)損害

李銀鑫，歐 晨，周亞莎，時(shí) 健，王亞鵬，彭清華*，陳向東

(1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長(zhǎng)沙 410208；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙 410007)

青光眼(glaucoma)是一組以視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(retinal ganglion cells，RGCs)及其軸突漸進(jìn)變性，進(jìn)而導(dǎo)致特征性視神經(jīng)損害和視功能損害的視神經(jīng)病變[1]。目前流行病學(xué)調(diào)查顯示，青光眼發(fā)病居全球不可逆性致盲眼病的第1位[2]，一直是眼科的研究重點(diǎn)、熱點(diǎn)及難點(diǎn)。此病具有視神經(jīng)損害的病理特征，其原因是很多病理因素導(dǎo)致視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的損傷、變性、凋亡。目前，降低或阻斷視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡、提高視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞存活率已成為青光眼治療研究的主流方向[3]。但現(xiàn)有的青光眼視神經(jīng)保護(hù)手段尚不令人滿意，各類西藥均有一定的局限性，療效亦不令人滿意。有各種天然藥物資源的中醫(yī)藥在青光眼治療上具獨(dú)特優(yōu)勢(shì)和廣闊的應(yīng)用前景。

越來(lái)越多的研究顯示，中藥能起到很好的視神經(jīng)保護(hù)作用，甚至可能挽救部分瀕臨死亡的視神經(jīng)細(xì)胞，從而擴(kuò)大視野，提高患者的視覺(jué)功能[4]。中醫(yī)藥在抗青光眼視神經(jīng)損害方面正發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用。目前正在研究的抗青光眼視神經(jīng)損害的單味中藥主要有枸杞、葛根、川芎、燈盞花、黃芪、銀杏葉、刺蒺藜等。中藥復(fù)方有丹梔逍遙散、當(dāng)歸補(bǔ)血煎、明目湯、補(bǔ)陽(yáng)還五湯、益陰明目合劑、通竅明目方、青光安顆粒及青光安Ⅱ號(hào)方等。

1 青光眼發(fā)病機(jī)制

青光眼相當(dāng)于中醫(yī)的五風(fēng)內(nèi)障。急性閉角型青光眼發(fā)作期類似于綠風(fēng)內(nèi)障；原發(fā)性開(kāi)角型青光眼以及急性閉角性青光眼臨床前期可歸入中醫(yī)青風(fēng)內(nèi)障；《審視瑤函·卷之五·內(nèi)障》有言：“青風(fēng)內(nèi)障肝膽病，精液虧兮氣不正。視物昏冥濃霧密，頭旋風(fēng)痰火氣傷。”絕對(duì)期青光眼類似于黃風(fēng)內(nèi)障；慢性閉角性青光眼類似于黑風(fēng)內(nèi)障；繼發(fā)性青光眼類似于烏風(fēng)內(nèi)障。關(guān)于青光眼的形成，歷來(lái)中醫(yī)認(rèn)為責(zé)之于肝膽情志，如情志抑郁、氣機(jī)郁結(jié)，肝膽火熾、神水積滯?！睹貍餮劭讫埬菊摼硪弧の屣L(fēng)變內(nèi)障》言：“此眼初患之時(shí)，亦是臟腑虛勞，肝風(fēng)為本。”

青光眼患者中晚期眼睛出現(xiàn)慢性高眼壓及視神經(jīng)損害，中醫(yī)認(rèn)為久病耗傷正氣，患者有正氣已虧之本；又本病在老年人中多發(fā)，結(jié)合年老體弱之人肝腎精血虧虛之象，精血不足致使目竅失養(yǎng)。人之五官能為用皆因升降出入之通利，目為肝竅，目?jī)?nèi)房水流通之道亦為竅道之一?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》言：“肝受血而能視?！蹦恐阅芤?，得益于肝氣的疏泄和肝血的充盈暢達(dá)，所以肝的功能可以反映于目。腎藏精，精生髓，髓通腦，腦連目系。精是人體機(jī)能正?；顒?dòng)的物質(zhì)基礎(chǔ)與保障。腎精充沛，則髓海豐滿，思維敏捷，目光炯炯有神，《審視瑤函》言：“真精者，乃先后二天元?dú)馑?，先起于腎，次施于膽，而后及乎瞳神也，凡此數(shù)者，一有所損，目病生矣。”“氣”是人體生命活動(dòng)賴以生存的基本物質(zhì)，氣虛則會(huì)出現(xiàn)清陽(yáng)不升、清竅失養(yǎng)，出現(xiàn)目昏耳鳴等不適；氣虛則無(wú)力以帥血行，血行不暢易致血瘀。血液是生命活動(dòng)基本物質(zhì)之一，主要起滋潤(rùn)濡養(yǎng)作用。氣為血之帥，氣虛可與血瘀同時(shí)長(zhǎng)期存在或互為因果，甚至導(dǎo)致惡性循環(huán)。肝腎虧虛則無(wú)精血濡養(yǎng)目竅，氣陰虧損則無(wú)氣力運(yùn)行水液，暢通目竅道，出現(xiàn)視物不清。故青光眼中晚期病機(jī)多歸納為“肝腎虧虛”。

2 彭清華教授治療青光眼經(jīng)驗(yàn)

彭清華教授是湖南中醫(yī)藥大學(xué)二級(jí)教授，長(zhǎng)期研究中醫(yī)藥防治白內(nèi)障、青光眼、眼表等疾病。彭教授總結(jié)多年臨床經(jīng)驗(yàn)，總結(jié)并提出了“活血利水法”[5-6]。活血利水法是使用活血藥和利水滲濕藥組成的中藥方劑治療血水互結(jié)或血瘀水停病證的治療方法。水與血均來(lái)源于飲食物的水谷精微：后天脾胃受盛水谷，化生為水谷精微，遍布周身，此之謂“津血同源”，即在生理上水血同源。《靈樞·營(yíng)衛(wèi)生會(huì)》曰：“奪血者無(wú)汗，奪汗者無(wú)血?！笨梢?jiàn)機(jī)體內(nèi)血與水同起共落，相互依存，即在病理上水血互累。由于水和血在生理上、病理上有密切關(guān)系，故治療上強(qiáng)調(diào)“凡調(diào)血，必先調(diào)水”，即運(yùn)用活血利水法水血同治?，F(xiàn)將其具體運(yùn)用，舉例如下。

2.1 青光眼顆粒劑——青光眼早中期用藥

彭教授及其課題組在多年基礎(chǔ)和臨床研究中發(fā)現(xiàn)，“血瘀水?！睘榍喙庋墼缰衅诓C(jī)之一，故在古方補(bǔ)陽(yáng)還五湯的基礎(chǔ)上加減研制了治療青光眼早中期呈急慢性高眼壓，尤其是青光眼手術(shù)后的純中藥制劑——青光安顆粒劑。課題組的多年實(shí)驗(yàn)研究表明[7-19]，具有益氣活血利水的青光安顆粒能有效改善視網(wǎng)膜能量代謝，提高視網(wǎng)膜自由基清除能力，改善高眼壓狀態(tài)下的視網(wǎng)膜微循環(huán)，改善軸漿傳輸情況，加速急性高眼壓狀態(tài)下視網(wǎng)膜組織中NO及谷氨酸的清除，延緩視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的凋亡，提高視網(wǎng)膜組織中SOD、ATPase、SDH和GSH-Px的活性，降低MDA含量，對(duì)視神經(jīng)軸突、視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞、篩板組織結(jié)構(gòu)有保護(hù)性作用；青光安顆粒含藥血清能有效抑制人眼小梁細(xì)胞中Caspase-3、Caspase-8蛋白酶的激活與表達(dá)，從而抑制加壓人小梁細(xì)胞的凋亡；給予青光眼濾過(guò)術(shù)后患者青光安顆粒能更明顯地提高患眼BCVA，降低眼壓，有效抑制濾過(guò)泡瘢痕化；青光安顆粒含藥血清能增強(qiáng)青光眼濾過(guò)性手術(shù)后細(xì)胞模型的自噬表達(dá)；青光安顆粒劑及有效組分能使TGF-β/Smad信號(hào)通路的傳導(dǎo)減弱；還可抑制膠原纖維、α-SMA、FSP-1、CTGF、TGF-β1及FN的表達(dá)，從而減少濾過(guò)道瘢痕組織的增生，抑制濾過(guò)道瘢痕形成。

2.2 青光安II號(hào)方——青光眼中晚期用藥

彭清華教授從多年臨床及研究中得到啟示，認(rèn)為青光眼患者中晚期肝腎虧虛與血瘀水停同存。青光眼中晚期患者以中老年人居多，《壽親養(yǎng)老新書·飲食調(diào)節(jié)》有言：“高年之人，真氣耗竭，五臟衰弱?！闭f(shuō)明年老體弱之人多肝腎精血虧虛，肝腎精血虧虛則精血不能濡養(yǎng)目竅，致使目竅失養(yǎng)；青光眼中晚期患者眼部呈現(xiàn)慢性高眼壓及視神經(jīng)損害，中醫(yī)認(rèn)為久病耗傷正氣，氣虛則無(wú)法運(yùn)行血液，再加上老年人機(jī)體肝腎虧虛，肝腎精血虧虛，則水血互累，血瘀水停，脈絡(luò)瘀滯。青光眼晚期視神經(jīng)病變基本病機(jī)為氣陰虧虛，脈絡(luò)瘀滯。彭教授及課題組根據(jù)青光眼視神經(jīng)損傷的中醫(yī)病理機(jī)制，對(duì)青光安顆粒劑的組方進(jìn)行優(yōu)化，研發(fā)了以滋補(bǔ)肝腎、益氣活血為治法的青光安Ⅱ號(hào)方。青光安Ⅱ號(hào)方動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明[20-23]，青光安Ⅱ號(hào)方能抑制 GSK-3βmRNA的表達(dá)，并增加β-catenin、PAX6、Ngn1、Ngn2 mRNA的表達(dá)，促進(jìn)慢性高眼壓大鼠的熱休克蛋白 HSP27、HSP60、HSP70的表達(dá)，保護(hù)慢性高眼壓大鼠的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞。青光安Ⅱ號(hào)方對(duì)大鼠急性高眼壓后視神經(jīng)也有保護(hù)作用。青光安Ⅱ號(hào)方含藥血清能有效抑制視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的凋亡，提高視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的生存率；同時(shí)，青光安II號(hào)方含藥血清能改善血液流變學(xué)、血栓素和前列環(huán)素等指標(biāo)。體外細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，青光安II號(hào)方能夠有效保護(hù)視網(wǎng)膜組織，維持其細(xì)胞的形態(tài)結(jié)構(gòu)正常，減少視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的凋亡。臨床研究證實(shí)青光安Ⅱ號(hào)方能提高抗青光眼術(shù)后患者的視功能。

3 病案舉隅

患者李某，女，66歲，于3年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)視物模糊、眼脹，未行特殊處理，4個(gè)月前出現(xiàn)右眼視物缺損，遂前往某人民醫(yī)院就診，診斷為“原發(fā)性開(kāi)角型青光眼(雙)”，建議患者行青光眼手術(shù)治療，患者及家屬拒絕，目前使用“毛果蕓香堿滴眼液”“鹽酸卡替洛爾滴眼液”滴眼。為尋求中藥治療來(lái)我院就診。

2017年10月28日，首診：雙眼眼脹，自覺(jué)視物模糊，無(wú)頭脹頭痛。舌水潤(rùn)，苔薄白，舌邊見(jiàn)齒痕。查體：視力：右1.0，左0.8；眼壓：右19.2 mmHg，左16.8 mmHg；雙眼結(jié)膜稍充血，角膜透明，前房淺，周邊前房約1/3CT，虹膜膨隆，瞳孔約1.5 mm(點(diǎn)用匹羅卡品后)。眼底檢查：右眼：視盤邊界欠清，C/D=0.6，網(wǎng)膜平伏，黃斑光點(diǎn)可；左眼：視盤邊界欠清，C/D=0.5，網(wǎng)膜平伏，黃斑反光可。中醫(yī)診斷：黑風(fēng)內(nèi)障、水濕泛目證；西醫(yī)診斷：慢性閉角型青光眼(雙)。治法：疏肝明目，活血利水。處方：青光安顆粒劑加減：柴胡10 g，防風(fēng)10 g，川芎10 g，赤芍15 g，當(dāng)歸10 g，茯苓15 g，決明子15 g，白術(shù)10 g，白芷10 g，車前子30 g，澤瀉15 g，薄荷5 g，甘草6 g，共14劑。繼續(xù)滴用1%匹羅卡品滴眼液。2017年12月2日，二診：服前方自覺(jué)眼前視物明亮，尿量較前增多，夜尿多，舌色淡紫，苔薄白。查雙眼眼底視盤邊界可，網(wǎng)膜平伏。中醫(yī)辨證：氣陰虧虛、脈絡(luò)瘀滯證。治法：滋補(bǔ)肝腎，行氣活血。處方：柴胡10 g，川芎10 g，枸杞15 g，女貞子15 g，燈盞花3 g，牛膝10 g，黃芪15 g，當(dāng)歸10 g，決明子15 g，甘草6 g，共14劑。

按：唐容川《血證論》：“血積既久，其水乃成。血病不離乎水，水病不離乎血?！苯沂玖怂牟±黻P(guān)系，提倡水血同治。本病案中，初診可見(jiàn)患者眼底視盤邊緣不清，視物模糊，有水濕之證，故以治水濕為要，予活血利水之青光安顆粒劑加減；二診見(jiàn)舌有淡紫之像，水血同治，當(dāng)予行氣活血之劑，兼運(yùn)用滋補(bǔ)肝腎之劑顧護(hù)年老之人體質(zhì)。

4 青光安II號(hào)方用藥分析

青光安Ⅱ號(hào)方由枸杞、女貞子、燈盞花、川芎、牛膝、黃芪組成。以“滋補(bǔ)肝腎，益氣活血”為基本治法，用于治療氣陰虧虛、脈絡(luò)瘀滯的青光眼中晚期視神經(jīng)損害。

4.1 全方特色

全方補(bǔ)益扶正與活血利水驅(qū)邪同存，補(bǔ)通兼施，使目竅通暢，氣血調(diào)和。

4.1.1 以補(bǔ)為主，補(bǔ)有側(cè)重 慢性高眼壓引起視神經(jīng)損害的基本病機(jī)為氣陰虧虛、脈絡(luò)瘀滯，其中尤以氣陰虧虛為主，即肝腎不足、氣陰虧虛為本，脈絡(luò)瘀滯為標(biāo)，多為虛證，臨床治療時(shí)，應(yīng)以補(bǔ)為主。本方共六味藥，重用枸杞、女貞子、牛膝，取其滋補(bǔ)肝腎、益精明目之功；另加黃芪補(bǔ)氣健脾，生精養(yǎng)血。四藥補(bǔ)益機(jī)體正氣，扶正以驅(qū)邪外出，正合“正氣存內(nèi)，邪不可干”之意。故本方以補(bǔ)為主，側(cè)重補(bǔ)肝腎之陰。

4.1.2 補(bǔ)中有通 中醫(yī)認(rèn)為，青光眼患者視神經(jīng)受損的主要病機(jī)為目中玄府閉塞，脈絡(luò)不通。氣陰虧虛日久，氣虛無(wú)法推動(dòng)血液運(yùn)行則可為瘀。全方在補(bǔ)益肝腎、益精養(yǎng)血明目的基礎(chǔ)上，用牛膝及燈盞細(xì)辛活血，黃芪利水，川芎行氣，水血同治，體現(xiàn)了彭清華教授的活血利水法，使氣行則水血亦行，全方補(bǔ)而不滯。

4.2 中藥配伍及單味藥分析

4.2.1 中藥配伍 青光安Ⅱ號(hào)方由黃芪、枸杞、燈盞花、牛膝、女貞子、川芎組成。本方重用女貞子、枸杞、牛膝，三味皆歸肝腎經(jīng)，為滋補(bǔ)肝腎之品，其中以枸杞、女貞子補(bǔ)肝腎明目，相須為君；牛膝補(bǔ)益肝腎、利尿通淋；黃芪補(bǔ)氣健脾、生精養(yǎng)血，牛膝與黃芪為臣藥，助君藥之補(bǔ)益肝腎益精明目之功；四藥補(bǔ)益機(jī)體正氣使“正氣存內(nèi)，邪不可干”；燈盞花與川芎為佐藥，燈盞花活血化瘀，川芎活血行氣，水血同治，行氣活血化瘀，使全方補(bǔ)而不滯。

4.2.2 單味藥分析 君藥。枸杞，甘平，歸肝腎經(jīng)。枸杞功善補(bǔ)腎益精、養(yǎng)肝明目。相關(guān)研究表明枸杞多糖能抑制Caspase-12酶的活性，穩(wěn)定內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，能明顯減少缺血再灌注損傷模型大鼠腦含水量，減輕腦水腫[24-25]。女貞子，甘苦涼，歸肝腎經(jīng)，功能為補(bǔ)益肝腎明目?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，女貞子含有齊墩果醇酸、脂肪油、亞油酸、左旋甘露醇及葡萄糖等。齊墩果醇酸有強(qiáng)心利尿作用，能降低眼壓。女貞子還能提高細(xì)胞的耐缺氧作用[26]。

臣藥。牛膝，甘苦酸平，歸肝腎經(jīng)。牛膝具有補(bǔ)肝腎、活血化瘀、利尿通淋的功效，實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)牛膝有改善神經(jīng)損傷的作用[27]。黃芪，甘微溫，歸脾肺經(jīng)。黃芪補(bǔ)氣升陽(yáng)，固表止汗，利水消腫，生津養(yǎng)血。相關(guān)研究顯示，黃芪注射液能夠上調(diào)大鼠視網(wǎng)膜組織NGF、TrKA的蛋白，對(duì)視神經(jīng)牽拉傷大鼠的RGCs具有保護(hù)作用[28]。

佐藥。燈盞花，燈盞花功能活血化瘀通絡(luò)。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，燈盞花的有效成分東莨菪內(nèi)酯、野黃芩苷、咖啡酸等具有促進(jìn)體外視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞存活的作用[29]。川芎，辛溫，歸肝膽心包經(jīng)。川芎具有活血行氣、祛風(fēng)止痛的功效，其主要成分川芎嗪具有擴(kuò)張血管、改善微循環(huán)、抑制血小板聚集等多種作用。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，川芎嗪能通過(guò)抗氧化、抗凋亡和增加線粒體生物合成相關(guān)因子(PGC-1α，TFAM)的表達(dá)，保護(hù)缺氧缺糖損傷的神經(jīng)元[30-31]。

諸藥相合，共奏補(bǔ)氣活血化瘀、益精明目的功效，可以有效改善局部微循環(huán)，保護(hù)視神經(jīng)。

5 結(jié)語(yǔ)

彭清華教授總結(jié)多年治療青光眼的臨床經(jīng)驗(yàn)，提出“活血利水法”，并指出“血瘀水?！睘榍喙庋墼缰衅诓C(jī)之一，并運(yùn)用“活血利水法”創(chuàng)立青光安顆粒。彭清華教授還指出青光眼患者中晚期肝腎虧虛與血瘀水停同存，青光眼晚期視神經(jīng)病變基本病機(jī)為氣陰虧虛、脈絡(luò)瘀滯。彭教授根據(jù)青光眼視神經(jīng)損傷的中醫(yī)病理機(jī)制，對(duì)青光安顆粒劑的組方進(jìn)行優(yōu)化，研發(fā)了以滋補(bǔ)肝腎、益氣活血為治法的青光安Ⅱ號(hào)方。青光安顆粒劑及青光安II號(hào)方在臨床及實(shí)驗(yàn)中都體現(xiàn)了對(duì)視神經(jīng)的保護(hù)作用。目前青光安顆粒劑相關(guān)研究相對(duì)完善，但青光安Ⅱ號(hào)方具體有效組分研究及有效組分篩選還需要進(jìn)一步加強(qiáng)，還應(yīng)開(kāi)展治療有效濃度的相關(guān)研究。