運用數(shù)據(jù)挖掘方法分析陳其華教授治療脾腎不足型少弱精癥用藥規(guī)律

胡金輝，劉德果，陳其華*，楊滿英

(1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 乳腺科，湖南 長沙 410008；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué) 研究生院，湖南 長沙 410208)

據(jù)世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)公布的流行病學(xué)最新數(shù)據(jù)顯示[1]，全球范圍內(nèi)超過13.2%的育齡期配偶不孕不育，而男方因素超過51.3%，其中以少弱精癥為最主要病因[2]。少弱精癥可分為少精子癥以及弱精子癥，根據(jù)WHO最新的第五版診治標(biāo)準(zhǔn)[3]，少精子癥為1 mL精液中正常精子數(shù)量少于15×106個，或1次射精精子數(shù)量低于39×106個；弱精子癥為A類精子小于25%或A+B類精子少于50%，在實際臨床中，少精子癥及弱精子癥往往伴隨發(fā)生，故合稱為少弱精癥[4]。少弱精癥日益成為影響人類正常生殖繁衍以及社會穩(wěn)定和諧的一大因素[5]。該病應(yīng)屬中醫(yī)學(xué)“精冷”“精薄”“精少”等疾病范疇，病位在腎所主之精竅[6]，而脾腎不足為其最主要證型。近年來，中醫(yī)藥在少弱精癥診療方面積累了諸多經(jīng)驗，特別是在改善西藥治療造成的臨床不良反應(yīng)方面療效顯著，使眾多家庭收獲新生的喜悅[7]。

陳其華教授為全國名中醫(yī)、湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院主任醫(yī)師、二級教授、博士生導(dǎo)師、中醫(yī)外科學(xué)科帶頭人、湖南省中醫(yī)男科臨床醫(yī)學(xué)研究中心主任，從事男性疾病的中西醫(yī)結(jié)合診療及基礎(chǔ)研究近40年，是我國知名的男性疾病專家，年平均診治門診及住院患者逾數(shù)千人，對中醫(yī)藥論治少弱精癥具有較豐富的經(jīng)驗。陳其華教授認(rèn)為本病病因病機多為脾腎不足，濕熱痰瘀阻滯，因此補腎健脾法為治療之關(guān)鍵。本研究借助中醫(yī)傳承輔助平臺V2.5[8]，采用數(shù)據(jù)挖掘法探討陳其華教授治療脾腎不足型少弱精癥的用藥規(guī)律，并分析少弱精癥的發(fā)生機制，以期為臨床治療脾腎不足型少弱精癥提供用藥參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2018年10月-2019年10月在湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院國醫(yī)堂陳其華教授專家門診就診的符合要求的脾腎不足型少弱精癥患者的病歷處方。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷依據(jù)《中國泌尿外科疾病診斷治療指南》[9]《中國男科疾病診斷治療指南》[10]中少弱精癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)制定：14天內(nèi)的精液常規(guī)檢查兩次及以上結(jié)果均表明精子濃度少于正常值或前向運動精子少于正常標(biāo)準(zhǔn)，即理化檢查可見1 mL精液中正常精子數(shù)量少于15×106個，或1次射精精子數(shù)量低于39×106個；a類精子小于25%或a+b類精子少于50%，同時難以確定具體病因，排除其他疾病患者。

中醫(yī)診斷依據(jù)《中醫(yī)臨床診治男科專病》(第3版)[11]中的少弱精癥內(nèi)容制定；中醫(yī)脾腎不足型的證候診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)衛(wèi)生部制定的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)制定[12]：多存在不育病史，精液常規(guī)檢查提示少弱精癥。多伴有性欲下降，陽痿早泄；或腰酸腿軟，形寒肢冷、疲憊乏力臨床表現(xiàn)；舌質(zhì)淡，苔薄白，脈沉細(xì)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合少弱精癥診斷標(biāo)準(zhǔn)者；中醫(yī)辨證分型符合脾腎不足型者；一般線性資料、臨床癥狀、處方用藥等數(shù)據(jù)資料記錄完整者；經(jīng)陳其華教授診治后精液質(zhì)量改善或治療期間配偶成功受孕者；堅持完成治療，依從性較好者；年齡25～45周歲的男性己婚者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，且中醫(yī)證型并非肝腎不足者；第二性征異常者；染色體相關(guān)檢查異常者；以就診起算，近半年內(nèi)應(yīng)用激素或免疫抑制類藥物者；伴多器官功能不全，或既往精神類疾病者；依從性不佳者。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

有效：經(jīng)治療后，每3個月復(fù)查精液常規(guī)均提示精子活率、濃度、前向運動精子較前改善或恢復(fù)正常，或治療期間配偶成功受孕；無效：經(jīng)治療后，每3個月復(fù)查精液常規(guī)均提示精子活率、濃度、前向運動精子較前無明顯改善或下降。

1.6 病歷數(shù)據(jù)處理

處方錄入與建立數(shù)據(jù)庫首先為剔除錯誤、重復(fù)及雜糅數(shù)據(jù)，并對處方中的藥物名稱進(jìn)行規(guī)范。因陳教授在臨床處方時會使用到藥物的故名、炮制名以及別名，為避免因名稱的差異導(dǎo)致結(jié)果誤差，因此在雙人核對進(jìn)行排誤后，對陳其華教授治療少弱精癥的處方藥物名稱進(jìn)行規(guī)范化處理，參考《中國藥典》(2010年版)[13]中的標(biāo)準(zhǔn)藥物名稱，以周禎祥主編的全國中醫(yī)藥行業(yè)高等教育“十三五”規(guī)劃教材《中藥學(xué)》第10版[14]作為補充，對陳其華教授治療少弱精癥的處方藥物名稱、功效、四氣五味、歸經(jīng)等線性資料進(jìn)行整理備用。

1.7 處方數(shù)據(jù)統(tǒng)計與分析

本研究采用“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)(V2.50)”軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。選取軟件中的“數(shù)據(jù)分析”板塊，并在其中的“方劑分析”板塊完成統(tǒng)計分析。采用頻數(shù)分析板塊對處方中的藥物頻數(shù)及其線性資料進(jìn)行統(tǒng)計分析，將所得結(jié)果降序排列，以Excel表格形式導(dǎo)出結(jié)果；采用關(guān)聯(lián)規(guī)則分析模塊對處方用藥規(guī)律進(jìn)行統(tǒng)計分析，設(shè)置支持度為60，置信度設(shè)置為0.9，根據(jù)藥對出現(xiàn)頻數(shù)進(jìn)行降序排列，繼續(xù)進(jìn)行規(guī)律分析；選取“新方分析”板塊，相關(guān)度設(shè)置為6、懲罰度設(shè)置為4，進(jìn)行處方藥物聚類分析(主要為復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類算法、改進(jìn)的互信息法算法等)，提取新的藥物組合，同時進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)可視化展示。通過分析處方用藥規(guī)律探討本病的病因病機。

2 結(jié)果

2.1 常用藥物頻次及歸經(jīng)

筆者對納入研究的121首處方進(jìn)行藥物頻次統(tǒng)計，結(jié)果共涉及藥物98味，其中出現(xiàn)頻次最高的藥物為黃芪，頻數(shù)為241次。出現(xiàn)頻數(shù)>100的藥物共16味，出現(xiàn)頻數(shù)>50的藥物共40味，排前十位的藥物分別為黃芪、茯苓、甘草、白術(shù)、淫羊藿、熟地黃、菟絲子、肉蓯蓉、當(dāng)歸、肉桂，頻數(shù)分別為102、98、96、91、85、83、78、71、66、61次。藥物氣味以甘、溫、平為主，藥物歸經(jīng)以腎、脾、肝經(jīng)為主。具體見表1、表2。

2.2 組方用藥規(guī)律分析

筆者基于上述處方藥物出現(xiàn)頻數(shù)的統(tǒng)計結(jié)果，于中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)的數(shù)據(jù)分析模塊對陳其華教授治療少弱精癥的處方用藥規(guī)律進(jìn)行統(tǒng)計分析，設(shè)置支持度為50，置信度設(shè)置為0.9，根據(jù)藥對出現(xiàn)頻數(shù)進(jìn)行降序排列，獲得21個常用藥物組合(具體見表3)及12個3～4味藥的核心藥對(具體見表4)。運用規(guī)則分析模塊，獲得57條關(guān)聯(lián)規(guī)則，置信度排前十位的用藥規(guī)則見表5。核心藥物的關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)可視化展示見圖1。

表1 陳其華教授治療少弱精癥處方藥物出現(xiàn)頻數(shù) (n≥50)

表2 陳其華教授治療少弱精癥處方藥物氣味及歸經(jīng)情況 (n)

表3 陳其華教授治療少弱精癥處方中出現(xiàn)頻數(shù)高于50的藥對 (n)

表4 處方中出現(xiàn)頻數(shù)高于50的3～4味藥物核心組合 (n)

表5 處方藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析(前十位)

圖1 核心藥物的關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)

2.3 基于無監(jiān)督熵層次聚類的新處方分析

筆者基于上述處方藥物的統(tǒng)計分析結(jié)果，將相關(guān)系數(shù)設(shè)置為8，懲罰系數(shù)設(shè)置為5，對處方中的藥物進(jìn)行無監(jiān)督熵層次聚類分析，共取得5對核心藥物組合，具體見表6；再更進(jìn)一步進(jìn)行層次聚類，獲得3個新處方，具體見表7，并將獲得的新處方進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)可視化展示，見圖2。

表6 聚類分析獲得的核心藥對

表7 陳其華教授治療少弱精癥的新處方分析

3 討論

現(xiàn)階段，隨著生活工作節(jié)奏、居民經(jīng)濟水平以及飲食習(xí)慣的改變，加之環(huán)境污染因素，我國男性，尤其是育齡期男性的生殖機能受到嚴(yán)重?fù)p害[15]。多數(shù)導(dǎo)致功能性不育的因素眾多且紛繁復(fù)雜，往往多種因素并存，但少弱精癥為造成男性不育的最主要病因[3]。中醫(yī)學(xué)古籍中并無少弱精癥這一病名記載，基于其臨床表現(xiàn)及病因病機應(yīng)屬中醫(yī)學(xué)“精冷”“精薄”“精少”等疾病范疇[6]。針對該病的病因病機，多數(shù)醫(yī)家均認(rèn)為腎虛、腎陽虛衰為其根本原因。隋代醫(yī)家巢元方在《諸病源候論》虛勞無子候篇中論述：“丈夫無子者，其精清如水，冷如冰鐵，皆為無子之候?！鼻宕t(yī)家汪昂在其著述中曰：“無子皆由腎冷精衰。”清代著名醫(yī)家盧員外有云：“人有五不男：天、犍、漏、怯、變也。天者，陽痿不用，古云天閹是也；犍者，陽勢割去，寺人是也；漏者，精寒不固，常自遺泄也；怯者，舉而不強，見敵不興也；變者，體兼男女，俗名二形?！?/p>

圖2 基于無監(jiān)督熵層次聚類的新處方網(wǎng)絡(luò)化展示(相關(guān)度8，懲罰系數(shù)5)

陳其華教授從事少弱精癥的中西醫(yī)結(jié)合診療及基礎(chǔ)研究近40年，具有深厚的用藥經(jīng)驗，對少弱精癥的發(fā)生發(fā)展、病因病機等有較為獨到的見解[15]。陳其華教授認(rèn)為：少弱精癥病在男性之精竅，與腎、脾、肝等臟密切相關(guān)，脾腎不足，陰陽失調(diào)為發(fā)病之因，情志飲食傷及臟腑為起病之源，痰瘀阻滯、精道不行為致病之標(biāo)。陳其華教授在治療少弱精癥時倡導(dǎo)衷中參西、古為今用，在準(zhǔn)確辨證的基礎(chǔ)上，強調(diào)從脾腎立論，從精道不通立法，重視整體及局部辨證，整體審察，四診合參，扶正祛邪與個性化辨治，用藥堅持量小力專，在補益先后天之本的基礎(chǔ)上兼治濕熱、痰濁、血瘀等病癥，注重日常調(diào)護，強調(diào)身心同治?，F(xiàn)總結(jié)陳其華教授治療少弱精癥處方用藥的數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果，并提煉出治療本病的核心用藥組合，分析脾腎不足型少弱精癥的病因病機。

在本研究中，陳其華教授治療脾腎不足型少弱精癥常用藥物排前十位的分別為黃芪、茯苓、甘草、白術(shù)、淫羊藿、熟地黃、菟絲子、肉蓯蓉、當(dāng)歸、肉桂，其中黃芪的出現(xiàn)頻次高達(dá)102次。陳其華教授認(rèn)為，脾腎不足貫穿于少弱精癥發(fā)生、發(fā)展的全過程，因此扶正是中醫(yī)藥治療少弱精癥的基礎(chǔ)。黃芪歸肺、脾、肝、腎等經(jīng)，在《神農(nóng)本草經(jīng)》中為上品之藥?！端幮愿柙E》中云黃芪為：“入藥，為強壯劑，可益正氣，壯脾胃?！迸c諸多補益脾腎之藥物共用可有效補益脾胃，壯實先后天之本。使用藥物以溫、平類藥物為主；五味上以甘辛咸味為主，此三味占比超過76%；多數(shù)藥物均歸屬脾腎肝經(jīng)。上述數(shù)據(jù)分析結(jié)果提示，陳其華教授治療脾腎不足型少弱精癥主要以補益脾腎、調(diào)整陰陽為基本原則，強調(diào)滋養(yǎng)先后天之本，調(diào)理脾腎肝經(jīng)，采用的藥物多為甘、溫、平類，輔之以固精收斂、活血祛瘀、溫寒通絡(luò)、化痰散結(jié)等治法，體現(xiàn)了脾腎不足型少弱精癥“脾腎失養(yǎng)、清陽不升、濕濁不化、痰瘀阻滯、九竅不通、精道不行”的病機特點。

本研究數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果表明，陳其華教授多次使用的藥物組合排前五位的為黃芪-茯苓、黃芪-甘草、茯苓-甘草、黃芪-白術(shù)、茯苓-白術(shù)，多為補益之藥物，充分體現(xiàn)了陳其華教授治療脾腎不足型少弱精癥以益腎健脾的基本法則。同時陳其華教授堅持個性化辨治少弱精癥，如針對本病濕熱下注，表現(xiàn)為尿道炎癥或陰囊瘙癢潮濕等者，多應(yīng)用清利濕熱之萆薢清熱利濕；若存在血瘀之證，或具有精索靜脈曲張等表現(xiàn)，則多應(yīng)用當(dāng)歸等藥物，以陳其華教授所運用的藥物組合來看，充分體現(xiàn)其補益顧護脾胃益氣個性化辨治的特點。

用藥規(guī)律分析和基于無監(jiān)督熵層次聚類的新處方分析是在中藥頻次分析基礎(chǔ)上的進(jìn)一步研究，體現(xiàn)了陳其華教授治療少弱精癥所用藥物之間的關(guān)聯(lián)性及相似性，基于此挖掘出治療少弱精癥的核心藥對及新處方。本研究共獲得57條關(guān)聯(lián)規(guī)則，置信度排前十位的分別為白術(shù)、甘草→茯苓、黃芪→甘草、茯苓、甘草→黃芪、肉桂→肉蓯蓉、西洋參、白術(shù)→茯苓、熟地黃→茯苓、菟絲子→杜仲、黃芪→當(dāng)歸、熟地黃→澤瀉、白術(shù)→茯苓，充分驗證了陳其華教授治療少弱精癥的基本原則，同時陳教授多依據(jù)疾病階段、變證兼證、正氣虛實辨證選藥、隨證治之，效若桴鼓。

本研究無監(jiān)督熵層次聚類分析的結(jié)果提示，共獲得5組治療脾腎不足型少弱精癥的核心藥物組合，其中以菟絲子為主的藥對共出現(xiàn)3組，充分顯示菟絲子補腎益精功效在治療少弱精癥中的作用。腎中藏先天生殖之精，內(nèi)寓元陰元陽，為人類正常繁衍之源，菟絲子既可補陽，又可益陰，溫而不燥，補而不滯，使其成為治療少弱精癥的核心藥物。在此基礎(chǔ)上獲得3首新處方，分別為菟絲子-枸杞-萆薢-補骨脂，菟絲子-萆薢-牛膝-杜仲，菟絲子-當(dāng)歸-杜仲-牛膝。上述新處方能夠給臨床治療脾腎不足型少弱精癥提供用藥借鑒，但其具體臨床效果仍需進(jìn)一步研究及驗證。

綜上所述，陳其華教授治療脾腎不足型少弱精癥以辨證論治為基礎(chǔ)，往往以健脾-補腎-疏肝為基本治則，強調(diào)個性化辨治，輔之以固精收斂、活血祛瘀、溫寒通絡(luò)、化痰散結(jié)等治法，隨證治之，其辨證診療思路可為廣大臨床工作者治療脾腎不足型少弱精癥提供借鑒。本研究亦存在其不足之處，主要為納入研究的總樣本量較少，且僅研究了脾腎不足這一單一證型的用藥規(guī)律，宜在之后進(jìn)一步對不同證型少弱精癥的用藥進(jìn)一步挖掘分析。