川崎病初始治療應用糖皮質(zhì)激素的研究進展

李芳芳，李崇巍

(天津市兒童醫(yī)院風濕免疫科，天津 300134)

川崎病又稱皮膚黏膜淋巴結綜合征，1967年由川崎富首先報道，是一種急性系統(tǒng)性血管炎，18～24 個月兒童為高發(fā)人群，亞洲多發(fā)，日本發(fā)病率最高，2014 年日本川崎病發(fā)病率為308/10 萬[1]。非洲和拉丁美洲僅有少數(shù)病例，2000—2004年我國北京地區(qū)5 歲以下兒童川崎病的發(fā)病率為40.9/10萬～55.1/10萬，近年來有上升趨勢[2-3]。川崎病的病因和發(fā)病機制尚未完全明確，病理上主要累及中小動脈，以冠狀動脈受累最為嚴重，是發(fā)達國家兒童后天獲得性心臟病最主要病因[4-5]。川崎病冠狀動脈病變(coronary arterial lesions，CAL)包括冠狀動脈擴張和冠狀動脈瘤(coronary artery aneurysm，CAA)，約25%未經(jīng)治療的川崎病患兒可發(fā)生CAL，治療后CAL的發(fā)生率降低至3%～5%[6]。川崎病急性期的標準治療為靜脈注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)聯(lián)合大劑量阿司匹林，10%～20%的患兒出現(xiàn)IVIG無反應或IVIG抵抗，其定義為川崎病患兒首次應用IVIG治療36 h后仍持續(xù)發(fā)熱或再度發(fā)熱，此類患兒發(fā)生CAL的風險明顯升高[7]。糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC)在川崎病治療中的應用一直存在爭議，一般作為IVIG抵抗的補救措施。近年來研究證實，GC能夠縮短川崎病熱程、降低CAL風險[8]。美國心臟協(xié)會最新聲明表示，GC也可用于預估IVIG無反應和CAA高風險患者的初始治療，但臨床上并沒有得到廣泛應用[9]?，F(xiàn)就川崎病初始治療使用GC的研究進展予以綜述，以增進臨床醫(yī)師對GC防治作用的了解。

1 GC在川崎病治療中的作用

1.1抗炎作用 川崎病是急性全身中小血管炎癥，可累及多個臟器，不同時期川崎病的血管炎表現(xiàn)不同，早期以血管中膜水腫為主，炎癥細胞逐漸波及浸潤血管全層，進一步侵犯全身血管。血管內(nèi)皮損傷是川崎病發(fā)病機制中的關鍵環(huán)節(jié)，川崎病急性期中性粒細胞、CD8+T淋巴細胞、單核巨噬細胞聚集于冠狀動脈，血管屏障遭受破壞，釋放細胞因子、黏附分子等彌散到血管壁，引起免疫損傷，導致血管壁水腫、彈性纖維斷裂、彈力層破壞，引起血管重構，形成冠狀動脈擴張或CAA。GC作為經(jīng)典的抗炎藥物，具有很強的抗炎效果和免疫抑制作用，可用于多種血管炎相關性疾病，如大動脈炎、免疫復合物性小血管炎以及抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體相關血管炎等[10]。

1.1.1細胞因子 川崎病急性期免疫系統(tǒng)異常激活、T淋巴細胞異?；罨谴ㄆ椴∶庖叻磻氖紕迎h(huán)節(jié)，輔助性T淋巴細胞過度活化產(chǎn)生大量細胞因子，主要炎癥因子為白細胞介素(interleukin，IL)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和血清C1q/TNF相關蛋白-1等[11-12]。IL-1信號途徑可能是川崎病發(fā)病的主要途徑，川崎病急性期IL-1通路基因上調(diào)，外周血IL-1水平升高，單核巨噬細胞產(chǎn)生TNF-α，釋放入血后可引發(fā)炎癥的瀑布效應，并進一步誘發(fā)血小板活化因子，形成血栓。單核細胞趨化蛋白-1以及IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-17等與川崎病炎癥反應呈正相關，其中IL-6參與川崎病血管內(nèi)皮損傷，與CAA的形成密切相關[13-17]。急性期主要治療目的為降低川崎病血液中炎癥因子水平。GC與受體結合后，可通過抑制核因子κB活性，減少炎癥因子釋放，從而達到抗炎效果。與單用IVIG相比，GC與IVIG聯(lián)用可以快速降低川崎病患者的單核細胞趨化蛋白-1、TNF-α、IL-2和IL-6水平。最新研究顯示，川崎病患者應用IVIG治療后，GC受體核受體4A亞家族成員2的表達增加，故GC與IVIG聯(lián)合使用可進一步加強抗炎作用[18]。這些研究表明，GC通過抑制相關細胞因子的產(chǎn)生和釋放，從而抑制或降低川崎病的炎癥反應，減少CAA的發(fā)生。

1.1.2炎癥細胞 急性川崎病患者B細胞和CD8+T細胞均出現(xiàn)活化現(xiàn)象。B細胞活化因子(B cell-activating factor，BAFF)是B細胞活化和分化的重要細胞因子。在自身免疫性疾病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡和干燥綜合征)中，BAFF的表達水平較高，是治療干預的靶點。川崎病患兒的BAFF表達水平升高可能與急性川崎病中抗體分泌細胞百分比增加有關，IVIG治療后BAFF水平下降[19]。也有研究發(fā)現(xiàn)，GC可以明顯降低BAFF水平[20]。Ye等[21]分析了川崎病的T細胞活化情況，發(fā)現(xiàn)人類組織相容性抗原DR陽性的T細胞/CD8+CD69+T細胞比值可作為預測IVIG敏感性指標。GC能夠抑制CD8+人類白細胞抗原DR+T細胞活化，進而達到抗炎效果。GC通過抑制B細胞、T細胞的活化和分化，初始治療即可起到很好的抗炎作用。

1.1.3核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3(nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor family pyrin domain containing 3，NLRP3) NLRP3是一種含有多種蛋白組成的復合體，可被細菌、病毒等病原體激活，也可被體內(nèi)自身產(chǎn)生的“危險信號”激活，可以調(diào)節(jié)強效的炎癥細胞因子IL-1β的釋放和誘導程序性的細胞死亡——細胞凋亡。NLRP3炎癥小體可由NLRP3、與凋亡相關斑點樣蛋白、胱天蛋白酶1(caspase-1)相互結合形成，caspase-1也稱為IL-1β轉(zhuǎn)換酶。Anzai等[22]研究發(fā)現(xiàn)，NLRP3炎癥小體在川崎病中有非常關鍵的作用，實驗通過研究NLRP3炎癥小體在由白色念珠菌水溶物誘導的川崎病小鼠模型中的作用，發(fā)現(xiàn)NLRP3炎癥小體對于白色念珠菌水溶物誘導的血管炎是必需的，給予白色念珠菌水溶物可以誘導產(chǎn)生IL-1β，激活caspase-1、白細胞浸潤和在主動脈根部、冠狀動脈中的纖維化改變，IL-1β、NLRP3和凋亡相關斑點樣蛋白缺乏時顯著抑制這些作用。NLRP3的激活主要通過激活Toll樣受體4信號轉(zhuǎn)導通路，進一步激活核因子κB，而NLRP3炎癥小體的形成與K+外流、溶酶體破壞以及線粒體反應性氧化物的產(chǎn)生有關，GC可以抑制核因子κB的磷酸化，從而抑制NLRP3炎癥小體激活、下游caspase-1的成熟剪切、IL-1β分泌，同時還可以穩(wěn)定溶酶體膜防止K+外流，干預川崎病的炎癥反應[23]。

1.1.4基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs) MMPs是一種降解酶，通過破壞細胞外基質(zhì)蛋白(如冠狀動脈彈性蛋白)在血管重建中發(fā)揮重要作用。另有研究表明，MMPs參與CAA的形成，川崎病患者血清中MMP-9水平升高，與人主動脈瘤的形成有關[24]。然而，川崎病中MMP-9在炎癥性和非炎癥性CAL中均上調(diào)。在CAA中，MMP-2可能更有選擇性地上調(diào)[25]。據(jù)報道，川崎病和CAA的形成在不同程度上與MMP-3、MMP-11和MMP-13有關，但GC可以通過介導血管內(nèi)皮金屬蛋白酶抑制因子-1表達上調(diào)，降低MMP的活性從而保護血管內(nèi)皮，改善CAA的預后[26]。

1.1.511β-羥基類固醇脫氫酶(11beta-hydroxysteroid dehydrogenase，11β-HSD) 11β-HSD是GC的代謝酶，可以調(diào)節(jié)GC在各個局部組織器官中的水平，其中11β-HSD1能使無活性的氫化可的松轉(zhuǎn)化為有活性的氫化可的松，11β-HSD2的作用則相反。有研究通過檢測11β-HSD的水平觀察內(nèi)源性GC在川崎病中代謝的特點，發(fā)現(xiàn)川崎病急性期11β-HSD1水平明顯升高，而隨著病情進展11β-HSD1的水平逐漸降低，急性期11β-HSD1表達上調(diào)可增強GC活性，因此有學者提出在川崎病治療早期適當補充外源性GC，可有效抑制炎癥反應[27]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，在IVIG抵抗患兒中，11β-HSD1上調(diào)失敗可能是導致炎癥反應持續(xù)存在的原因[5]。這些研究表明，川崎病無論在急性期還是在IVIG抵抗中，11β-HSD1均起到重要作用，這些作用與GC密不可分，所以川崎病初始治療和IVIG抵抗時均可通過補充外源性GC發(fā)揮良好的治療作用。

1.2內(nèi)皮細胞損傷

1.2.1血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF) VEGF也稱為血管通透性因子，是血管生成和血管通透性的重要調(diào)節(jié)因子。川崎病以系統(tǒng)性血管炎為特征，血管通透性增加，提示VEGF可能在川崎病中發(fā)揮作用。VEGF在川崎病急性期明顯升高(包括皮疹、手足硬腫時期)，即使在這些表現(xiàn)消退之后仍然處于較高水平，其不受IVIG治療的影響，與血清白蛋白和C反應蛋白水平也無關。川崎病急性期，VEGF可能因轉(zhuǎn)化生長因子-β1上調(diào)而增加，并參與川崎病局部血管的高通透性過程。GC可抑制VEGF 信使RNA的表達，下調(diào)血清VEGF的表達，從而抑制川崎病急性期的各種反應，起到治療作用[28]。

1.2.2細胞黏附分子(cell adhesion molecule，CAM) CAM是眾多介導細胞間或細胞與細胞外基質(zhì)間相互接觸和結合分子的統(tǒng)稱，是免疫應答、炎癥發(fā)生、凝血、腫瘤轉(zhuǎn)移以及創(chuàng)傷愈合等一系列重要生理和病理過程的分子基礎，根據(jù)結構特點其可分為整合素家族、選擇素家族、免疫球蛋白超家族、鈣黏蛋白家族，此外還有一些尚未歸類的CAM。上述CAM引起炎癥細胞黏附于血管內(nèi)皮細胞表面，并進入細胞膜內(nèi)，從而激活補體損傷內(nèi)皮細胞，川崎病急性期可溶性P選擇素、E選擇素水平升高，合并CAL時升高更為明顯。GC可以抑制CAM的活性，發(fā)揮減輕血管內(nèi)皮損傷的作用，在川崎病急性期起治療作用。

1.3IVIG抵抗 CAL在IVIG無應答者中更為常見，研究發(fā)現(xiàn)，IVIG抵抗的川崎病患兒治療前血清中的IL、TNF-α等炎癥因子水平明顯高于IVIG反應型患兒。治療后，IVIG反應型患兒的TNF-α水平明顯降低，而在IVIG抵抗的川崎病患兒仍保持較高水平[29]。所以，IVIG無反應型川崎病炎癥因子釋放過多，血管內(nèi)皮損傷更重，更易形成CAL。對于預測IVIG無反應的川崎病患兒，應及早有效控制其炎癥反應，若炎癥因子明顯增加，IVIG相對劑量不足，應采用IVIG聯(lián)合GC治療。GC可以有效彌補IVIG抗炎作用的不足，在血管發(fā)生重構前抑制炎癥反應，改善CAL預后，降低CAA的發(fā)生率。

2 GC與川崎病治療

最初，多數(shù)學者對GC在川崎病中的治療作用持否定態(tài)度[30-31]。Kato等[31]研究發(fā)現(xiàn)，單純口服潑尼松龍組17例川崎病患兒中11例(64.7%)并發(fā)CAA，而單用阿司匹林組CAA的發(fā)生率僅為11%，故認為川崎病患兒使用GC會增加CAA的發(fā)生率。此觀點在很長時間內(nèi)占據(jù)了主導地位，且尼爾森兒科學聲明“GC是川崎病的禁忌證”，雖然GC有促進血栓形成的風險，但與阿司匹林合用可降低CAA的發(fā)生風險[32]。

2.1GC在IVIG抵抗初始治療中的應用 使用GC獲益最大的為IVIG抵抗川崎病患兒，在川崎病治療開始前預測IVIG無反應者，選擇高風險患兒應用GC，或能更好地改善預后[33-34]。IVIG抵抗的高危因素包含低蛋白血癥、轉(zhuǎn)氨酶升高、血小板減少等，許多學者建立了綜合評分系統(tǒng)，但目前尚無公認的標準。日本常用的評分系統(tǒng)包括Egami評分、Sano評分和Kobayashi評分，其靈敏度分別為78%、86%和77%，此方法適用于亞洲人群，但經(jīng)試驗發(fā)現(xiàn)并不適合歐美人群[7]。北美將冠狀動脈基礎Z值作為預測CAA風險的參考指標，若Z值≥2則考慮與CAA形成的關系密切，將來可能會通過基因檢測來預測CAA高風險的發(fā)生[1]。Ogata等[35]為進一步證實GC對于IVIG抵抗患兒有益進行了一項前瞻性、隨機試驗，結果顯示GC治療方案較單純IVIG具有明顯優(yōu)勢，可迅速減輕炎癥反應并退熱，減少補救治療，預防CAL的發(fā)生，且未增加不良反應的發(fā)生。此研究與其他研究結論存在差異的原因為GC給藥的持續(xù)時間不同，此研究中，潑尼松龍應用的中位時間為21 d，川崎病是一種自限性疾病，其自然病程持續(xù)2～3 周。因此，在嚴重川崎病患兒治療中，GC應用的時間依賴性可能比劑量依賴性更為重要。隨后一項多中心、前瞻性的隊列研究再次證實了對于預測IVIG抵抗者，GC聯(lián)合IVIG治療可降低IVIG無應答率和CAL的發(fā)生率，且發(fā)現(xiàn)對于初始治療前已出現(xiàn)CAL者，初始聯(lián)合GC治療與追加IVIG、GC或英夫利昔單抗補救相比，CAL的預后并無明顯差異，故認為治療開始前已出現(xiàn)CAL者初始治療中加入GC并未增加CAL的風險[36]。

2.2GC在CAL中的治療作用 CAL是川崎病防治的重點，通過評估GC的治療作用，發(fā)現(xiàn)GC對于CAL的發(fā)生有一定的保護作用。Inoue等[32]實施了一項更為嚴謹?shù)那罢靶噪S機對照研究，發(fā)現(xiàn)IVIG聯(lián)合GC組(90例)CAA的發(fā)生率低于單純IVIG組(88例)(2.2%比11.4%)，且聯(lián)合GC治療組發(fā)熱持續(xù)時間短、C反應蛋白下降快、初始治療失敗率較低。GC獲益在一定程度上取決于炎癥的持續(xù)時間，急性炎癥時間的縮短可能是CAA發(fā)生率降低的主要原因。該研究較Kato等[31]試驗設計更為合理、結論更具說服力，且在研究中同時接受GC聯(lián)合阿司匹林組并無一例出現(xiàn)CAA，所以GC在川崎病治療中的作用需要重新認識。Newburger等[37]研究認為，GC可能對IVIG抵抗和CAL風險升高的川崎病患兒有益。

3 GC的劑量、劑型和使用時機

3.1劑量、劑型 在各項研究中，GC劑型、劑量和療程的選擇各有不同。常用的GC初始治療包括潑尼松龍、地塞米松和甲潑尼龍等，應用潑尼松和甲潑尼龍較多，應用地塞米松的相關研究較少。潑尼松劑量多采用1～2 mg/(kg·d)；甲潑尼龍多選擇20～30 mg/(kg·次)的沖擊治療[37]。Newburger等[37]和Inoue等[32]研究得出不同結論，不排除與GC的劑型和劑量不同有關。Lim和Jung[38]在川崎病患兒的初始治療中加入了地塞米松，發(fā)現(xiàn)聯(lián)用地塞米松組可以縮短熱程，且可以降低IVIG抵抗的發(fā)生率。一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，GC對于IVIG抵抗低風險和高風險川崎病患兒同樣有益，高風險患兒獲益更多，但GC單次給藥并無明顯療效[33]。

Okubo等[39]研究發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)劑量GC相比，沖擊治療未明顯改善預后，且會增加GC藥物不良反應的發(fā)生，并認為4 mg/(kg·d)以下的GC就能預防CAL發(fā)生[36]。對于預測IVIG抵抗川崎病患兒初始治療，目前研究仍推薦應用普通劑量GC，逐漸減量，應用2～3周，此療程應用與川崎病自限病程更為相符[40]。但因種族差異，日本評分體系應用于歐美人群的靈敏度大大降低，所以對于歐美人群預測IVIG抵抗患兒應用GC的療程和劑量仍需進一步研究。GC作為IVIG首次治療失敗后的補救治療，目前也無統(tǒng)一治療方案，沖擊治療或是應用普通劑量GC同樣面臨選擇。

3.2給藥途徑與時機 不同給藥途徑的臨床效果不同，楊瑩和張靜[41]進行的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，靜脈滴注序貫口服GC與單純口服GC相比，CAL發(fā)生率無明顯差異，但序貫治療較單純口服GC血栓的形成風險更高，所以推薦口服GC。且江佳峪等[42]研究發(fā)現(xiàn)，激素治療IVIG無反應型川崎病患兒具有良好的近期和遠期療效，但口服途徑優(yōu)于靜脈滴注序貫口服。以上研究表明，GC的使用途徑對療效有一定影響，口服療效更佳。對于GC應用時機的選擇，川崎病發(fā)病后7～9 d是CAL的發(fā)展早期，此階段大量炎癥細胞聚集于受損的冠狀動脈，釋放炎癥因子破壞血管彈力層，形成CAA，所以應在病理改變不可逆轉(zhuǎn)之前早期控制炎癥反應，才能有效預防CAA的形成。李華斌等[43]通過Meta分析發(fā)現(xiàn)，若川崎病治療開始應用GC抗炎治療時間較晚，CAL發(fā)生率仍然較高，所以提示川崎病早期診斷和早期開始抗炎治療是預防CAL的關鍵[40]。這些研究為初始治療選擇GC提供了臨床依據(jù)。

4 小 結

川崎病是一種兒童常見的系統(tǒng)性血管炎，在患病10 d內(nèi)給予標準化治療的患兒中，仍有3%～5%出現(xiàn)CAL，IVIG抵抗者出現(xiàn)CAL的風險更高，臨床評分系統(tǒng)可用于早期識別IVIG無反應者，川崎病治療的關鍵在于盡快抑制急性炎癥，防止CAL的發(fā)生。同其他血管炎一樣，GC在川崎病中的治療作用已被逐漸認識和肯定，不但可以作為首次IVIG治療失敗的補救措施，還可以用于重癥川崎病的初始治療。大量研究發(fā)現(xiàn)，在川崎病標準治療方案中早期加用GC抗炎治療可降低CAL發(fā)生率，有效降低IVIG抵抗的發(fā)生率，使IVIG抵抗患兒受益[32,44-45]。相比再次應用足量IVIG的昂貴費用，初始聯(lián)合GC可大幅度降低醫(yī)療成本和輸注血制品的相關風險，并縮短住院時間、減少住院費用。對于預測為IVIG抵抗的川崎病患兒，現(xiàn)有證據(jù)推薦早期使用GC，但不推薦單次沖擊劑量的治療。隨著對GC治療川崎病限制的突破，GC是否可以成為IVIG的替代，或者降低IVIG劑量的手段，還需更多研究提供支持。