調(diào)整腸道微生物群治療下消化道疾病的方法

魏肖，于紅剛

(1.武漢大學(xué)，武漢 430072； 2.武漢大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)科，武漢 430060)

約有100萬億個微生物包括細(xì)菌、古細(xì)菌、真菌、原生動物以及病毒存在于人體腸道中，總重量達(dá)1.5～2 kg，且在結(jié)腸的密度遠(yuǎn)大于胃等其他部位，每克腸內(nèi)容物含有1011個微生物[1]。正常腸道微生物群不僅僅是微生物的集合，而且反映了不同類型細(xì)菌間的相互關(guān)系，這些細(xì)菌共同作用可使宿主受益。目前認(rèn)為胃腸道中存在大量多樣的微生物對于宿主是重要且有益的。健康的微生物群在營養(yǎng)物質(zhì)消化和吸收，維持腸道結(jié)構(gòu)和功能完整性，保護(hù)腸道免受病原體侵害以及調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[2-4]。

研究顯示，患有炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)、腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)、腸道感染、抗生素相關(guān)性腹瀉(antibiotic associated diarrhea，AAD)等下消化道疾病的人群其腸道微生物群發(fā)生了變化[5-7]，雖然不清楚微生物群的這些變化與疾病的確切關(guān)系，但人們嘗試通過改變腸道微生物群的組成，提升有益細(xì)菌的數(shù)量和多樣性，旨在將處于失調(diào)狀態(tài)的微生物群轉(zhuǎn)變?yōu)檎＝】禒顟B(tài)，從而輔助治療相關(guān)疾病，并改善患者的臨床癥狀。

有研究報道，應(yīng)用各種微生物混合物調(diào)節(jié)腸道微生物群后，患者的臨床癥狀得到改善[8-10]，但是對于這些研究的解釋還存在一定的困難，因為調(diào)節(jié)腸道微生物群與臨床癥狀改善不一定有必然聯(lián)系，臨床癥狀改善可以在沒有微生物群可檢測變化的情況下發(fā)生，且臨床體征可不受影響，或短暫受微生物群改變的影響。

1 益生元

益生元是一種不可消化的食物成分,能選擇性地刺激腸道益生菌的生長和活性，從而改善宿主健康的微生態(tài)制劑，目前定義為“被賦予健康益處的宿主微生物選擇性利用的底物”，其“選擇性”主要指乳酸桿菌與雙歧桿菌?？诜嫔a充劑，特別是添加植物多糖的益生元補充劑，是改善腸道微生物組的主要方法。非消化性低聚果糖、低聚半乳糖以及菊粉等是目前已被證明對人類健康有益的主要膳食益生元，其被結(jié)腸微生物群包括雙歧桿菌和乳酸桿菌利用，并代謝為短鏈脂肪酸如乙酸鹽、丙酸鹽等，而這些物質(zhì)對于腸道健康十分重要，短鏈脂肪酸在維持結(jié)腸功能、保護(hù)腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定以及免疫系統(tǒng)等方面有著不可或缺的作用[11-13]。

益生元治療功能性便秘的效果良好。由于人體的消化酶不能消化具有抗性的益生元成分,因此其能夠到達(dá)大腸并發(fā)揮作用：一方面通過結(jié)腸細(xì)菌發(fā)酵，產(chǎn)生短鏈脂肪酸、乳酸及氣體，刺激腸道蠕動；另一方面在發(fā)酵過程中使腸道中的益生菌數(shù)量和腸內(nèi)容物水分增加,增加糞便柔軟度，使之更易排出,達(dá)到緩解便秘癥狀的目的[14]。Marteau等[15]的研究顯示,給予老年性便秘患者每日補充15 g菊粉,并持續(xù)治療28 d后，便秘癥狀得到明顯緩解,且糞便中的雙歧桿菌水平升高。

益生元低聚半乳糖對IBS亦有改善作用。給予IBS患者3.5 g/d或7.0 g/d的益生元可顯著增加糞便中雙歧桿菌的數(shù)量，增加大便稠度，緩解腹脹，改善癥狀綜合評分和主觀整體評分[16]。關(guān)于益生元治療IBD的研究較為有限。Ghouri等[17]的研究表明，在IBD的常規(guī)治療中添加菊粉和乳果糖對于誘導(dǎo)潰瘍性結(jié)腸炎緩解、維持持續(xù)緩解作用有一定的作用，但無統(tǒng)計學(xué)意義。益生元對克羅恩病基本無效果[18-19]。

2 益生菌

益生菌是活生物體的配方，已被廣泛用于各種胃腸疾病的治療。研究較多的益生菌有雙歧桿菌、乳酸桿菌、酵母菌等，最早關(guān)于益生菌治療效果的研究可追溯至20世紀(jì)初[20]。益生菌可通過多種方式發(fā)揮有益作用，如通過創(chuàng)造營養(yǎng)競爭，改變腸道菌群；作為阻止病原體-受體結(jié)合的屏障；分泌免疫調(diào)節(jié)劑(如免疫球蛋白A)或營養(yǎng)因子等。研究表明，益生菌對急性感染性腹瀉[21]、AAD[22-23]、艱難梭菌相關(guān)性腹瀉[24]、潰瘍性結(jié)腸炎[25-26]、IBS、功能性胃腸道疾病均有效[27]，但對急性胰腺炎和克羅恩病無效[28]。目前關(guān)于何時使用益生菌以及治療不同胃腸道疾病時益生菌的選擇缺乏明確指南。

對于急性感染性腹瀉患者，應(yīng)在出現(xiàn)癥狀后盡早服用益生菌。益生菌對由細(xì)菌引起的急性感染性腹瀉有效，但對于病毒引起的腹瀉的效果還不確定。Allen等[21]的研究顯示，使用益生菌后患者腹瀉的平均持續(xù)時間顯著縮短，并降低了出現(xiàn)持續(xù)4 d以上腹瀉的風(fēng)險，與對照組相比，使用益生菌患者第2日腹瀉約減少1次(平均差：0.80，95%CI0.45～1.14)。腹瀉癥狀消失后推薦繼續(xù)服用益生菌1～2周，但尚無明確證據(jù)。

為預(yù)防AAD，患者應(yīng)在服用抗生素的第1日即開始服用益生菌，并在結(jié)束抗生素治療后繼續(xù)服用1～2周。Goldenberg等[22]關(guān)于益生菌預(yù)防兒童AAD的研究顯示，與對照組兒童相比，給予益生菌治療的兒童患AAD的可能性較小。該研究還發(fā)現(xiàn)，鼠李糖乳桿菌或布拉氏酵母菌的有效數(shù)量為每日50億～400億個腸道菌落，且不良事件罕見[22]。在一項薈萃分析中，使用抗生素的同時給予益生菌的患者發(fā)生AAD的風(fēng)險顯著降低(RR=0.61，95%CI0.47～0.79)[23]。一項隨機對照試驗顯示，益生菌的使用亦顯著降低了艱難梭菌相關(guān)性腹瀉的發(fā)生風(fēng)險(RR=0.395，95%CI0.294～0.531)，且不論是乳酸桿菌、酵母菌還是益生菌混合物均可降低艱難梭菌相關(guān)性腹瀉的發(fā)生風(fēng)險(分別降低63.7%、58.5%和58.2%)[24]。

與益生元相比，益生菌可顯著提高結(jié)腸炎患者的緩解率，但不能維持緩解期，且僅限于輕至中度的潰瘍性結(jié)腸炎患者[25]，益生菌該方面的效果與美沙拉嗪相比無顯著差異[26]。益生菌應(yīng)在IBD開始加重時服用，并在癥狀消退后繼續(xù)服用1～2周。益生菌對便秘也有效果。一項薈萃分析顯示，服用益生菌患者每周平均排便次數(shù)較服用安慰劑患者顯著增加[27]?；颊邞?yīng)在便秘出現(xiàn)時盡早服用益生菌，并在便秘期間持續(xù)服用。益生菌對于急性胰腺炎基本無效。一項包括536例重癥胰腺炎患者的薈萃分析顯示，益生菌對胰腺感染率、感染總數(shù)、手術(shù)率、住院時間、死亡率并無明顯影響[28]。另外，益生菌對嬰兒、兒童、成人及老年人都是安全的，但在一項關(guān)于1 530例腫瘤患者的研究中發(fā)現(xiàn)了5例與益生菌相關(guān)的菌血癥或真菌血癥或血培養(yǎng)陽性[29]，因此建議在免疫易感人群中應(yīng)謹(jǐn)慎使用益生菌。

3 抗生素的管理

腸道微生物群的治療還包括抗生素的使用及管理。不同種類的抗生素對于腸道菌群有不同的影響，如氨芐西林可針對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌，克林霉素可針對革蘭陽性菌、厭氧菌，萬古霉素針對革蘭陽性菌、需氧菌，而甲硝唑基本只對厭氧菌有效。研究發(fā)現(xiàn)，使用甲硝唑治療導(dǎo)致腸道腸球菌過度繁殖的風(fēng)險會增加3倍，而靜脈注射萬古霉素和β-內(nèi)酰胺治療則不會增加這種風(fēng)險[30]。

不同抗生素的吸收和代謝途徑有很大差異，易被腸道吸收抗生素的腸腔最終濃度降低，導(dǎo)致對微生物群的作用降低?？诜紫踹蚧径急恍∧c吸收，其濃度沿胃腸道逐漸降低；而萬古霉素口服給藥吸收率低，其在整個胃腸道都保持高濃度狀態(tài)，因此口服甲硝唑?qū)δc道菌群的影響較萬古霉素小?？股氐拇x途徑也對腸道菌群也有影響[31]。

通過抗生素使用方法的管理可有效控制其對腸道菌群的影響，從而治療胃腸道疾病。在IBD中，抗生素通過導(dǎo)致生態(tài)失調(diào)和減少細(xì)菌多樣性而在IBD的發(fā)展中發(fā)揮作用。除青霉素外，所有抗生素，特別是甲硝唑(OR=5.01,95%CI1.65～15.25)和氟喹諾酮類(OR=1.79,95%CI1.03～3.12)均與IBD發(fā)展有關(guān)[32]。因此可通過抗生素調(diào)節(jié)腸道管腔細(xì)菌的密度和位置，達(dá)到緩解或控制病情的目的。此外，抗生素對潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病的緩解也有作用[33-34]。

對于IBS，抗生素亦是雙刃劍。一項回顧性研究顯示，使用大環(huán)內(nèi)酯類或四環(huán)素類藥物是發(fā)生IBS的重要預(yù)測因子，而使用頭孢菌素或青霉素類藥物治療后發(fā)生IBS的概率則與對照組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義[35]。有研究認(rèn)為，使用腸道吸收較差的抗生素是治療IBS的可靠手段，如新霉素，其已被證明可有效改善IBS患者的整體癥狀，使乳果糖呼氣試驗正?；痆36]。在一項隨機雙盲對照試驗中，1 260例無便秘IBS患者被隨機分配到安慰劑組和福昔明組，治療2周后發(fā)現(xiàn)，福昔明組在治療結(jié)束后的前4周包括腹痛、腹脹、稀便或水樣便在內(nèi)的IBS癥狀整體顯著緩解，并在隨訪期間持續(xù)改善[37]。此外，聯(lián)合使用利福昔明和新霉素較單獨使用新霉素治療IBS的效果更好[38]。

4 糞菌移植

關(guān)于糞菌移植的研究可追溯到1958年，4例患有偽膜性結(jié)腸炎的患者通過糞菌移植成功存活下來[39]。糞菌移植治療是將健康人群的糞便制成濾液等制品后通過口服、鼻胃管、鼻十二指腸、結(jié)腸鏡或灌腸的方式導(dǎo)入患者體內(nèi)，從而改變患者腸道菌群的構(gòu)成及生存環(huán)境，從而達(dá)到治療的目的。不同于抗生素，糞菌移植可增加患者腸道菌群的多樣性，與益生菌治療后的患者相比，腸道菌群的規(guī)模與密度亦有較大差異[40]。但目前尚不清楚糞菌移植治療的具體機制，可能來自一些共生體的轉(zhuǎn)移，或是病毒、蛋白質(zhì)、膽汁酸、維生素或短鏈脂肪酸等物質(zhì)的傳遞，不得而知。

目前糞菌移植治療最多的疾病是復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染，一項薈萃分析包含了10項隨機對照試驗，其中5項試驗發(fā)現(xiàn)糞菌移植相較于安慰劑(或萬古霉素)對艱難梭菌感染更有效；另5項試驗評估了不同的糞菌移植治療方法，其中較為有意義的是冷凍糞菌移植制劑與新鮮制劑相比效果并無顯著差異，均具有良好的治療作用[41]。Iqbal等[42]的研究顯示，糞菌移植治療和預(yù)防復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染的安全性也較好，341例患者中僅有3個主要不良事件，無與糞菌移植相關(guān)的死亡事件。此外，口服膠囊和結(jié)腸鏡給藥治療艱難梭菌感染的效果并無顯著差異[43]。

一項隨機對照試驗比較了灌腸糞菌移植與安慰劑治療潰瘍性結(jié)腸炎的效果，糞菌移植組38例患者中有9例處于緩解期，對照組37例患者中有2例處于緩解期，接受糞菌移植治療的患者緩解率稍有提高，但需要注意的是，糞菌移植組中有39%(7/18)的緩解患者糞便供體來源于同一人，因此糞菌移植的治療效果有可能與供體糞便組成有關(guān)[44]。在另一項研究中，接受較強且多次糞菌移植治療的患者緩解率相對于對照組顯著提高，提示移植糞菌數(shù)量可能也與治療效果相關(guān)[45]。

關(guān)于糞菌移植治療IBS和克羅恩病的研究較為有限。在一項研究中，給予55例患有便秘、腹瀉、腹痛、潰瘍性結(jié)腸炎或克羅恩病的患者糞菌移植治療后，有20例被描述為“治愈”，9例癥狀減輕，26例癥狀未改善。但由于患者并未區(qū)分病種，因此不能得出較明確的結(jié)論，只能說明糞菌移植可能是IBS或克羅恩病潛在的治療方法[46]。

5 小 結(jié)

不同的治療方式可從不同的角度調(diào)節(jié)腸道微生物群。益生元和益生菌作為輔助手段可相互協(xié)調(diào)，在腸道微生物群因某些因素改變而出現(xiàn)失衡時協(xié)助其恢復(fù)正常組成。應(yīng)用抗生素會直接影響腸道微生物群的組成與數(shù)量，因此可通過控制及改變抗生素的使用來減少或增強其對微生物群的影響。糞菌移植則是直接用健康人群的微生物群對患者進(jìn)行沖擊治療。益生元和益生菌對IBS和潰瘍性結(jié)腸炎的效果較為明顯，而對克羅恩病基本無效，而使用抗生素可提高克羅恩病的緩解率。因而對于不同疾病應(yīng)采用不同的治療方式。而糞菌移植的作用目前較為局限，只證明對復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染較為有效，若能明確其具體作用機制則可擴大應(yīng)用范圍。近年來關(guān)于腸道微生物群的研究成為熱點，未來應(yīng)繼續(xù)探索微生物組與宿主之間相互作用的機制及其在疾病狀態(tài)中的作用，以更加安全地用于腸道微生物群的治療。