盤點(diǎn)2019年糖尿病治療的臨床營(yíng)養(yǎng)實(shí)踐及研究進(jìn)展

肖新華 李融融

醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)治療(medical nutritional therapy，MNT)作為糖尿病治療的“五駕馬車”之一，在糖尿病的整體治療和長(zhǎng)期管理中發(fā)揮了重要的作用。盡管隨著腸促胰素類藥物、SGLT-2抑制劑等新型藥物的推出使得糖尿病治療實(shí)現(xiàn)了跨時(shí)代的發(fā)展，但營(yíng)養(yǎng)干預(yù)作為糖尿病預(yù)防、治療及并發(fā)癥防治的基礎(chǔ)仍是學(xué)術(shù)界的共識(shí)。本文將關(guān)注2019年糖尿病治療領(lǐng)域中營(yíng)養(yǎng)管理的相關(guān)指南更新及研究關(guān)切并梳理相關(guān)進(jìn)展，以饗讀者。

一、糖尿病醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)治療的指南共識(shí)更新

2019年1月美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)(American Diabetes Association，ADA)在糖尿病診療的雜志《Diabetes Care》再次更新及發(fā)布了2019年度的《糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)》(以下簡(jiǎn)稱指南)[1]。與既往的診療指南相似，指南再次強(qiáng)調(diào)了生活方式管理是糖尿病治療的基礎(chǔ)，包括患者自我教育和支持(diabetes self-management education and support，DSMES)、醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)治療(MNT)、適度活動(dòng)、戒煙和心理社會(huì)照顧。指南推薦，營(yíng)養(yǎng)(醫(yī))師應(yīng)該是所有糖尿病患者長(zhǎng)期管理的醫(yī)療團(tuán)隊(duì)不可或缺的成員，給予所有1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病前期和妊娠期糖尿病的患者個(gè)體化的營(yíng)養(yǎng)管理。能量平衡方面，適宜的能量攝入對(duì)糖尿病患者有益，對(duì)于合并超重/肥胖的成年T2DM患者建議通過(guò)飲食的能量適宜限制及生活方式改善應(yīng)減重達(dá)5%以爭(zhēng)取更大的代謝獲益[2, 3]。

指南列舉了多種可用于糖尿病的膳食模式，包括地中海飲食、DASH飲食、低血糖指數(shù)飲食等。目前，糖尿病的營(yíng)養(yǎng)管理尚無(wú)固定的膳食模式建議，在飲食方式和宏量營(yíng)養(yǎng)素分配方面，碳水化合物、蛋白質(zhì)和脂肪的供能比例并非確定不變[4]。指南建議，糖尿病患者膳食中宏量營(yíng)養(yǎng)素的供能比例分配應(yīng)遵循個(gè)體化的原則，基于現(xiàn)行的飲食模式、飲食偏好和代謝目標(biāo)進(jìn)行調(diào)整，還應(yīng)考慮到患者的文化、傳統(tǒng)、宗教信仰、自我認(rèn)知、經(jīng)濟(jì)狀況等因素。在碳水化合物的選擇方面，強(qiáng)調(diào)富含纖維或高營(yíng)養(yǎng)密度的碳水化合物來(lái)源，包括蔬菜、水果、豆類、全谷物以及乳制品，而避免添加糖食物，以促進(jìn)血糖和體重的改善，降低心血管疾病、脂肪肝的患病風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于1型糖尿病和非固定劑量胰島素治療的2型糖尿病患者，首選碳水化合物計(jì)數(shù)法，同時(shí)估計(jì)脂肪和蛋白質(zhì)的克數(shù)，有助于精確計(jì)算餐時(shí)胰島素的劑量。對(duì)于應(yīng)用固定胰島素劑量控制血糖的患者，指南建議應(yīng)保持定時(shí)定量規(guī)律的碳水化合物攝入，優(yōu)先選擇低血糖指數(shù)的碳水化合物，可有助于血糖穩(wěn)定。蛋白質(zhì)攝入方面，盡管部分研究發(fā)現(xiàn)提高蛋白質(zhì)占據(jù)飲食的供能比例有助于增加飽腹感、促進(jìn)減重，但總體來(lái)說(shuō)高蛋白飲食在糖尿病患者的應(yīng)用并無(wú)確切獲益證據(jù)，指南仍建議適宜的蛋白質(zhì)攝入[1.0～1.5g/(kg·d)，或提供總體膳食的15%～20%能量]。脂肪攝入方面，指南建議關(guān)注脂肪類型應(yīng)甚于單純關(guān)注攝入量，建議增加攝入單不飽和脂肪酸，限制飽和脂肪攝入，膳食建議之外，目前尚無(wú)充足的證據(jù)支持長(zhǎng)期規(guī)律補(bǔ)充ω-3脂肪酸的膳食補(bǔ)充劑可帶來(lái)獲益。此外，指南也強(qiáng)調(diào)了限制鈉攝入<2300mg/d的膳食要求，非營(yíng)養(yǎng)性甜味劑替代添加糖成分亦可作為糖尿病患者選擇之一。

此外，ADA在2019年發(fā)布的系列指南中，亦更新了妊娠期相關(guān)血糖問(wèn)題的臨床處置建議[5]。指南強(qiáng)調(diào)了妊娠期糖尿病營(yíng)養(yǎng)管理的核心基礎(chǔ)意義，建議診斷妊娠期糖尿病的孕婦均應(yīng)給予個(gè)體化的營(yíng)養(yǎng)管理方案，達(dá)到胎兒生長(zhǎng)發(fā)育的營(yíng)養(yǎng)需要、血糖控制目標(biāo)、孕婦理想的整體健康狀況、孕期合理的體重增長(zhǎng)。指南建議可參考健康孕婦的膳食營(yíng)養(yǎng)素參考攝入量(dietary reference intakes，DRI)標(biāo)準(zhǔn)以制定合理的膳食標(biāo)準(zhǔn)，每日碳水化合物攝入≥175g，蛋白質(zhì)≥71g，膳食纖維≥28g。

2019年5月，ADA再次在《Diabetes Care》上更新了糖尿病及糖尿病前期成人醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)治療的管理共識(shí)報(bào)告，強(qiáng)調(diào)了專業(yè)營(yíng)養(yǎng)(醫(yī))師應(yīng)該成為血糖管理長(zhǎng)期協(xié)作治療團(tuán)隊(duì)不可缺少的成員。積極給予MNT的干預(yù)3～6個(gè)月可促使2型糖尿病患者降低HbA1c達(dá)2.0%，1型糖尿病患者可降低HbA1c達(dá)1.9%。共識(shí)報(bào)告建議所有具有血糖管理需求的個(gè)體均應(yīng)予以個(gè)體化的營(yíng)養(yǎng)管理，同時(shí)維持至少每周150min中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)的鍛煉，合并超重/肥胖者需減重7%～10%，是改善血糖管理的重要措施。共識(shí)報(bào)告討論了均衡膳食、地中海膳食、素食、低脂飲食、低碳水化合物飲食、DASH飲食、舊石器時(shí)代飲食(Paleo diet)，目前對(duì)于糖尿病或糖尿病前期患者并無(wú)固定的膳食模式建議，建議合理的能量攝入和宏量營(yíng)養(yǎng)素組成均可接受為合理的營(yíng)養(yǎng)管理。在宏量營(yíng)養(yǎng)素的攝取方面，碳水化合物攝入量應(yīng)適宜，基于健康成人的DRI建議，成年糖尿病患者的碳水化合物不應(yīng)<130g，首選低血糖指數(shù)/負(fù)荷的碳水化合物來(lái)源，建議通過(guò)充足攝入豆類、蔬菜、全谷物食物、水果大量補(bǔ)充膳食纖維，必要時(shí)可通過(guò)攝入非營(yíng)養(yǎng)性甜味劑控制總體碳水化合物的攝入；蛋白質(zhì)攝入方面，無(wú)糖尿病腎病者鼓勵(lì)充足攝入蛋白質(zhì)[1.0～1.5g/(kg·d)]。結(jié)合目前研究，非透析依賴性糖尿病腎病的患者，將膳食蛋白質(zhì)的攝入量減少到每日推薦量[0.8g/(kg·d)]以下，并不會(huì)帶來(lái)代謝的顯著獲益，反之會(huì)增加營(yíng)養(yǎng)不良的風(fēng)險(xiǎn)；脂肪攝入方面，共識(shí)報(bào)告鼓勵(lì)用不飽和脂肪替代飽和脂肪攝入，可以有助于降低總膽固醇和LDL-C水平，也有利于降低CVD風(fēng)險(xiǎn)，基于文獻(xiàn)，建議2型糖尿病患者的飲食模式傾向于低碳水化合物和高脂肪膳食而非高碳水化合物膳食，有助于改善血糖、甘油三酯和HDL-C水平；高不飽和脂肪飲食代替飽和脂肪飲食可能進(jìn)一步改善LDL-C水平。

二、糖尿病相關(guān)營(yíng)養(yǎng)研究進(jìn)展

除了國(guó)際指南和共識(shí)報(bào)告在不斷的更新糖尿病臨床實(shí)踐中的營(yíng)養(yǎng)管理原則，多個(gè)糖尿病營(yíng)養(yǎng)治療的研究進(jìn)展也在學(xué)術(shù)界引起關(guān)注。

引人注目的糖尿病緩解臨床試驗(yàn)(diabetes remission clinical trial, DiRECT)研究在經(jīng)過(guò)2年的隨訪后，進(jìn)一步明確了生活方式干預(yù)對(duì)于糖尿病緩解的重要意義[6～8]。DiRECT研究是一項(xiàng)在蘇格蘭和英格蘭東北部49個(gè)社區(qū)醫(yī)療診所開(kāi)展的開(kāi)放標(biāo)簽、聚類隨機(jī)化臨床試驗(yàn)，26個(gè)診所被分配至對(duì)照組，余下的23個(gè)則被分配至干預(yù)組。研究在2014～2016年共招募了306例新發(fā)2型糖尿病患者(59%為男性)，患者平均年齡為54.4歲，平均BMI為34.6kg/m2；罹患2型糖尿病的平均病程為3.0年，最長(zhǎng)不超過(guò)6.0年，且無(wú)患者使用胰島素。研究予以干預(yù)組的所有患者停用降糖、降壓藥物，以低熱量液體飲食替代日常飲食，每天攝入的熱量控制在(825～853)kcal，共持續(xù)3～5個(gè)月。在隨后的6～8周患者重新開(kāi)始逐漸恢復(fù)正常飲食，長(zhǎng)期隨訪予以生活方式干預(yù)及減重指導(dǎo)。對(duì)照組則按照最佳實(shí)踐指南提供常規(guī)的糖尿病生活方式管理。血糖評(píng)價(jià)指標(biāo)顯示，隨訪12個(gè)月時(shí)干預(yù)組有46%的患者獲得了糖尿病緩解，而對(duì)照組僅為4%(P=0.000)；隨訪24個(gè)月干預(yù)組仍有36%的患者能夠保持糖尿病緩解，而對(duì)照組的這一比例僅為3%(P=0.000)。除此之外，干預(yù)組需要服用降糖藥的患者比例也顯著下降，從研究開(kāi)始時(shí)的75%下降到了24個(gè)月時(shí)的40%，HbA1c水平下降了6mmol/mol(P=0.006)。而對(duì)照組需要服用降糖藥的比例則從77%上升到了84%，HbA1c水平也增加了0.4mmol/mol。

研究結(jié)果顯示糖尿病緩解與體重管理效果密切相關(guān)，干預(yù)組在12個(gè)月(10.0kg vs 1.0kg)和24個(gè)月(7.6kg vs 2.3kg)時(shí)的平均體重減輕幅度均超過(guò)對(duì)照組。干預(yù)組中有11%的參與者在24個(gè)月內(nèi)體重減輕超過(guò)了15kg，而這一比例在對(duì)照組中只有2%(P=0.000)。在體重減輕<5kg的受試者僅有5%在24個(gè)月時(shí)糖尿病得到緩解，而體重減輕5～10kg者糖尿病緩解率可達(dá)29%，體重減輕10～15kg的受試者達(dá)到了60%，減重>15kg者有70%獲得了糖尿病緩解?？傮w來(lái)說(shuō)，體重下降>10kg的受試者有64%在24個(gè)月時(shí)糖尿病獲得了緩解。心血管疾病的次要評(píng)價(jià)指標(biāo)也顯示，強(qiáng)化生活方式干預(yù)、減重及血糖管理對(duì)于心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的下降存在積極意義。干預(yù)組24個(gè)月時(shí)的收縮壓顯著降低，較對(duì)照組降低3.43mmHg(1mmHg=0.133kPa,P=0.040)，同時(shí)降壓藥的使用比例也明顯更低(47% vs 60%,OR=0.31,P=0.006)。此外，干預(yù)組的甘油三酯水平也顯著降低(P=0.006)。2019年3月，DiRECT研究在完成隨訪24個(gè)月后，其結(jié)果在英國(guó)糖尿病專業(yè)會(huì)議上發(fā)布，之后于2019年5月發(fā)表于《The Lancet Diabetes & Endocrinology》雜志，其長(zhǎng)期的隨訪結(jié)果進(jìn)一步揭示了強(qiáng)化生活方式改善、膳食干預(yù)、體重管理對(duì)于社區(qū)人群血糖管理的重要意義。

我國(guó)自1986年開(kāi)始在黑龍江省大慶市進(jìn)行一項(xiàng)領(lǐng)先全球的糖尿病預(yù)防研究，其隨訪30年后的研究結(jié)果于2019年6月發(fā)表于《The Lancet Diabetes & Endocrinology》雜志[9]。研究入選了577例糖耐量受損人群進(jìn)行為期6年的生活方式干預(yù)，并進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)30年的隨訪，以評(píng)估生活方式干預(yù)(營(yíng)養(yǎng)管理，運(yùn)動(dòng)，營(yíng)養(yǎng)管理+運(yùn)動(dòng))對(duì)糖尿病發(fā)生率、CVD事件、復(fù)合微血管并發(fā)癥、心血管疾病死亡、全因病死率和預(yù)期壽命的影響。30年的隨訪結(jié)果顯示，相較于對(duì)照組，生活方式干預(yù)組糖尿病發(fā)病中位時(shí)間延遲3.96年，心血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低26%，微血管并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低35%，平均預(yù)期壽命延長(zhǎng)1.44年。大慶研究30年數(shù)據(jù)證明，積極的生活方式干預(yù)能夠有效地在高危人群預(yù)防糖尿病或延后糖尿病的發(fā)生。

此外，生物鐘節(jié)律與血糖管理及體重管理的相關(guān)研究依然是學(xué)術(shù)界關(guān)注的熱點(diǎn)。研究證實(shí)，以24h為周期的晝夜節(jié)律中，機(jī)體遵循著代謝、生理和行為的規(guī)律，這個(gè)規(guī)律既受到機(jī)體內(nèi)在的因素影響，例如下丘腦神經(jīng)內(nèi)分泌激素，又受到外在的因素調(diào)節(jié)，如接受日光照射、進(jìn)食、睡-醒節(jié)律以及運(yùn)動(dòng)等，這兩者相互作用影響，對(duì)機(jī)體的代謝、血糖等發(fā)生深遠(yuǎn)的影響。2019年6月，ADA年會(huì)進(jìn)行了時(shí)間生物學(xué)與代謝、血糖與體重管理的重要學(xué)術(shù)探討。阿拉巴馬大學(xué)的教授Courtney Peterson在會(huì)上進(jìn)行了進(jìn)食時(shí)間對(duì)于代謝影響的報(bào)告，進(jìn)一步報(bào)告了來(lái)自于小鼠試驗(yàn)和受試者臨床試驗(yàn)的結(jié)果，間歇性斷食(time-restrict feeding，TRF)，即每天保持一定時(shí)間(>12h)不進(jìn)食，尤其早期間歇性斷食，調(diào)整能量攝入的分布向每日早晨?jī)A斜，避免過(guò)晚進(jìn)食，有助于降低饑餓感、減少進(jìn)食量，促進(jìn)體重降低或體脂減少，降低葡萄糖和胰島素水平，增高胰島素敏感度；促進(jìn)血壓下降；提升脂肪氧化(加強(qiáng)燃脂)，降低氧化應(yīng)激。Courtney Peterson教授隨后于2019年8月發(fā)表于《Obesity》雜志的自身交叉對(duì)照試驗(yàn)，進(jìn)一步揭示了生物節(jié)律與行為方式作用于機(jī)體代謝的影響[10]。本研究中，11例超重患者分別進(jìn)行4天的早期間歇性斷食安排(time-restrict feeding，TRF，全天進(jìn)食時(shí)間為上午8時(shí)～下午2時(shí))和常規(guī)均衡飲食安排(全天進(jìn)食時(shí)間為上午8時(shí)～下午8時(shí))的交叉試驗(yàn)，證實(shí)了早期TRF有助于降低Grhrelin水平和食欲、增加飽腹感，對(duì)于體重控制和代謝改善產(chǎn)生積極效應(yīng)。

Jakubowicz等[11]發(fā)表于2019年12月《Diabetes Care》的研究也針對(duì)飲食節(jié)律對(duì)于血糖管理的影響進(jìn)行了報(bào)道。28例確診為2型糖尿病的受試者[BMI：32.4±5.2kg/m2， HbA1c：8.1%±1.1%(64.5±11.9mmol/mol)]被隨機(jī)分入3餐攝食組與6餐攝食組，分別進(jìn)行12周的觀察。結(jié)果顯示，3餐攝食組較6餐攝食組可見(jiàn)顯著的體重下降(-5.4±0.9kg,P<0.01)，食欲減低，HbA1c下降[-12mmol/mol(-1.2%)，P=0.000]，以及空腹血糖和夜間血糖水平降低。連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)顯示，與6餐攝食組比較，3餐攝食組受試者處于血糖異常升高的時(shí)間顯著減少，每日所需總體胰島素劑量明顯減低。研究者同時(shí)對(duì)兩組受試者進(jìn)行了轉(zhuǎn)錄組學(xué)的檢測(cè)，提示3餐攝食組出現(xiàn)了生物鐘基因RORα、SIRT1的高表達(dá)，從表觀遺傳學(xué)的角度對(duì)生活方式、膳食干預(yù)對(duì)代謝的影響進(jìn)行了詮釋。

三、展 望

目前，盡管糖尿病藥物及治療策略不斷推陳出新，醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)治療以及長(zhǎng)期規(guī)范的生活方式管理仍是糖尿病治療的基礎(chǔ)。糖尿病營(yíng)養(yǎng)研究方面，基于人群的強(qiáng)化生活方式干預(yù)以及長(zhǎng)期前瞻性的隨訪顯示了其對(duì)于社區(qū)高危人群的顯著改善作用，提示在社區(qū)基礎(chǔ)醫(yī)療中貫徹強(qiáng)化生活方式及體重管理將在糖尿病長(zhǎng)期治療及改善預(yù)后方面占據(jù)越來(lái)越重要的地位，具有重要的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)意義。此外，生物鐘節(jié)律與生活方式干預(yù)對(duì)于改善糖尿病患者代謝紊亂的相關(guān)研究仍是熱點(diǎn)。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的興起使得更多的研究越來(lái)越趨于與組學(xué)檢測(cè)等多元的評(píng)價(jià)手段相結(jié)合，提供更多視角的機(jī)制研究。今后生物信息技術(shù)、組學(xué)技術(shù)、菌群研究、遺傳研究的將更廣泛地應(yīng)用于T2DM的研究中，幫助患者進(jìn)行更精準(zhǔn)的營(yíng)養(yǎng)代謝評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)分層、個(gè)體化干預(yù)。