腹腔鏡與開腹右肝切除治療肝惡性腫瘤療效比較的Meta分析

張明雄 馮 艷 鄭夢秋 劉立鑫 張小文 鄒 浩

Mühe[1]在1985年實施了世界上第1例腹腔鏡膽囊切除術(shù)(laparoscopic cholecystectomy，LC)，開創(chuàng)了腹腔鏡手術(shù)的先河，而后因其創(chuàng)傷小、痛苦少、并發(fā)癥發(fā)生率低、術(shù)后康復快等優(yōu)點，腹腔鏡技術(shù)被迅速推廣普及，其在肝臟切除方面也得到應(yīng)用。1991年Reich 等[2]報道了腹腔鏡肝良性腫瘤切除術(shù)，1993年Wayand等[3]報道了腹腔鏡肝臟惡性腫瘤切除術(shù)，1994年周偉平等[4]報道了我國腹腔鏡肝切除術(shù)。而后隨著腹腔鏡技術(shù)及肝切除技術(shù)的不斷發(fā)展，腹腔鏡肝切除術(shù)從由局部切除術(shù)、楔形切除術(shù)逐步擴大至半肝或半肝以上切除，乃至腹腔鏡下肝移植供體的切取[4]。1997年Huseher等[5]報道腹腔鏡下右半肝切除術(shù)(laparoscopic right hepatectomy，LRH)。2005年蔡秀軍等[6]報道了我國完全腹腔鏡下右半肝切除術(shù)。2008年Louisville宣言指出，在嚴格選擇病例的基礎(chǔ)上，對于有著豐富肝膽外科手術(shù)及腹腔鏡手術(shù)經(jīng)驗的外科醫(yī)師來說，腹腔鏡肝臟手術(shù)是安全、有效的[7]。2014年的Morioka國際共識提出,腹腔鏡肝切除已經(jīng)成為治療肝癌的一種可行性手段[8]。

雖然近年來關(guān)于腹腔鏡右半肝切除術(shù)的研究也越來越多，但是由于右半肝血運更加豐富、結(jié)構(gòu)更加復雜等特點以及腹腔鏡右半肝切除術(shù)學習曲線更長、中轉(zhuǎn)開腹率高，目前腹腔鏡右半肝切除治療肝臟惡性腫瘤仍然具有很大的挑戰(zhàn)性[9～14]。本研究收集現(xiàn)有有關(guān)腹腔鏡右半肝切除術(shù)(laparoscopic right hepatectomy，LRH)與開腹右半肝切除術(shù)(open right hepatectomy，ORH)治療惡性腫瘤的療效比較的相關(guān)文獻并進行Meta分析，系統(tǒng)評價LRH在治療肝臟惡性腫瘤中的有效性及安全性。

資料與方法

1.檢索策略:以laparoscopy、laparoscopic、laparotomy、major hepatectomy、major liver resection、hemihepatectomy、right hepatectomy、腹腔鏡肝切除術(shù)、開腹肝臟切除術(shù)、半肝切除術(shù)、右肝切除、右半肝切除為檢索詞，檢索PubMed、Embase、the Cochrane Library、CBM、CNKI、VANFUN數(shù)據(jù)庫。檢索時間為1993年1月～2019年6月。檢索策略遵循Cochrane系統(tǒng)評價手冊。

2.納入標準：(1)研究類型:優(yōu)先納入隨機和半隨機對照試驗，無論是否采用盲法或分配隱藏。若未能找到相關(guān)的隨機對照試驗，則納入非隨機同期對照試驗。文種限中、英文。(2)研究對象:經(jīng)過術(shù)前血液學、影像學檢查及術(shù)前綜合評估需行右半切除的患者，患者的性別、年齡、種族、國籍不限。(3)干預(yù)措施:腹腔鏡右半肝切除術(shù)(LRH)與開腹右半肝切除術(shù)(ORH)比較。(4)結(jié)局指標:①手術(shù)時間；②術(shù)中出血量；③住院時間；④術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率；⑤術(shù)后1年生存率；⑥術(shù)后2年生存率。

3.排除標準：①無法獲取全文；②試驗數(shù)據(jù)不足；③病例報道、綜述類、信件和會議摘要；④沒有干預(yù)措施的比較；⑤發(fā)表文獻的作者、機構(gòu)、內(nèi)容存在重疊；⑥回顧性病例對照研究。

4.文獻篩選與數(shù)據(jù)提取:納入的研究采用NOS(the Newcastle-Ottawa Scale，NOS)量表法進行病例-對照研究的方法學質(zhì)量評價，項目包括研究對象的選擇、組間可比性、暴露因素的測量、結(jié)果評估等?！?分表示高質(zhì)量。然后使用預(yù)先設(shè)計的數(shù)據(jù)提取表獨立提取每項納入研究的數(shù)據(jù)。提取以下數(shù)據(jù)：第一作者、出版年份、國家、研究設(shè)計、人口特征、手術(shù)數(shù)據(jù)及術(shù)后結(jié)果(手術(shù)時間、術(shù)中出血量、住院時間、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、術(shù)后1年生存率、術(shù)后2年生存率)。在對文獻評價、質(zhì)量分析和數(shù)據(jù)提取的結(jié)果存在分歧時，通過所有作者的討論得到解決。

5.統(tǒng)計學方法：采用RevMan 5.3統(tǒng)計學軟件進行Meta分析。計量資料采用均數(shù)差(MD)及其95%可信區(qū)間(95% confidence interval，95%CI)表示，計數(shù)資料采用比值比(odds ration，OR)及其95%CI表示。采用I2對納入文獻進行異質(zhì)性分析，若I2<50%或P>0.10，認為各研究間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；若I2≥50%或P≤0.10，認為各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

1.檢索結(jié)果:通過檢索相關(guān)數(shù)據(jù)獲得12篇文獻，根據(jù)納入排除標準，最終納入4篇文獻(均為病例對照試驗，無隨機對照試驗)[15-18]，發(fā)表年限為2016～2017年。納入研究的基本特征及質(zhì)量評價結(jié)果見表1。

表1 納入文獻研究的一般特征

2.手術(shù)時間：4篇文獻均報道了手術(shù)時間，其中1篇[15]未提供標準差，故共納入3篇文獻[16～18]的數(shù)據(jù)(n=276)。各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性(P=0.050，I2=58%)，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義(MD=72.32，95%CI:41.61～10.03，P=0.000)，LRH組的手術(shù)時間長于ORH組(圖1)。

圖1 LRH組與ORH組手術(shù)時間比較

3.術(shù)中出血量:4篇文獻均報道了術(shù)中出血量，其中1篇[15]未提供標準差，故共納入3篇文獻[16～18]的數(shù)據(jù)(n=276)。各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性(P=0.030，I2=71%)，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義(MD=-94.84，95%CI:-172.29～-17.39，P=0.020)，LRH組術(shù)中出血量少于ORH組(圖2)。

圖2 LRH組與ORH組術(shù)中出血量比較

4.術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率:其中4篇文獻報道了術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況，且均提供了相關(guān)數(shù)據(jù)，故共納入4篇文獻[15～18]的數(shù)據(jù)(n=308)。各研究結(jié)果間同質(zhì)性較好(P=0.440，I2=0)，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義(OR=0.23，95% CI:0.10～0.52，P=0.000)，LRH組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比ORH組低(圖3)。

圖3 LRH組與ORH組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較

5.術(shù)后住院時間:4篇文獻均報道了患者的住院時間，其中1篇[15]未提供標準差，故共納入3篇文獻[16～18]的數(shù)據(jù)(n=276)。各研究結(jié)果間同質(zhì)性較好(P=0.600，I2=0)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義(MD=-5.70，95%CI:-6.54～-4.86，P=0.000)，LRH組的住院時間比ORH組短(圖4)。

圖4 LRH組與ORH組住院時間比較

6.術(shù)后1年生存率：4篇文獻均報道了患者術(shù)后1年生存率，其中1篇[15]未提供具體數(shù)值，故共納入3篇文獻[16～18]的數(shù)據(jù)(n=276)。對其按隨訪時間長短進行亞組分析，結(jié)果顯示術(shù)后1年亞組間存在異質(zhì)性(P=0.090，I2=65%)，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義(OR=1.10，95%CI:0.15～8.17，P=0.920)，兩組術(shù)后1年生存率比較差異無統(tǒng)計學意義(圖5)。

7.術(shù)后2年生存率:4篇文獻報道了術(shù)后2年生存率情況，其中2篇文獻[15,17]未報道具體數(shù)值，故共納入2篇文獻[16,18]的數(shù)據(jù)(n=199)。對其按隨訪時間長短進行亞組分析，結(jié)果顯示術(shù)后1年亞組間同質(zhì)性較好(P=0.550，I2=0)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示兩組術(shù)后2年生存率比較，差異均無統(tǒng)計學意義(OR=1.22，95%CI:0.53～2.81，P=0.640)，LRH組與ORH組術(shù)后2年生存率比較，差異無統(tǒng)計學意義(圖6)。

圖5 LRH組與ORH組術(shù)后1年生存率比較

圖6 LRH組與ORH組術(shù)后2年生存率比較

8.納入研究的偏倚風險評估：以術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為例，對納入的研究做漏斗圖觀察發(fā)表偏倚，圖像左右基本對稱(圖7)，表明Meta分析結(jié)果存在發(fā)表偏倚的可能性較小，故所得結(jié)論相對可靠。

圖7 納入研究漏斗圖

討 論

自腹腔鏡肝切除開創(chuàng)以來，經(jīng)過20多年的臨床實踐證明，與傳統(tǒng)開腹肝切除術(shù)比較，腹腔鏡肝切除術(shù)具有創(chuàng)傷更小、全身反應(yīng)更輕、術(shù)中出血更少、住院時間更短、發(fā)生率更低及美容效果更好等優(yōu)勢[10]。而右半肝切除術(shù)作為肝膽外科經(jīng)常開展的大范圍肝切除術(shù)式之一，隨著腔鏡技術(shù)的發(fā)展，其也逐漸得到開展，在一項9527例的腹腔鏡肝切除與開腹肝切除比較研究中，腹腔鏡右半肝切除術(shù)病例有1297例，占了腹腔鏡肝切除病例總數(shù)的13.6%，僅次于腹腔鏡下左肝外葉切除術(shù)(1890例，19.8%)[19]。但是目前沒有關(guān)于腹腔鏡右半肝切除與開腹右半肝切除治療肝臟惡性腫瘤的前瞻性隨機對照試驗的研究，腹腔鏡右半肝切除治療肝臟惡性腫瘤的療效仍然沒有明確的定論。且《2016年亞太肝病學會共識指南》中關(guān)于肝癌的腹腔鏡肝切除的聲明顯示，目前所收集的關(guān)于這方面研究的證據(jù)絕大多數(shù)是3級和4級證據(jù)，尚未有1級和2級證據(jù)，因此需要進一步實施高質(zhì)量的研究來促進腹腔鏡肝癌肝切除術(shù)的發(fā)展[20]。目前有關(guān)LRH的研究也旨在為LRH的結(jié)局提供全面的數(shù)據(jù)。

本研究對4篇回顧性病例-對照研究進行Meta分析，結(jié)果顯示LRH 組與ORH組比較，雖然LRH的手術(shù)時間要比ORH長，但LRH具有術(shù)中出血量少、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率低、住院時間短的明顯優(yōu)勢，而LRH與ORH在術(shù)后1年生存率、術(shù)后2年生存率等方面差異無統(tǒng)計學意義。

現(xiàn)在是微創(chuàng)手術(shù)發(fā)展時代，腹腔鏡將手術(shù)視野放大和整個手術(shù)過程中使用氣腹可以幫助外科醫(yī)生用更廣闊的視野來鑒別腹腔內(nèi)組織、器官以及肝內(nèi)的一些小血管、小膽管，從而更加小心地處理這些管道，這些條件都促進減少了術(shù)中損傷血管、膽管及其他組織器官的概率，從而降低了術(shù)中血量以及術(shù)后出血、膽漏等并發(fā)癥的發(fā)生。而至于不同醫(yī)療機構(gòu)術(shù)中出血量的差別，可能是由于不同醫(yī)療機構(gòu)有不同的止血原則以及不同手術(shù)者有不同的手術(shù)止血措施。對于LRH手術(shù)時間較長的問題，主要還是因為在實質(zhì)解剖過程中出現(xiàn)的血管損傷問題大多數(shù)情況下都需要腹腔鏡下的手術(shù)技巧，即使是有經(jīng)驗的醫(yī)生，也需要比開腹手術(shù)更多的時間來處理出血。根據(jù)該Meta分析結(jié)果可以得到結(jié)論，LRH在肝臟手術(shù)治療中是安全、可行的，但是其總體生存率與ORH比較，并無明顯差異，這應(yīng)該與疾病本身的特性有關(guān)，而與手術(shù)方式無太大關(guān)系[12～20]，有關(guān)這方面的系統(tǒng)評價和Meta分析結(jié)果也是一致的，但對于惡性疾病，由于本研究納入的研究較少，且大多數(shù)缺乏長期生存分析，所以還需進一步驗證[21]。

本Meta分析也存在一些不足，納入研究全部為回顧性病例-對照研究，且研究數(shù)量不多，證據(jù)質(zhì)量沒有RCT高，不可避免的存在一些選擇性偏倚，限制了分析結(jié)果的可靠性。其次是納入研究中患者的疾病背景存在不同，此時疾病特征可能會對手術(shù)過程產(chǎn)生較大影響，從而影響術(shù)后結(jié)局，限制了組間可比性。

雖然腹腔鏡右半肝切除技術(shù)趨于成熟，但腹腔鏡右半肝切除治療肝臟惡性腫瘤仍處于發(fā)展階段，除了少量專家共識與指南外，腹腔鏡右半肝切除術(shù)治療肝臟惡性腫瘤尚無規(guī)范的手術(shù)方法。且腹腔鏡右半肝切除存在更多手術(shù)要點，如血流的控制、手術(shù)入路的選擇、切肝斷面的選擇、肝實質(zhì)的離斷以及大血管的處理等方面。為了使LRH能夠更加安全地進行及發(fā)展，陳亞進等[10]提出了“手術(shù)流程的標準化”，其步驟主要包括5個方面：①規(guī)范全面的術(shù)前評估；②合適的體位及Trocar位置；③術(shù)中超聲定位肝中靜脈；④手術(shù)入路及關(guān)鍵步驟；⑤術(shù)后管理。蔡秀軍等[22]認為建立一個高效的培訓體系培養(yǎng)腹腔鏡肝切除術(shù)?？漆t(yī)生，掌握出血控制、肝臟實質(zhì)離斷等關(guān)鍵技術(shù)，進行腹腔鏡肝切除術(shù)的規(guī)范操作，是腹腔鏡肝切除術(shù)普及和推廣的關(guān)鍵。

綜上所述，腹腔鏡右半肝切除治療肝臟惡性腫瘤正處于日漸發(fā)展、不斷攻堅克難的進程中，在嚴格選擇好有手術(shù)指征的肝臟惡性腫瘤患者、嚴格做好手術(shù)準備以及具備有豐富的開腹肝切除經(jīng)驗和先進的腹腔鏡手術(shù)技巧基礎(chǔ)上，腹腔鏡右半肝切除治療肝臟惡性腫瘤還是安全、可行的，同時需要進行高質(zhì)量的前瞻性隨機對照研究來進一步驗證。